Cancerul de sân: medicamente cu rol de prevenție

Cancerul de sân este cel mai des întâlnit tip de cancer în rândul femeilor. Esenţial în depistarea precoce a neoplasmului mamar, screeningul periodic nu poate preveni totuşi această boală, a cărei incidenţă creşte constant în societăţile dezvoltate, dar nu numai. Pe de altă parte, medicamente precum tamoxifen sau raloxifen, care pot reduce riscul producerii cancerului de sân, au efecte adverse notabile şi numeroase contraindicaţii. Date recente indică faptul că preparate precum inhibitorii de aromatază, ca exemestan şi anastrozol, pot constitui noi opţiuni preventive importante, mai ales în cazul femeilor aflate la menopauză cu risc mare de a dezvolta cancer de sân.

Cuprins

Cancerul de sân și programele de screening

Medicația în prevenția cancerului de sân

Cancerul de sân, medicamente benefice

Inhibitorii de aromatază

Potențiale beneficiare ale terapiei

Alegerea agentului de chemoprevenție în cancerul de sân

Terapia de prevenție a cancerului de sân, nevalorificată

Cancerul de sân, concluzii

Bibliografie

Cancerul de sân și programele de screening

Doar la nivelul anului 2018, s-au înregistrat peste 2 milioane de cazuri noi de neoplasm mamar în lume şi circa 625.000 de femei au decedat în urma pierderii luptei cu această boală [1]. Potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, deşi înmulţirea numărului de cazuri este mai evidentă în ţările dezvoltate, acest fenomen se înregistrează în aproape toate regiunile globului.

Programele de screening, autoexaminarea sau testele genetice pentru depistarea unor mutaţii care predispun la cancer de sân contribuie la diagnosticarea precoce a neoplasmului mamar, tradusă prin opţiuni mai eficiente de tratament, cât şi prin reducerea riscului de deces din această cauză. Totuşi, astfel de măsuri nu pot preveni formarea tumorilor mamare maligne, care sunt la originea a 15% dintre decesele produse la femeile diagnosticate cu o formă de cancer [1].

Medicația în prevenția cancerului de sân

Utilitatea medicaţiei pentru prevenţia cancerului de sân la paciente care nu au avut anterior această boală, dar au riscuri semnificative de a dezvolta cancer de sân în viitor a fost intens studiată şi evaluată. În prezent, există două tipuri de medicamente care pot fi prescrise pentru reducerea riscului de tumori mamare canceroase: modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE), precum tamoxifenul şi raloxifenul, şi inhibitorii de aromatază (IA), în speţă exemestanul şi anastrozolul.

Ghiduri ale unor asociaţii precum U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) şi American Society of Clinical Oncology (ASCO) le recomandă clinicienilor să ia în calcul prescrierea tamoxifenului, raloxifenului şi, mai nou, a inhibitorilor de aromatază, în cazul femeilor care au un risc de cancer mamar peste medie. „Am găsit dovezi convingătoare că medicamentele tamoxifen, raloxifen sau inhibitorii de aromatază oferă cel puțin un beneficiu moderat în reducerea riscului de cancer de sân invaziv, pozitiv pentru receptorii de estrogen (ER+), la femeile aflate la postmenopauză cu risc crescut de cancer mamar”, notau cercetătorii USPSTF cu ocazia actualizării din 2019 a recomandărilor instituției din sfera prevenţiei [2]. Faţă de recomandările din 2013, cele de la finele anului trecut adaugă inhibitorii de aromatază ca alternativă, însă numai pentru femeile aflate în postmenopauză.

Tot în 2019, ASCO şi-a completat ghidul de practică clinică privind intervenţiile farmacologice pentru reducerea riscului de cancer de sân prin adăugarea anastrozolului. Completarea a venit după publicarea datelor studiului IBIS-II, care confirmă rolul anastrozolului în reducerea incidenței cancerului mamar la femeile intrate la menopauză şi cu risc elevat de neoplasm mamar [3].

Şi în Europa, ghidurile pentru prevenţia cancerului de sân cuprind astfel de recomandări. De exemplu, ghidul National Institute for Health and Care Excellence (NICE) din Marea Britanie include prevederi actualizate privind chemoprevenţia în cazul pacientelor cu risc mare sau moderat de cancer mamar.

