Interviu Dr. Teodor Bădescu, Medic Primar Gastroenterologie și Medicină Internă

Cu o experiență profesională remarcabilă, Dr. Teodor Bădescu, Medic Primar Gastroenterologie și Medicină Internă, este unul dintre acei doctori care reușește să se bucure deopotrivă de respectul colegilor, dar și de aprecierea pacienților pe care îi tratează. Are 28 de ani de practică medicală, dintre care 18 ani în cadrul Spitalului Universitar de Urgență din București și alți 14 ani în cadrul Spitalului de Urgență al M.A.I. „Prof. Dr. Dimitrie Gerota”. Este doctor în medicină, deține competențe în endoscopie digestivă, iar în prezent activează în cadrul SPITALULUI SANADOR, secția de gastroenterologie. În interviul pe care ni l-a acordat a vorbit despre abordarea terapeutică în cazul bolii ficatului gras non-alcoolic (BFGNA), o afecțiune cu o incidență în creștere, dar încă mult subdiagnosticată.

GALENUS: Boala ficatului gras non-alcoolic este poate una dintre cele mai insidioase afecțiuni de care vă ocupați. Care sunt pricipalele provocări pe care le ridică?

Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) cuprinde un spectru larg al afecţiunilor hepatice, nelegate de consumul excesiv de alcool, spectru reprezentat de steatoza hepatică, steatohepatita non-alcoolică și ciroza hepatică, cu potenţial evolutiv către carcinomul hepatocelular. Afecțiunea este asociată cu componentele sindromului metabolic, respectiv obezitatea, diabetul zaharat tip II și rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și dislipidemia. O problemă în acest moment este faptul că BFGNA este încă mult subdiagnosticată, deși incidența ei este în creștere, atât în plan global, cât și la noi în țară, având drept cauze sedentarismul, alimentația dezechilibrată și hipercalorică, perioadele insuficiente de odihnă și, bineînțeles, stresul cotidian al unei societăți moderne, în plină expansiune. De asemenea, un diagnostic corect presupune o serie de analize și investigații urmate de controale la anumite intervale de timp, iar din partea pacientului, în primul rând, renunțarea la un stil de viață dezordonat și adoptarea altuia, sănătos și mult mai riguros, ceea ce implică multă voință și „sacrificii”, în special alimentare. De aceea, complianța pacienților la măsurile privind dieta și stilul de viață sănătos este încă destul de redusă.

G.: Câți pacienți cu BFGNA diagnosticați anual? S-au modificat cifrele față de acum 10-15 ani?

Un răspuns exact este greu de dat, fiind legat în primul rând de gradul de adresabilitate la medic al pacienților. Lucrând într-un sistem privat la care apelează în acest moment tot mai multe categorii de bolnavi, inclusiv tineri care lucrează în diverse corporații ce le oferă asigurări de sănătate private și care vin în număr tot mai mare să se investigheze și să efectueze controale medicale, implicit și numărul pacienților cu BFGNA este în creștere. Oricum, cifrele s-au modificat net față de ultimii 10-15 ani, incidența bolii putând atinge chiar 20-30% din populația activă, la pas cu incidența obezității.

G.: De la ce vârstă se întâlnește BFGNA? Care a fost cel mai tânăr pacient pe care l-ați avut cu această afecțiune?

BFGNA începe să apară preponderent după a treia decadă de viață, pe măsură ce individul adoptă un stil de viață tot mai comod, sedentar și cu o alimentație hipercalorică și dezordonată, devine din ce în ce mai ocupat cu activitățile legate de locul de muncă, iar timpul personal de relaxare și odihnă se reduce în mod semnificativ.

G.: În baza căror elemente se pune diagnosticul? Ce tip de investigații sunt recomandate?

