Boala Parkinson, metode de tratament

Boala Parkinson este o tulburare neurologică progresivă, manifestată cel mai adesea prin bradikinezie, tremor și rigiditate musculară. Pot apărea și alte simptome non-motorii. În stadiile inițiale ale bolii Parkinson, levodopa este cea mai eficientă terapie pentru îmbunătățirea simptomelor motorii. Totuși, tratamentul pe termen lung cu levodopa este însoțit de instalarea fluctuațiilor motorii, diskineziei și complicațiilor neuropsihiatrice.

Pe măsură ce boala progresează, pacienții dezvoltă simptome care nu răspund bine la tratamentul cu levodopa, cum ar fi episoade de încremenire, disfuncții autonome, instabilitate posturală, cădere sau demență. Pentru a limita din reacțiile adverse ale levodopei și pentru a controla și alte simptome care apar, deseori în tratamentul stadiilor avansate ale bolii Parkinson se administrează și alte medicamente.

Boala Parkinson (BP) este o tulburare neurologică degenerativă, care progresează lent. Prevalența ei crește cu vârsta, afectând 1% din oamenii peste 65 de ani și 10% din cei peste 80 de ani [1].

Fiziopatologia bolii Parkinson          

Mulți experți consideră în prezent că  boala Parkinson este o manifestare târzie a unei sinucleinopatii. În nigrostriat (și în alte structuri cerebrale, precum nucleul motor dorsal al nervului vag, hipotalamus, neocortex, bulb olfactiv, dar și în plexul mienteric al gractului gastrointestinal) apar corpuri Lewy umplute cu sinucleină. Sinucleina este o proteină celulară care apare în neuroni și în celulele gliale și care se poate agrega în fibrile insolubile, cu formarea corpurilor Lewy. Alte sinucleinopatii sunt demența cu corpi Lewy și atrofia multisistemică, afecțiuni cu care BP are multe simptome comune [1].

În BP, neuronii pigmentați din substanța nigra, locus ceruleus și alte grupuri de celule dopaminergice din trunchiul cerebral responsabile de controlul posturii și al motilității degenerează. Se instalează un deficit dopaminergic în putamen (parte a ganglionilor bazali), care  cauzează multe din manifestarile motorii ale BP [1].

Parkinsonismul poate fi indus și medicamentos. Istoricul medicației pacienților care sunt suspecți de BP trebuie analizat, pentru a identifica dacă pacientul este sub tratament cu următoarele medicamente care pot produce manifestări parkinsoniene:

  • antiemetice (metoclopramide, proclorperazină);
  • antipsihotice (fenotiazine, haloperidol, olanzapină, risperidonă);
  • alte medicamente (alfa-metidopa, cinarizină) [2].

Simptomatologia bolii Parkinson

Pacienții prezintă bradikinezie (mișcările se desfășoară cu viteză redusă) și cel puțin una din următoarele simptome: tremor în repaus, rigiditate musculară și instabilitate posturală [2]. Alte simptome motorii sunt scăderea dexterității manuale, modificarea scrisului de mână (caracteristic pentru BP este scrisul mic, fenomen care se numește micrografie), dificultățile care apar când pacientul se ridică, oscilațiile reduse ale brațelor în timpul mersului, dizartria (vorbirea neclară), disfagia (dificultatea la înghițire), mersul repezit (tendința de a trece de la mers la alergare), dificultăți la inițierea mișcării (înghețare), hipomimie (animație facială redusă), hipofonia (volum redus de voce) [2].

Simptomele autonome și senzoriale care apar în BP sunt tulburări de stocare a urinii în vezica urinară, constipație, diaforeză, oboseală, tulburări olfactive, modificări ale tensiunii arteriale în ortostatism, durere, parestezie, eritem, seboree, disfuncții sexuale și siloree (hipersalivație) [2]. Deoarece corpii Lewy pot să apară și la nivelul cortexului, în BP pot apărea și simptome cognitive și comportamentale: anxietate, apatie, încetinirea cursului gândirii, stare confuzională, demență, depresie, halucinații și alte fenomene psihotice, tulburări de somn (somnolență excesivă în timpul zilei, insomnie, apnee obstructivă în somn) [2].