Cancerul de sân, medicamente benefice

Aceste recomandări se bazează pe rezultatele obţinute în cadrul studiilor de profil, care confirmă rolul acestei medicaţii în micşorarea incidenţei cancerului de sân. Printre cele mai cunoscute studii care au vizat această problematică se înscriu NSABP, STAR, IBIS-I, IBIS-II, HOT, MORE, CORE, RUTH, dar sunt şi studii de mai mică anvergură care au adus date importante precum Royal Marsden Hospital Trial ori Italian Tamoxifen Prevention Study [4].

5 simptome ale cancerului de sân ce pot trece neobservate

În cadrul unei metaanalize care a inclus 46 de studii, realizată de Nelson et al., administrarea celor două tipuri de medicamente a condus la următoarele rezultate: o reducere cu 7 cazuri la 1000 de femei a cancerelor mamare, după 5 ani de tratament cu tamoxifen; o reducere cu 9 cazuri la 1000 de femei a cancerelor mamare, după tratamentul cu raloxifen; o reducere cu 16 cazuri la 1000 de femei, după tratamentul cu inhibitori de aromatază, respectiv exemestan şi anastrozol [4].

Tamoxifen

Tamoxifenul este utilizat de peste 40 de ani pentru tratarea pacientelor cu cancer de sân. Acest agent prezintă un spectru complex de efecte farmacologice estrogenice sau antiestrogenice în diferite ţesuturi. Studiile clinice au demonstrat unele beneficii şi în cazul tumorilor non-estrogen-dependente, ceea ce sugerează şi alte mecanisme de acţiune [5].

În octombrie 1998, asociaţia americană FDA a aprobat utilizarea tamoxifenului pentru a reduce incidența cancerului de sân la femeile cu risc crescut de boală, pe baza rezultatelor studiului NSABP – BCPT (The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project – Breast Cancer Prevention Trial). Aproape 13.340 de femei din categoriile de risc au fost înrolate în acest studiu şi au primit timp de 5 ani 20 mg de tamoxifen sau un preparat placebo. În grupul tratat cu tamoxifen, s-a constatat o reducere cu 43% a cancerelor de sân invazive, însă reducerea a fost înregistrată numai în cazul cancerelor ER+ [6].

Eficienţa şi siguranţa tamoxifenului

Alte studii de referinţă care au evaluat eficienţa şi siguranţa tomoxifenului în prevenţia cancerului de sân sunt IBIS-I, Royal Marsden Hospital Trial, Italian Tamoxifen Prevention Study şi Hormone Replacement Therapy Opposed by Low-dose Tamoxifen (HOT) study. Eficacitatea tratamentului a fost studiată inclusiv pe termen lung, după încetarea administrării preparatului. De exemplu, IBIS-I şi Royal Marsden au oferit rezultate atât pentru perioada activă a studiului, cât şi post-tratament, cu un timp de follow-up de 13 şi, respectiv, 16 ani. Potrivit datelor, efectul de reducere a riscului de tumori mamare s-a păstrat şi după sistarea tratamentului, iar estimările procentuale ale reducerii incidenţei sunt chiar mai mari post-tratament pentru cancerul de sân invaziv și ER+ [4].

Deși s-a dovedit că tamoxifenul este benefic în prevenirea cancerului de sân la femeile cu risc crescut, utilizarea sa nu este acceptată pe scară largă. În mare parte, acest lucru este justificat de mai multe efecte secundare, dintre care unele, deşi rare, pot fi deosebit de grave, precum cancerul endometrial sau embolia pulmonară. Alte efecte adverse semnificative sunt formarea cheagurilor de sânge, accidentele vasculare cerebrale și cataracta. Administrarea de tamoxifen mai produce simptome asemănătoare menopauzei, cum ar fi bufeurile, scurgerile vaginale sau sângerările [6].

Pentru a diminua riscul de reacţii nedorite ale acestui medicament, au fost testate, deocamdată cu rezultate modeste, formule cu doze reduse, perioade mai scurte de tratament (de exemplu, de numai 2 ani) ori preparate topice cu tamoxifen în concentraţie de 1-2 mg [6].