BFGNA este o frecventă cauză de teste hepatice anormale (60-90% din cazuri), deşi majoritatea pacienţilor cu această boală (80%) au teste funcţionale hepatice în limite normale, mai mult decât atât, neexistând la biopsia hepatică diferenţe histologice hepatice între pacienţii cu teste hepatice normale și cei cu teste hepatice anormale. De aceea, BFGNA trebuie suspicionată la toţi pacienţii cu factori de risc pentru această boală, precum sindromul metabolic, bolile cardiovasculare, sindromul apneei în somn, sindromul ovarului polichistic și alte tulburări hormonale etc., excluzând, totodată, alte cauze cunoscute ale steatozei hepatice ca alcoolul, intervenţiile chirurgicale ce ar putea produce suprapopularea bacteriană a intestinului și consumul de medicamente ce pot cauza BFGNA, ca, de exemplu, amiodaronă și tamoxifen. În situaţia în care BFGNA nu este avansată, testele funcţionale hepatice sunt normale sau putem remarca creşteri uşoare ale transaminazelor, fosfatazei alcaline și GGT. Dacă fibroza hepatică nu este avansată, raportul ALT/AST este supraunitar. În multe situaţii, putem diagnostica o dislipidemie. Hipobetalipoproteinemia indică o cauză rară, familială, de boală a ficatului gras non-alcoolic. Feritina serică este crescută la pacienţii cu fibroză avansată. Când hiperferitinemia este acompaniată de creşterea saturaţiei transferinei, se indică genotiparea HFE pentru hemocromatoză.

G.: Ce alți markeri mai pot fi identificați?

La unii pacienţi cu BFGNA putem găsi pozitivi, în titru scăzut, markeri ai hepatitelor autoimune, ca ANA și ASMA, unii autori asociind prezența acestor martori cu boala hepatică mai avansată.

G.: În ce măsură ajută ecografia la stabilirea diagnosticului?

Metodele de explorare imagistică, așa cum sunt ecografia, tomografia axială computerizată și rezonanța magnetică nucleară, detectează steatoza doar dacă procesul patologic a cuprins cel puţin 30% din ficat, dar nu poate pune în evidență existența steatohepatitei sau fibrozei. Acestea din urmă pot fi detectate prin teste neinvazive hepatice, respectiv testele serologice – scorul APRI, FibroMax și elastografia.

G.: Când este indicată biopsia hepatică?

În ceea ce priveşte importanța biopsiei hepatice în diagnosticul și stadializarea BFGNA, aceasta este indicată la pacienţii care au factori de risc pentru fibroza avansată: vârsta peste 45 de ani, IMC > 30 kg/m2, diabet zaharat tip II sau hiperglicemie à jeune, sindrom de apnee în somn, sindromul ovarului polichistic sau alte tulburări endocrine asociate cu BFGNA, raportul AST/ALT > 1, hiperferitinemie și autoanticorpi pozitivi. Stadializarea bolii este importantă pentru stabilirea prognosticului și a conduitei terapeutice. Ramâne de văzut în ce măsură rezultatele testelor non-invazive se corelează cu rezultatele biopsiei hepatice, în ceea ce priveşte aprecierea fibrozei și a stadiului bolii, rezultatele studiilor efectuate până în prezent fiind încurajatoare.

G.: Cât de des trebuie efectuate analizele pentru monitorizarea evoluției steatozei?

E bine ca monitorizarea acestor pacienți să fie făcută periodic, inițial la 3 luni, când se poate face o primă evaluare, constând în examen clinic, cât a slăbit, valorile TA și, bineînțeles, o serie de analize, mai ales în contextul sindromului metabolic asociat. Ulterior, dacă evoluția este favorabilă, evaluarile să fie făcute la 6 luni și, apoi, anual.

G.: Cum se tratează BFGNA?

În lipsa trialurilor randomizate pe ale căror rezultate să se bazeze recomandările terapeutice pentru BFGNA, date fiind asocierile patogenice ale acestei boli, strategiile terapeutice actuale sunt direcţionate spre reducerea riscului afecţiunilor cardiovasculare și sindromului metabolic, cu efecte benefice și asupra bolii de ficat. Din acest punct de vedere, în prezent, terapia utilizată pentru BFGNA poate fi divizată în măsuri terapeutice adresate componentelor sindromului metabolic și terapia adresată direct ficatului.

G.: Detaliați, vă rugăm.

Măsurile terapeutice adresate componentelor sindromului metabolic vizează cu precădere combaterea excesului ponderal. Scăderea greutății ponderale influenţează favorabil mecanismele implicate în apariţia leziunilor hepatice, mecanisme care vizează rezistența la insulină, aportul de acizi graşi liberi hepatici și adipokinele proinflamatorii. În acest sens, se au în vedere modelele non-farmacologice de scădere a greutăţii corporale prin exercițiu fizic și dietă hipocalorică.

G.: Cum anume trebuie să se modifice dieta?

Deși se bazează pe restricţie calorică, dieta nu implică modificări semnificative ale componentelor specifice ale alimentaţiei, în ciuda faptului că este cunoscut faptul că dieta bogată în grăsimi saturate, băuturi uşoare, carne, dar săracă în pește care conţine Omega-3, poate favoriza BFGNA.

G.: În cazul în care măsurile non-farmacologice nu dau rezultate, cum procedați?

Recurgem și la tratamentul farmacologic. Acesta implică folosirea unor medicamente ce ar avea rol benefic asupra parametrilor metabolici. Astfel, se folosesc orsilatul și rimonabantul. Primul este un inhibitor de lipază intestinală și există studii care au evidenţiat îmbunătățirea histologiei hepatice la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică, deşi acest efect favorabil ar putea fi pus mai degrabă pe seama scăderii greutăţii corporale decât pe influența directă asupra leziunilor hepatice (Harrison și colab.). Cel de-al doilea este un antagonist al receptorului canabinoid 1 ce ar reduce greutatea corporală și circumferinţa taliei, odată cu ameliorarea uşoară a rezistenței la insulină și a altor parametri metabolici. Încă nu s-au studiat efectele acestui antagonist asupra ficatului uman în BFGNA, dar studiile pe animale cu rimonabant au evidenţiat că blocarea receptorului canabinoid 1 ar avea efecte antisteatozice și antifibrotice. Să nu uităm că există și opțiunea chirurgiei bariatrice, în speţă operația cunoscută sub numele de „gastric sleeve” sau remodelare a stomacului, având un efect benefic asupra parametrilor metabolici și a steatozei hepatice, unele studii arătând chiar și o amelioare a necroinflamației hepatice și fibrozei.

G.: Cum s-ar explica aceste efecte?

Explicația, probabil, constă în scăderea agresiunii prin acumularea în exces a radicalilor liberi și a altor factori implicați în procesul necroinflamator hepatic rezultați din digestia unor alimente procesate și hipercalorice și, nu în ultimul rând, a rezistenței la insulină, factor implicat în apariția diabetului zaharat tip II.

G.: Ce rol are rezistența la insulină în apariția steatozei?

Studiile pe animale au demonstrat că insulina este o cauză directă a steatozei și fibrozei, ceea ce sugerează, chiar în lipsa unor studii efectuate la oamenii cu diabet și BFGNA, că insulina și derivaţii de sulfoniluree, ca agenţi insulinosensibilizanți, trebuie evitate la pacienţii cu BFGNA. În ceea ce priveşte metforminul, există un studiu controlat și randomizat care găseşte că, la pacienţii non-diabetici cu BFGNA trataţi cu această substanţă în doză de 2 g/zi, pe o perioadă de 12 luni, se constată o rată crescută de normalizare a transaminazelor și o scădere semnificativă a steatozei hepatice, necroinflamației și fibrozei, în comparaţie cu rezultatele obţinute la pacienţii trataţi doar cu vitamina E sau supuşi doar măsurilor ce au dus la scăderea greutăţii corporale. Limitele acestui studiu constau însă în numărul mic de pacienţi la care s-a efecuat a II-a biopsie, după tratament − doar 30. De asemenea, utile sunt și tiazolidindionele. Ele acţionează ca antagonist al receptorului PPAR γ, îmbunătățind sensibilitatea la insulină. Aceasta s-ar explica prin efectele antisteatozice ale acestor substanţe la nivelul ficatului și al muşchilor. Efectele antisteatozice la acest nivel s-ar datora creşterii secreţiei de adipokine antiinflamatorii și antifibrotice și de adiponectină la nivelul adipocitelor. Mai există studii cu pioglitazona și rosiglitazona care arată că aceste substanţe îmbunătățesc sensibilitatea la insulină, testele funcţionale hepatice și histologia hepatică. Un inconvenient al acestor substanţe constă în creşterea incidenței insuficienței cardiace și a infarctului acut de miocard. Riscul pentru infarctul de miocard, cât și pentru stroke este mai scăzut pentru pioglitazonă, ceea ce ar permite totuși tratamentul pe termen lung cu această substanţă. 

G.: Ce strategii se aplică pentru contracararea dislipidemiei asociată BFGNA?

Într-adevăr, s-a constatat că hipertrigliceridemia se întâlnește la 20-80% din pacienţii cu BFGNA. Acest lucru face acceptabilă utilizarea fenofibraților la aceşti pacienţi. Fenofibrații sunt agoniști ai receptorului PPAR α, factor care suprareglează transcripţia genelor care codează proteinele, despre care se crede că ar reduce acizii graşi liberi hepatici; de aici rolul lor în reducerea inflamaţiei hepatice. Cu toată această documentare, singurul studiu controlat efectuat la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică care au fost trataţi cu clofibrat pe o perioadă de un an nu a evidenţiat ameliorări biochimice și histologice hepatice. În ceea ce priveşte statinele, ca inhibitori de HMG Co A reductază, ele se prescriu pentru pacienţii cu diabet zaharat tip II și cu risc cardiovascular înalt, folosirea lor cu indicaţie specială în tratamentul BFGNA fiind mai puţin susţinută teoretic. Pe de altă parte, concepţiile potrivit cărora statinele ar induce hepatotoxicitate idiosincrazică sau ar crește frecvența steatozei hepatice sau a hipertransaminazemiei sunt contrazise de un studiu al lui Browning și colaboratori săi, publicat în 2006.

G.: Vorbiți-ne de terapia adresată direct ficatului. În ce constă aceasta?

Odată cu înţelegerea patogeniei BFGNA, s-au efectuat studii cu medicamente ce acţionează pe ficat, și nu pe componentele sindromului metabolic. Astfel, au fost luate în discuţie: antioxidanţii, agenţii farmacologici cu acţiune anticitokine și agenţii hepatoprotectori. Inițial, substanţele antioxidante recomandate în tratamentul BGFNA au fost silimarina, vitamina E și vitamina C. Ulterior, acestei liste li s-au adăugat probucolul, betaina și N-acetilcisteina, ca și depleţia în fier prin venesecţie. În ceea ce priveşte vitamina E (α –tocoferol), antioxidant activ în special împotriva stresului oxidativ exercitat asupra fosfolipidelor membranelor, s-a demonstrat în primă fază că aceasta ar ameliora nivelul enzimelor hepatice la copii. Studiile efectuate pe pacienţi trataţi cu combinaţia între vitamina E și vitamina A nu au demonstrat însă o îmbunătățire semnificativă a scorului fibrozei, în comparaţie cu lotul placebo.

G.: Ce soluții există pentru stadiile avansate ale bolii?

Ultima soluție este transplantul hepatic. Această procedură e rezervată pacienţilor cu progresie spre ciroză hepatică și carcinom hepatocelular. De menționat este că recurența bolii pe ficatul transplantat este posibilă dacă nu au fost înlăturați factorii care au iniţiat injuria hepatică: prezența rezistenței la insulină sau diabetul zaharat tip II, creşterea în greutate posttransplant, doza mare de corticoizi administrați pentru imunosupresie.

G.: Care credeți că sunt cele mai importante descoperiri și progrese în ceea ce privește abordarea BGFNA?

Probabil că înțelegerea tot mai exactă a mecanismelor patogenice și a factorilor implicați direct în etiologia BFGNA va duce la descoperirea unor noi medicamente, în special în ceea ce privește obezitatea și sindromul metabolic asociate. Se vehiculează deja că în câțiva ani vor fi lansate pe piața farmaceutică medicamente noi și eficiente în tratamentul obezității morbide, cum ar fi inhibitori ai centrului foamei din diencefal. Totodată, printr-un screening activ al celor predispuși și o monitorizare atentă a acestor subiecți, poate scade incidența pe termen lung a BFGNA. În aceeași direcție converg și măsurile de prevenție prin promovarea tot mai activă, cu implicarea mass-media, a unui stil de viață sănătos, cu o alimentație rațională și activitate fizică zilnic.