Tratamentul bolii Parkinson

Tratamentul BP este multifațetat: reabilitare fizică, terapie medicamentoasă și terapii avansate (intervenții chirurgicale cu stimulare cerebrală profundă și forme farmaceutice moderne conținând medicamente consacrate). Abordarea terapeutică trebuie să se centreze pe pacient și să fie adaptată fiecărui pacient în parte.

Scopurile terapiei antiparkinsoniene sunt:

  • conservarea capacității de desfășurare a activităților cotidiene;
  • îmbunătățirea mobilității;
  • minimizarea efectelor adverse și a complicațiilor tratamentului;
  • controlul simptomelor non-motorii (tulburări cognitive, depresie, tulburări ale somnului etc.);
  • încetinirea progresiei bolii [2].

Tratamentul simptomelor motorii [3]

Deoarece în BP principalele simptome se datorează hipofuncției dopaminergice și hiperfuncției colinergice, medicamentele folosite pentru controlul simptomelor sunt:

  1. medicamente care prin diferite mecanisme stimulează transmisia dopaminergică;
  2. medicamente anticolinergice, care antagonizează hiperfuncția colinergică.

Levodopa

Levodopa este precursorul dopaminei. Administrarea levodopei este urmată de creșterea sintezei de dopamină în ganglionii bazali. Levodopa se folosește asociată cu substanțe care îi împiedică metabolizarea în periferie, crescând disponibilul de levodopa la nivel central. Astfel, scad reacțiile adverse dopaminergice în periferie, precum și alte efecte nedorite ale levodopei.

Levodopa are un timp de înjumătățire scurt, de aceea sunt necesare mai multe administrări pe zi (pot merge până la 5-6, pe perioadele în care bolnavul e treaz, la interval de 4 ore, de regulă). Epurarea rapidă are ca rezultat epuizarea efectului (componenta off, sfârșitul dozei – engl. end of dose), cu reapariția simptomelor motorii ale BP, deranjante pentru pacient. Principalele reacții adverse pe termen scurt ale levodopei sunt: greață, hipotensiune ortostatică, confuzie, halucinații, amețeli [4].

Complicațiile tratamentului prelungit cu levodopa sunt frecvente și necesită o abordare adecvată. Tocmai ca urmare a acestor complicații aproape inevitabile, o strategie terapeutică este de a amâna administrarea levodopei în stadiile inițiale ale BP, și de a face tratament cu alte medicamente mai puțin eficiente, dar cu risc mai mic de complicații.

Cele mai frecvente complicații motorii ale levodopei sunt:

  1. fluctuațiile motorii (numite și efectul on-off, epuizarea efectului sau epuizarea dozei). După câteva luni de tratament, controlul simptomelor după o doză de levodopa începe să dureze din ce în ce mai puțin, cu reapariția simptomelor motorii parkinsoniene. În această situație, se poate crește frecvența administrării asocierii levodopa/carbidopa, sau se poate asocia un inhibitor MAO-B sau un inhibitor COMT [2];
  2. diskineziile (mișcări involuntare, repetitive) care apar după administrarea unei doze de levodopa, atunci când dopamina atinge concentrații maxime. În această situație, se scad dozele din asocierea folosită levodopa/carbidopa sau se adaugă amantadină [2].

Contraindicațiile administrării levodopei sunt: glaucom cu unghi închis, insuficienţă cardiacă severă, aritmie cardiacă severă, accident vascular cerebral acut; feocromocitom; hipertiroidism [5]. Tratamentul cu levodopa trebuie început de îndată ce simptomele motorii sunt deranjante, perturbând calitatea vieții și activitatea pacientului. În prezent, așteptarea vigilentă nu mai este o strategie favorizată de clinicieni; începerea promptă a administrării levodopei este asociată cu beneficii mai mari pe termen lung (dizabilitate fizică redusă, mobilitate mai bună) în ciuda reacțiilor adverse neplăcute ale levodopei [1]. Levodopa este cel mai eficient medicament antiparkinsonian, și în fazele avansate ale bolii, toți pacienții parkinsonieni recurg la el (în absența contraindicațiilor), chiar dacă au început tratamentul cu alte medicamente [2].

Levodopa și inhibitori de dopa-decarboxilază cu sau fără inhibitori COMT autorizați în România pentru tratamentul BP:

  1. levodopa și carbidopa (Isicom, compr. cu 250 mg levodopa și 25 mg carbidopa; Duodopa gel intestinal cu 20 mg levodopa și 5 mg carbidopa/1 ml gel);
  2. levodopa, carbidopa și entacaponă (Levodopa/Carbidopa/Entacapon, Satravi, Stalevo, Tadoglen, Trigelan, compr. film cu diferite cantități din cele 3 substanțe, pentru a permite titrarea corespunzătoare a dozelor) [3].

Agoniști dopaminergici

În această categorie intră derivați de ergot (bromocriptină, cabergolină, lisuridă și pergolid) și derivați non-ergolinici (apomorfină, piribedil, pramipexol, ropinirol și rotigotină). Contracararea simptomelor motorii ale Parkinsonului se datorează acțiunii agoniste la nivelul receptorilor dopaminergici D2. Din cauza neselectivității legate de teritoriul de acțiune, stimularea receptorilor D2 de la nivel gastrointestinal este urmată de grețuri și vărsături, iar la nivel cardiovascular apare hipotensiune arterială ortostatică; pot apărea și reacții adverse neuropsihiatrice (somnolență, psihoză și halucinații). Alte efecte adverse sunt tulburările de control al impulsurilor și edemele picioarelor.

Boala Parkinson: simptome și progresie

Efectul antiapoptotic al agoniștilor dopaminici le poate conferi acestora proprietăți neuroprotective la nivelul putamenului, favorabile în terapia parkinsonului. Comparativ cu levodopa, agoniștii dopaminergici previn complicațiile motorii, dar au efect mai mic asupra simptomelor motorii și o incidență mai mare a halucinațiilor, tulburărilor de control al impulsurilor, somnolenței și a edemului picioarelor. Excesul de somnolență diurnă este important pentru șoferi, care trebuie preveniți asupra acestui aspect. Pacienții mai tineri, fiind mai predispuși la complicațiile motorii induse de levodopa, pot beneficia de tratament inițial cu un agonist dopaminergic [4].

Agoniștii dopaminergici înregistrați în România sunt:

  • Ropinirol (Nervamat, Requip Modutab, Rolpryna, Ropinirol, compr. (film.) elib. prel. 2, 4 sau 8 mg);
  • Pramipexol (Calmolan, Glepark, Medopexol, Miglasen, Mirapexin, Oprymea, Pramipexol, Pramipexole, compr. 0,088, 0,18 sau 0,7 mg, sau compr. elib. prel. 0,26, 0,52, 1,05, 1,57, 2,1 sau 3,15 mg);
  • Cabergolină (Dostinex, compr. 0,5 mg);
  • Piribedil (Pronoran, draj. elib. prel. 50 mg);
  • Rotigotină (Neupro, plasture transdermic care cedează 2, 4, 6 sau 8 mg în 24 de ore);
  • Apomorfină (Dacepton, sol. perf. 100 mg/20 ml sau 50 mg/5 ml). Se administrează subcutanat, cu ajutorul unei pompe de infuzare, în stadii medii sau avansate ale BP [5].

Medicamente care favorizează eliberarea dopaminei

Mecanismul de acțiune al amantadinei este complex. Se pare că amantadina blochează receptorii glutamatergici NMDA, are efecte anticolinergice, și are o acțiune asemănătoare amfetaminei, favorizând eliberarea depozitelor presinaptice de dopamină [4]. Medicamenele din această catogorie înregistrate în România sunt: Amantadină (Viregyt, caps. 100 mg) [5].

Inhibitori ai MAO-B

Monoaminoxidaza-B este o enzimă care metabolizează, printre altele, dopamina. Prin inhibarea acestei enzime, metabolizarea dopaminei este întârziată, cu creșterea disponibilului de dopamină la nivelul corpilor striați [6].