Raloxifen

Aprobat spre finele anilor ’90 pentru prevenirea osteoporozei şi, ulterior, pentru tratarea acestei afecţiuni, raloxifenul este un MSRE cu acţiune agonistă sau antagonistă asupra ţesuturilor sensibile la estrogeni. Studiile care au testat eficacitatea sa împotriva osteoporozei au arătat că femeile cărora li s-a administrat raloxifen au dezvoltat mai puține tipuri de cancer de sân decât cele din grupurile placebo.

„În cursul celor 4 ani ai studiului clinic de tratament al osteoporozei Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation (MORE), care a implicat 7705 paciente, tratamentul cu raloxifen a scăzut riscul total de neoplasm mamar cu 62%, riscul de neoplasm mamar invaziv cu 71% şi riscul de neoplasm mamar invaziv ER+ cu 79%. Raloxifenul nu a avut efect asupra neoplasmelor mamare cu ER negativ” [7]. În 2007, pe baza rezultatelor inițiale ale studiului STAR și a rezultatelor studiilor de osteoporoză, FDA aproba raloxifenul pentru reducerea riscului de cancer mamar invaziv la femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză și la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de cancer mamar invaziv [8].

Reacții adverese ale raloxifenului

Studiul de follow-up CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista), o continuare a studiului MORE, a evaluat efectele raloxifenului la pacientele care au acceptat să menţină terapia alţi 4 ani. Potrivit concluziilor studiului, riscul de cancer de sân invaziv a fost redus cu 59% în grupul cu raloxifen, comparativ cu grupul placebo, iar incidența cancerului de sân ER+ invaziv, cu 66%. Cumulat, pe parcursul celor 8 ani ai studiilor MORE și CORE, s-a observat o reducere cu 66% a incidenței cancerului de sân invaziv cu raloxifen versus placebo. Ulterior, studiul RUTH (Raloxifene Use for the Heart trial), cu peste 10.100 de paciente monitorizate, a indicat o reducere a riscului de cancer mamar invaziv cu 44% şi a celui de cancer de sân invaziv ER+, cu 55% [9].

Şi în cazul raloxifenului se pune problema asocierii tratamentului cu o serie de reacţii adverse importante, cum ar fi risc crescut de tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și tromboză venoasă retiniană [9]. Totodată, într-un studiu care a inclus paciente în postmenopauză, cu boli coronariene documentate sau cu risc înalt de evenimente coronariene majore, a fost observat un risc crescut de deces prin accident vascular cerebral. Alte efecte secundare includ simptome asemănătoare menopauzei, precum și dureri articulare sau crampe la membrele inferioare [9].

Tamoxifen vs. raloxifen

Studiul STAR, demarat în 1999, a comparat efectele chemopreventive ale tamoxifenului şi raloxifenului şi a adus date importante în privinţa siguranţei acestora. Aproape 20.000 de femei din categorii considerate de risc au participat la această cercetare [8]. După o perioadă medie de 81 de luni (5 ani de tratament și 21 de luni de follow-up), rezultatele celor două terapii s-au diferenţiat: raloxifenul a redus riscul de cancer mamar invaziv cu aproximativ 38%, iar tamoxifenul a produs o reducere a cancerelor de sân cu aproximativ 50%; cu alte cuvinte, raloxifenul a avut aproximativ 76% din eficienţa tamoxifenului în reducerea riscului de cancer mamar invaziv în aproape 7 ani [8].

Deși tamoxifenul s-a dovedit mai eficient în prevenirea cancerului de sân, invaziv și neinvaziv, raloxifenul are un profil de siguranţă mai favorabil. Pacientele tratate cu raloxifen au un risc mai mic de a dezvolta cancer uterin, hiperplazie uterină şi afecţiuni tromboembolice [8]. O metaanaliză a Visvanathan et al. a reconfirmat că raloxifenul are efecte secundare mai puține și mai uşoare decât tamoxifenul. Astfel, raloxifenul s-a dovedit a fi asociat cu un risc mai scăzut de boală tromboembolică, cancer uterin, hiperplazie uterină benignă și cataractă, cât şi cu o incidență mai mică a chisturilor ovariene, polipilor endometriali, bufeurilor și sângerărilor vaginale [6]. Raloxifenul a fost asociat şi cu un risc mai mic de fracturi vertebrale, în timp ce tamoxifenul a fost asociat cu un risc mai mic de fracturi non-vertebrale, comparativ cu placebo [4].

Inhibitorii de aromatază

Inhibitorii aromatazei (IA) sunt o clasă de medicamente care acționează asupra enzimei aromatază, răspunzătoare de producţia de estrogen în ţesuturile periferice prin transformarea androgenilor în estrogeni. În cazul femeilor aflate în postmenopauză, conversia androgenilor în estrogeni pe această cale reprezintă sursa primară de estrogen. Şi celulele din cancerul mamar demonstrează o activitate a aromatazei, ca posibilă sursă a estrogenului local pentru celulele tumorale. De aceea, inhibitorii de aromatază sunt utilizaţi în schemele de tratament ale neoplasmului mamar, pentru diminuarea proliferării celulelor canceroase mediate de estrogeni în cancerul de sân ER+ [10].

Eficacitatea IA a fost testată şi pentru prevenirea cancerelor de sân, în special a celor ER+. Din rândul inhibitorilor de aromatază, exemestanul şi anastrozolul au dovedit efecte pozitive evidente.

În cadrul studiului IBIS-II (International Breast Intervention Study-II), care a înrolat peste 3800 de femei cu vârste cuprinse între 40 și 70 de ani, terapia cu anastrozol a redus riscul de cancer mamar la jumătate. După 7 ani de evaluare, incidența cancerului de sân a fost de 5,6% în rândul femeilor cărora li s-a administrat un placebo, comparativ cu numai 2,8%, în cazul femeilor tratate cu anastrozol [3]. Studiul Mammary Prevention 3 trial (MAP.3), la care au participat peste 4500 de femei, a indicat faptul că exemestanul poate reduce cu 65% riscul de cancer de sân, după o perioadă medie de 3 ani [3].

Inhibitorii de aromatază au redus riscul de cancer mamar

O metaanaliză recentă Cochrane, realizată de Mocellin et al., întăreşte aceste rezultate. Din corelarea studiilor luate în calcul, inhibitorii de aromatază au redus riscul de cancer mamar cu 53% şi par a fi mai eficienţi decât medicamentele tip MRSE. În plus, IA nu sunt asociaţi cu un risc crescut de cancer endometrial și evenimente tromboembolice. Totuşi, nu sunt disponibile suficiente date pe termen lung privind toxicitatea IA şi se impun observaţii suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea lor, inclusiv raportul risc/beneficiu [11].

Deși utilizarea IA este susținută de unele organizații profesionale, aceste medicamente nu sunt aprobate ca tratament de primă linie pentru prevenirea cancerului de sân. Se menţin îngrijorările legate de efectele nedorite pe termen lung ale IA, în special de pierderea densităţii osoase și de riscul cardiovascular [4]. În plus, cea mai frecventă cauză de întrerupere a tratamentului cu IA este dezvoltarea artralgiilor, simptom cunoscut ca sindromul de artralgie asociat cu inhibitorii de aromatază [10].

Potențiale beneficiare ale terapiei

Există mai multe metode de a stabili gradul de risc al unei paciente pentru cancerul de sân. Una dintre cele mai cunoscute este Modelul Gail, care ia în considerare coordonate precum vârsta femeii, vârsta primei menstruații, vârsta primei nașteri vii, numărul de rude de gradul I cu cancer de sân și numărul/rezultatele biopsiilor de sân din trecut etc. Se consideră bune candidate la acest tratament femeile cu un risc Gail de 1,66 sau mai mult la 5 ani [2]. În rândul factorilor de risc mai intră antecedentele de carcinom lobular in situ sau hiperplazie atipică, antecedentele de radioterapie toracică, mutaţiile BRCA1 și BRCA2 ş.a.

Alegerea agentului de chemoprevenție în cancerul de sân

Selectarea agentului chemopreventiv potrivit fiecărei paciente depinde de o serie de factori, precum statutul hormonal – de premenopauză sau postmenopauză – dar şi de comorbidităţile pacientei şi efectele secundare ale fiecărui tip de medicament [3].

Pentru femeile aflate în postmenopauză, opţiunile includ atât preparatele MRSE, cât şi pe cele tip IA. Pentru femeile în premenopauză, tamoxifenul este deocamdată opțiunea de primă intenţie. Raloxifenul nu este încă utilizat în scopul prevenirii cancerului de sân în premenopauză, din cauza lipsei datelor privind siguranța la această categorie de paciente [2]. Nici AI nu sunt utilizate, de regulă, la femeile aflate în premenopauză pentru prevenirea cancerului de sân, deoarece acestea pot crește producția de estrogen dacă ovarele mai secretă încă acest hormon [10].

În plus, atât la prescrierea MRSE, cât şi la cea a IA trebuie avute în vedere contraindicaţiile acestora. De exemplu, tamoxifenul şi raloxifenul nu sunt recomandate femeilor cu antecedente de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară, celor care iau anticoagulante, fumătoarelor, gravidelor ori femeilor care intenţionează să rămână gravide şi femeilor care alăptează [8].

Terapia de prevenție a cancerului de sân, nevalorificată

Medicaţia pentru prevenirea tumorilor mamare este utilizată la scară redusă în momentul de faţă, chiar şi în ţările cu un sistem medical avansat. Problema principală nu o reprezintă doar non-aderenţa pacientelor la terapie ori teama de potenţialele efecte negative ale tratamentului. Foarte multe dintre femeile cu risc înalt de a dezvolta cancer de sân nu ştiu despre existenţa unei astfel de terapii. Potrivit datelor USPSTF, numai între 10 şi 30% dintre medicii de asistenţă medicală primară spun că au prescris pacientelor lor medicaţie pentru prevenirea cancerului de sân şi chiar şi aceştia admit că au oferit astfel de prescripţii numai de câteva ori.

Cancerul de sân, concluzii

În prezent, nu există un tratament care să elimine riscul producerii cancerului de sân. Însă, alături de adoptarea unui stil de viaţă sănătos, cu excluderea factorilor de risc controlabili, precum consumul de alcool, fumatul, kilogramele în plus, naşterea la o vârstă avansată, lipsa alăptării ş.a, terapia cu MRSE şi IA poate diminua semnificativ probabilitatea instalării unui neoplasm mamar, mai ales în cazul femeilor cu un risc peste medie de a dezvolta această boală.

Referințe bibliografice:

  1. World Health Organization – Early diagnosis and screening of breast cancer; who.int;
  2. S. Preventive Service Task Force (USPSTF) – Breast Cancer: Medication Use to Reduce Risk, Final Recommendation Statement, September 03, 2019;
  3. Visvanathan et al. – Use of Endocrine Therapy for Breast Cancer Risk Reduction: ASCO Clinical Practice Guideline Update; Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 33;
  4. D. Nelson, R. Fu et al. – Medication Use for the Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women. Updated Evidence Report and Systematic Review for the USPSTF; Jama Network, 3 September 2019;
  5. Agenţia Naţională a Medicamentului – Tamoxifen, Rezumatul caracteristicilor produsului; anm.ro;
  6. A. Nazarali, S. A. Narod – Tamoxifen for women at high risk of breast cancer; Breast Cancer (Dove Med Press). 2014; 6: 29–36. Published online 2014 Feb 17;
  7. Agenţia Naţională a Medicamentului – Raloxifen, Rezumatul caracteristicilor produsului; anm.ro;
  8. National Cancer Institute – The Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR): Questions and Answers; cancer.gov;
  9. M. Messalli, C. Scaffa – Long-term safety and efficacy of raloxifene in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: an update; Int J Womens Health. 2009; 1: 11–20;
  10. Peters, A. Tadi – Aromatase Inhibitors; StatPearls Publishing, Jan 20. www.ncbi.nlm.nih.gov;
  11. Mocellin et al. – Risk‐reducing medications for primary breast cancer: a network meta‐analysis; Cochrane Systematic Review – Intervention,version published: 29 April 2019.

Asistent de farmacie

Cuvinte-cheie: , , , , , , , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate