Terapia antineoplazică: agenții farmacologici indicați în cancer

Terapia antineoplazică cuprinde agenții alchilanți, antibioticele citostatice, antimetaboliții, taxanii, alcaloizii din Vinca și anticorpii monoclonali. Acești agenți farmacologici sunt indicați în tratamentul cancerului și se pot administra pacientului pe cale orală sau injectabilă, ca monoterapie sau în asociere cu alte antineoplazice. Alegerea tratamentului optim se realizeză în funcție de tipul de cancer, mărimea și localizarea tumorii. Greața și vărsăturile, durerea la locul de administrare, tulburările gastrointestinale fac parte din reacțiile adverse ce pot apărea la administrarea tratamentului antineoplazic.

Terapia antineoplazică și agenții farmacologici

Terapia antineoplazică cuprinde o multitudine de substanțe puternic active, utilizate pentru a stopa sau pentru a încetini creșterea și diviziunea celulelor canceroase, împiedicând astfel răspândirea lor în organismu. Acești agenți farmacologici acționează prin mecanisme specifice și se pot administra pacientului ca monoterapie sau sub forma unor asocieri de mai multe antineoplazice. Deși aceste substanțe acționează în special la nivelul celulelor canceroase, ele au capacitatea de a afecta și celulele sănătoase, astfel fiind incriminate de multe reacții adverse [1,2].

Clasificarea, mecanismul de acțiune și indicațiile terapeutice

Pornind de la mecanismul de acțiune al agenților antineoplazici se poate realiza o clasificare amplă, ce necesită o actualizare constantă datorită descoperirii și aprobării de noi agenți farmacologici anual [3].

Agenți alchilanți

Tabel 1. Agenții alchilanți [4]

Agenții alchilanți provoacă modificări ale ADN-ului celulelor prin legarea ireversibilă de anumite grupări chimice, cu obținerea unui ADN nefuncțional ce conduce la apoptoza celulelor. Agenții alchilanți se pot subclasifica în funcție de structura chimică în: derivați de azot muștar (bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida), nitrozuree (carmustina, lomustina, streptozocina), alchil sulfonați (busulfan), compuși ai platinei (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin). Sunt agenți antineoplazici eficienți în diferite tipuri de cancer, datorită proprietății lor de a acționa în fiecare fază a ciclului de viață al unei celule canceroase. Agenții alchilanți prezintă ca indicații terapeutice: boala Hodgkin sau limfoane non-Hodgkiniene (ciclofosfamida, clormetina, ifosfamida), mielom multiplu (melfalan), tumori cerebrale maligne (carmustin, lomustin), carcinom mamar, carcinom ovarian (tiotepa, altretamina) [5,6].

Antibiotice citostatice

Tabel 2. Antibioticele citostatice [4]

Această clasă prezintă diferite mecanisme de acțiune:

• inhibarea enzimei topoizomeraza II;
• intercalarea între perechile de baze ale ADN-ului, ducând la modificări conformaționale ale acestuia;
• producerea de specii reactive de oxigen ce pot afecta țintele sensibile;
• efecte directe asupra membranelor celulare.

Leucemia limfocitară acută, leucemia mieloidă acută, limfomul Hodgkin și non-Hodgkin, cancerul vezicii urinare și carcinomul mamar sunt indicații terapeutice specifice antibioticelor citostatice [7].

Antimetaboliți

Tabel 3. Antimetaboliții [4]

Antimetaboliții prezintă structuri chimice similare cu moleculele implicate în sinteza acidului nucleic. Aceștia acționează ca metaboliți falși – sunt încorporați în structura ARN-ului sau ADN-ului sau inhibă enzimele implicate în sinteza acidului nucleic. Astfel, interferează cu funcția normală a celulelor, inducând moartea celulelor în timpul fazei S a ciclului celular. Sunt utilizați ca terapie antineoplazică pentru leucemie, cancer mamar și ovarian, cancer pulmonar, osteosarcoma [8,9].

Taxani și alcaloizi din Vinca

Tabel 4. Taxanii și alcaloizii din Vinca [4]

Taxanii acționează în faza M (mitoza) a ciclului celular prin legarea de microtubuli, oprind astfel diviziunea celulară. Sunt utilizați în terapia antineoplazică pentru cancerul mamar, ovarian, pulmonar, esofagian și cancerul de la nivelul prostatei sau vezicii urinare [10].

Alcaloizii din Vinca inhibă mitoza prin interacțiune cu microtubulii, însă legarea lor se realizează la nivelul unui situs diferit de cel al taxanilor și astfel sunt afectate funcțiile microtubulilor [10]. Alcalozii din Vinca se administrează pe cale injectabilă în tratamentul: cancerului bronho-pulmonar avansat, cancer mamar (vinorelbina); leucemie acută limfoblastică, boala Hodgkin, limfoane non-Hodgkiniene, mielom multiplu, neuroblastom, nefroblastom, sarcom Ewing, osteosarcom (vincristina); limfom histiocitic, carcinom testicular (vinblastina). Deși pot fi administrate ca monoterapie, s-a observat o eficacitate superioară în cazul asocierii acestor substanțe cu alți agenți antineoplazici [11,12,13].

Anticorpi monoclonali

Tabelul 5. Anticorpii monoclonali [4]

Mecanismul de acțiune al anticorpilor monoclonali este reprezentat de interacțiunea acestor agenți antineoplazici cu țintele specifice.

Tabel 6. Țintele și indicațiile terapeutice ale anticorpilor monoclonali [14,15,16,17]

Astfel:

• unele molecule ajută sistemul imunitar să găsească celulele canceroase marcate și să le distrugă. Ex: rituximab interacționează cu antigenul transmembranar CD20 de la nivelul limfocitelor pre-B și B mature, iar sistemul imun devine capabil să distrugă celulele B [15];
• unii agenți sunt implicați în inhibarea proliferării celulelor tumorale, prin blocarea factorului de creștere epidermal uman 2 HER2 (transtuzumab) [16];
• unele substanțe acționează asupra factorului de creștere endoteliar vascular FCEV ce prezintă un rol esențial în vasculogeneză și angiogeneză. Exemplu: bevacizumabul este implicat în inhibarea creșterii tumorale, prin reducerea permeabilității vasculare în urma legării de FCEV [17].

Terapia antineoplazică, reacții adverse

Profilul farmacotoxicologic al agenților antineoplazici este complex, pacientul prezentând diferite reacții adverse în funcție de agentul farmacologic utilizat pentru tratamentul cancerului [18]).

Imunosupresia, greața și vărsăturile, anemia, alopecia, pierderea poftei de mâncare, constipația sau diareea, oboseala, neuropatiile și leziunile la nivelul mucoasei bucale sunt o parte din reacțiile adverse generale cu care se confruntă un pacient în timpul tratamentului [18]. 

Greața și vărsăturile sunt reacțiile adverse cele mai întâlnite în cazul pacienților ce primesc anticanceroase. Astfel, a fost realizată o clasificare a agenților antineoplazici în funcție de calea de administrare și de potențialul emetogen [19].

Tabel 7. Potențialul emetogen al agenților antineoplazici [19]

De asemenea, pe parcursul tratamentului cu acești agenți terapeutici, pacientul poate prezenta reacții adverse specifice clasei terapeutice din care face parte substanța activă administrată.

Tabel 8. Reacții adverse specifice agenților antineoplazici [18] 

Terapia antineoplazică, concluzii

Agenții antineoplazici prezintă mecanisme de acțiune complexe și o serie amplă de reacții adverse. Cunoașterea profilului farmacodinamic și farmacotoxicologic al acestor substanțe de către specialiștii din domeniul sănătății este esențială în alegerea și inițierea unei terapii optime.

Referințe bibliografice:

1. Chemotherapy. MayoClinic. [noiembrie 2020] https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/chemotherapy/about/pac-20385033;
2. Chemotherapy. NHS. [noiembrie 2020] https://www.nhs.uk/conditions/chemotherapy/;
3. Espinosa, E., Zamora, P., Feliu, J., & González Barón, M. (2003). Classification of anticancer drugs—a new system based on therapeutic targets. Cancer Treatment Reviews, 29(6), 515–523;
4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Antineoplastic Agents;
5. Alkylating agents. Drugs.com. [noiembrie 2020] https://www.drugs.com/drug-class/alkylating-agents.html;
6. Colvin M. Alkylating Agents. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton (ON): BC Decker; 2003;
7. Venkatesh P, Kasi A. Anthracyclines. [Updated 2020 Apr 13]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan;
8. Antimetabolites. Journal of Cancer Science and Research. [noimebrie 2020] https://www.longdom.org/scholarly/antimetabolites-journals-articles-ppts-list-2976.htm;
9. Grem, J. L., & Keith, B. (2005). Mechanisms of Action of Cancer Chemotherapeutic Agents: Antimetabolites. The Cancer Handbook;
10. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Taxanes;
11. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI VINBLASTINA TEVA 1 mg/ml soluție injectabilă. [noiembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4703_30.05.12.pdf?s_den_com=&s_dci=&s_firm_tar_d=&anmOrder=Sorter_cim&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=100&ID=34391&anmDir=AS;
12. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI SINDOVIN 1 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă intravenoasă. [noiembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_12494_30.09.19.pdf;
13. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI VINORELBINA TEVA 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. [noiembrie 2020] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_6170_06.02.06.pdf;
14. Adams, G. P., & Weiner, L. M. (2005). Monoclonal antibody therapy of cancer. Nature Biotechnology, 23(9), 1147–1157;
15. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MABTHERA 100 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă. [noiembrie 2020] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mabthera-epar-product-information_ro.pdf;
16. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI HERCEPTIN 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. [noiembrie 2020] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/herceptin-epar-product-information_ro.pdf;
17. REZUMANTUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI AVASTIN 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. [noiembrie 2020] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avastin-epar-product-information_ro.pdf;
18. Stout NL, Wagner SS. Antineoplastic therapy side effects and polypharmacy in older adults with cancer. Top Geriatr Rehabil. 2019;35(1):15-30;
19. Supportive Care in Cancer, 25(1), 271–275. Jordan, K., Chan, A., Gralla, R. J., Jahn, F., Rapoport, B., Warr, D., & Hesketh, P. J. (2016). 2016 Updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Emetic risk classification and evaluation of the emetogenicity of antineoplastic agents.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București