Medicamenele din această catogorie înregistrate în România sunt:

  • Selegilină (Selegos, compr. 5 mg);
  • Rasagilină (Azilect, Hiperavia, Ralago, Rasagilina, Rasigerolan, Sagilia, compr. 1 mg) [5]. Safinamida (Xadago, compr. film. 50 sau 100 mg) este un medicament aprobat în 2015 în Uniunea Europeană pentru a fi folosit la pacienții cu BP în stadii medii sau avasate, care prezintă fluctuații ale efectului terapiei în curs. Se pare că riscul de a produce tulburări de control al impulsurilor e mai mic decât la agoniștii dopaminergici [6].

Inhibitori ai COMT

Inhibarea enzimei COMT (catecol-orto-metiltransferază) scade metabolizarea levodopei, prelungind acțiunea fiecărei doze de levodopa [4]. Inhibitorii COMT se administrează numai asociat levodopei (practic, la fiecare doză de levodopa), nu în monoterapie. Ei acționează numai în periferie, nu și la nivel cerebral [4].

Medicamentele din această catogorie înregistrate în România sunt:

  • Tolcapon (Tasmar, compr. film. 100 sau 200 mg);
  • Entacapon (Comtan, Encapia, compr. film. 200 mg) [5].

Sfaturi practice pentru pacienții în tratament cu antiparkinsoniene dopaminergice:

  • administrarea de selegilină nu se va face după-amiaza târziu pentru a se evita insomnia [2];
  • dacă după administrarea levodopei apariția efectului este întârziată, se va face administrarea pe stomacul gol, deși acest lucru crește riscul tulburărilor gastrointestinale [2];
  • în timpul tratamentului cu orice medicament dopaminergic, dar mai ales cu agoniști ai dopaminei pot apărea tulburările de control al impulsurilor [1]. Pacienții trebuie evaluați din acest punct de vedere înaintea începerii terapiei, și apoi trebuie consiliați, alături de familiile lor, pentru a urmări și detecta apariția modificărilor comportamentale, urmarea tulburărilor de control al impulsurilor (gânduri obsesive, pariuri patologice, hipersexualitate, comportament impulsiv și cheltuieli sau cumpărături compulsive) [6].

Aspecte de individualizare a terapiei

Levodopa este medicamentul de primă alegere pentru pacienții cu comorbidități semnificative, vârstnici, cu instabilitate posturală sau ale căror activități zilnice sunt afectate de simptomele motorii ale BP [4]. Pacienții tineri și slabi par să aibă un risc mai mare de a dezvolta diskinezii la administrare de levodopa; în cazul lor, alte variante de tratament pot fi preferate în BP incipientă [4]. La pacienții cu tulburări cognitive, prescrierea agoniștilor dopaminergici, amantadinei, inhibitorilor de monoaminooxidază-B sau a agenților anticolinergici trebuie să se facă cu precauție, deoarece riscul de apariție a halucinațiilor e mai mare. Levodopa este medicamentul de ales în aceste situații [1].

Anticolinergice

Anticolinergicele acționează prin corectarea dezechilibrului de la nivelul corpilor striați dintre neurotransmisia dopaminergică și cea colinergică [3]. Anticolinergicele reduc rigiditatea musculară; efectul asupra bradikineziei și rigidității musculare este mai slab [7]. Reacțiile adverse ale anticolinergicelor sunt: tulburări cognitive, dezorientare, confuzie, agitație, dureri de cap, amețeli, retenție urinară, aritmii etc. [5].

Anticolinergicele sunt contraindicate în glaucom, epilepsie, fibrilație atrială, hiperpalzie benignă de prostată.

Anticolinergicele autorizate în România pentru tratamentul BP sunt:

  1. Trihexifenidil (Romparkin, compr. 2 mg);
  2. Biperiden (Akineton, compr. 2 mg) [5].

Tratamentul altor simptome asociate bolii Parkinson

Demența este frecvent asociată BP. Variantele terapeutice sunt:

  • întreruperea medicamenteleor care pot agrava demența (anticolinergice antiparkinsoniene, amantadină, antidepresivele triciclice, tolterodina și oxibutinina și benzodiazepinele);
  • administrarea inhibitorilor de colinesterază (rivastigmina, donepezil, galantamina);
  • adăugarea memantinei sau folosirea ei în locul inhibitorilor de colinesterază, dacă aceștia nu sunt tolerați sau nu sunt eficace [4].

Somnolența diurnă este periculoasă în cazul șoferilor sau a celor care execută activități periculoase. Somnolența excesivă se poate trata cu modafinil [7].  

Terapia durerii cronice în boala Parkinson: alternative

Hiotensiunea ortostatică este un simptom vegetativ care însoțește BP sau care apare ca urmare a administrării medicamentelor antiparkinsoniene. Este periculoasă pentru că predispune la căderi, mai ales în cazul pacientului parkinsonian, care are și tulburări de motilitate și instabilitate posturală.

Se abordează prin:

  • evitarea factorilor agravanți, cum ar fi mesele copioase, alcoolul, expunerea la temperatură ridicată, depleția de volum. Medicamentele care provocă hipotensiune arterială ortostatică (diureticele, medicamentele antihipertensive, antidepresivele triciclice, nitrații, alfa-blocanții utilizați pentru a trata tulburările urinare legate de hipertrofia prostatică) se reevaluează. Levodopa, agoniștii dopaminergici și inhibitorii MAO-B pot, de asemenea, să inducă hipotensiune ortostatică [4];
  • creșterea consumului de sare;
  • ridicarea capului patului noaptea;
  • ridicarea treptată din clinostatism;
  • purtarea șosetelor de compresie;
  • dacă intervențiile farmacologice nu sunt suficiente, se poate administra midodrin sau fludrocortizon [4].

Depresia apare la 40% din pacienții cu BP. Abordarea terapeutică constă în administrarea de antidepresive (antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) [4].

Simptomele psihotice (halucinații și delir) se abordează astfel:

  • controlul factorilor declanșatori (infecții, dezechilibre metabolice sau hidroelectrolitice, tulburări ale somnului);
  • reducerea polimedicației (reducerea sau eliminarea din schemele terapeutice ale anticolinergicelor, antidepresivelor, anxioliticelor);
  • reevaluarea schemei terapeutice antiparkinsoniene (stoparea anticolinergicelor și a amantadinei, reducerea dozelor sau întreruperea levodopei și a altor medicamente dopaminergice). Stoparea medicației dopaminergice poate avea ca urmare reapariția simptomelor parkinsoniene. Agoniștii dopaminergici au risc psihotic mai mare decât levodopa;
  • administrare de antipsihotice atipice (clozapine, quetiapină). Olanzapina, risperidona și apripiprazolul nu sunt indicate, deoarece pot produce parkinsonism, uneori întârziat. Nu se folosesc antipsihotice tipice, deoarece agravează BP [4]. În continuare, vom prezenta câteva principii de tratament al BP.

Terapia medicamentoasă a bolii Parkinson incipiente

Administrarea medicamentelor are ca scop controlul simptomelor parkinsoniene și prevenirea complicațiilor motorii.

Tratamentul se poate începe cu:

  1. Inhibitor de MAO-B (selegilina sau rasagilina). Efectul simptomatic este mai modest decât cel al levodopa și al agoniștilor dopaminergici, dar sunt ușor de administrat (o dată pe zi, fără a fi necesară tatonarea dozei) și sunt relativ bine tolerate (în special rasagilina) [4];
  2. Amantadină sau un medicament anticolinergic. Sunt mai puțin eficiente asupra simptomelor decât levodopa. Anticolinergicele sunt de evitat la vârstnici, fiind utilizate în principal la pacienții tineri [4];
  3. Levodopa este cel mai eficient medicament antiparkinsonian simptomatic. La tratament îndelungat (așa cum e cazul în BP, unde tratamentul durează toată viața, dacă este suportat), levodopa este frecvent asociată cu dezvoltarea complicațiilor motorii. Mai ales pacienții vârstnici au beneficii crescute de la tratamentul stadiilor timpurii ale BP cu levodopa, ei fiind mai puțin predispuși la complicații motorii [4];
  4. Agoniștii dopaminergici. Pramipexolul, piribedilul și ropinirolul sunt eficienți în monoterapie în BP timpurie. Pramipexolul și ropinirolul au un risc mai scăzut de complicații motorii decât levodopa. Bromocriptina este un medicament mai vechi, mai puțin folosit în prezent în BP. Derivații de ergot (pergolid, bromocriptina și cabergolina) nu sunt medicamente de primă linie din cauza riscului de reacții fibrotice. Rotigotina se administrează transdermic sub formă de plasture. Formele farmaceutice cu cedare controlată conținând ropinirol au avantajul de a se administra oral, o dată pe zi, spre deosebire de ceilalți agoniști care sunt administrați pe cale orală, de trei ori pe zi [4].
  5. Combinația precoce de doze mici de agonist de dopamină cu doze mici de levodopa este o altă opțiune de tratament al BP incipiente [4].

Terapia medicamentoasă a bolii Parkinson avansate

În cursul BP avansate apar fluctuaţii motorii severe şi  manifestări de hiperkinezie sau diskinezie. De cele mai multe ori, terapia BP avansate se face cu asocieri de medicamente, care să îmbunătățească controlul simptomelor și să diminueze din complicațiile inerente ale tratamentului cu levodopa. O variantă recentă de terapie a BP avansate este gelul intestinal care conține asociere levodopa/carbidopa. Acesta se administrează cu ajutorul unei pompe portabile, direct în duoden sau în porţiunea superioară a jejunului, printr-un tub permanent montat prin gastrostomie endoscopică percutană. Acest tip de administrare a dozelor individualizate menţine concentraţiile plasmatice de levodopa la un nivel constant, în limitele ferestrei terapeutice individuale [8]. Ca și administrarea subcutanată de apomorfină, această alternativă terapeutică este scumpă.

Managementul nefarmacologic al simptomelor motorii și non-motorii

Pentru rezultate optime, terapia medicamentoasă trebuie însoțită de fizioterapie și activitate fizică (pentru menținerea mobilității și a tonusului muscular), exerciții cognitive (provocări intelectuale tip cuvinte încrucișate, lectură etc.), terapie ocupațională (care poate îmbunătăți starea afectivă) și terapie logopedică (speech and language therapy) [7]. Ca în orice boală degenerativă progresivă, tratamentul BP este unul îndelungat. Alegerea medicamentului care să controleze simptomele și în același timp să fie convenabil din punct de vedere al reacțiilor adverse este un proces dificil, care presupune acceptarea unor compromisuri. Practicienii din sănătate trebuie să lucreze împreună cu pacientul parkinsonian, să afle care dintre aspectele neplăcute ale bolii și ale administării medicamentelor antiparkinsoniene sunt mai ușor de tolerat de către pacient (și preferințele bolnavilor diferă) și să ofere pacienților varianta optimă de tratament. Tratamentul BP este unul care trebuie urmărit și evaluat, în monitorizarea lui putându-se implica și farmacistul.

Referințe bibliografice:

  1. National Institute for Health and Care Excellence . Parkinson’s disease in adults: diagnosis and management. Full guideline. NICE guideline NG71 . s.l. : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK447153/pdf/Bookshelf_NBK447153.pdf accesat 25 iunie 2018, 2017.
  2. EMA. Xadago. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare mai 2018.
  3. Chen, JJ și Swope, DM. Parkinson’s Disease. [ed.] J DiPiro, T Robert și G Yee. Pharmacotherapy: A Patophysiologic Approach, Ninth Edition. s.l. : McGraw-Hill, 2014.
  4. Gonzalez-Usigli, HA. Parkinson Disease. Last full review/revision February 2017. Accestat 25 iunie 2017 [Interactiv] https://www.merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders.
  5. Treating the Motor Symptoms of Parkinson Disease . Morgan, JC și Fox, SH. 2016.
  6. Oertel, WH, și alții, și alții. Early (uncomplicated) Parkinson’s disease. [autorul cărții] NE Gilhus, MP Barnes și M Brainin. European Handbook of Neurological Management, Second Edition, Volume 1. s.l. : Wiley-Blackwell, 2010.
  7. Cristea, AN. Antiparkinsoniene. Tratat de farmacologie. Ediția 1. s.l. : Editura Medicală, 2014.
  8. ANMDM. Duodopa. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2016.
  9. Chiriță, C and Marineci, CD. Agenda medicală 2018. Ediția de buzunar. s.l. : Editura Medicală, 2018.

Cuvinte-cheie: , , , , , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate