Etifoxina, anxiolitic si anticonvulsivant nebarbituric

Abstact: Etifoxine, also known as etafenoxine, is an anxiolytic and anticonvulsant drug used in anxiety disorders and to promote peripheral nerve healing. It has similar effects to benzodiazepine drugs, but is structurally distinct and does not bind to the benzodiazepine receptor. Etifoxine can be used alongside benzodiazepines to potentiate their effects without competing for binding sites; is considered to be more efficient as anxyolitic than lorazepam.

 

Rezumat: Etifoxina, cunoscuta si ca etafenoxina, este un anxiolitic si un anticonvulsivant utilizat in afectiuni anxioase si pentru a favoriza refacerea nervilor periferici. Are efecte similare benzodiazepinelor, dar diferite stuctural, nelegandu-se de receptorii pentru benzodiazepine. Etifoxina poate fi utilizata impreuna cu benzodiazepinele potentandu-se efectul fara a aparea competitia pentru situsurile de legare; este mai eficienta ca anxiolitic decat lorazepamul.

Etifoxina, cunoscuta si ca etafenoxina, este un anxiolitic si anticonvulsivant descoperit de Hoechst in 1960. Ca structura chimica, etifoxina este 6-cloro-N-etil-4-metil-4-fenil-4H-benzo (d) (1,3)oxazin-2-amina, apartinand clasei benzoxazinelor. Actioneaza similar benzodiazepinelor, insa nu se leaga de receptorii pentru benzodiazepine. Comparativ cu benzodiazepinele, este mai eficienta ca efect anxiolitic decat lorazepamul si prezinta efecte secundare mai putine.(3)

Etifoxina este comercializata sub forma de clorhidrat de etifoxina cu denumirea comerciala de Stresam de catre Laboratoires Biocodex. A fost comercializata pentru prima data in Franta in 1979 cu indicatie terapeutica in anxietatea psihosomatica. Efectele secundare sunt putine, existand un singur caz de afectare hepatica.

Etifoxina se leaga de receptorii GABA pe subunitatile β2 si β3 actionand astfel pe un alt situs fata de benzodiazepine. Acest lucru arata ca poate fi asociata cu benzodiazepinele pentru a le potenta actiunea anxiolitica, neexistand pericolul de competitie pentru situsul de legare. Mai mult, nelegandu-se de acelasi situs cu benzodiazepinele, flumazenilul, antidot pentru acestea, nu este eficient in cazul etifoxinei.

Studii clinice

Anxietatea este asociata adesea cu simptome autonome precum palpitatiile, transpiratia, febra si probleme gastrointestinale. Etifoxina, un anxiolitic non-benzodiazepinic, a fost evaluata stabilindu-se manifestarile psihologice si endocrine  precum hipertermia indusa de stres sau transpiratiile reci si motilitatea intestinala. S-a observat ca eliberarea hormonului corticotropina este implicata in modificarile temperaturii corporale. Activarea eliberarii acestuia este atenuata de inhibarea activitatii transmisiei GABA-ergice de catre etifoxina.

Etifoxina s-a dovedit eficienta ca ligand al proteinelor translocatoare (18 kDa) (TSPO), initiaza regenerarea axonala, moduleaza raspunsul inflamator si imbunatateste regenerarea nervilor periferici afectati de neuropatie periferica pe fond toxic, pe fondul diabetului zaharat sau al bolilor inflamatorii demielinizante. Raspunsul nervilor periferici la regenerare este spontan, dar este nevoie de un promotor al regenerarii; etifoxina actioneaza in profunzimea ranii si favorizeaza regenerarea axonala dupa sectiunea transversala prin nerv.(8) (10)

Mai mult, etifoxina stimuleaza dezvoltarea celulei nervoase, iar efectul e si mai puternic decat al altor liganzi ai proteinelor translocatoare. Etifoxina a scazut numarul macrofagelor dupa crioleziune, iar refacerea a fost rapida in partea proximala si mai lenta in partea distala. Testele functionale au aratat refacerea accelerata a locomotiei, a coordonarii motorii si a functiilor senzoriale ca raspuns la tratamentul cu etifoxina. Acest fapt a demonstrat ca etifoxina, folosita ca tratament eficient pentru anxietate, este un remarcabil promotor si accelerator al regenerarii nervilor periferici. Mecanismul de actiune se banuieste a fi legat de conceptul neurosteroizilor. Molecula etifoxinei patrunde in tesutul nervos si regleaza multiple functii, fiind promitatoare ca tratament in afectiunile neuronale si in neuropatiile axonale. (12)

Disfunctia transmisiei GABA-ergice, mai exact a expresiei anormale a subunitatilor receptorilor GABA in regiunile cerebrale, este corelata cu anxietatea. Studii experimentale pe soareci au incercat definirea expresiei receptorilor GABA, mai exact implicarea subunitatilor β(2) si β(3) in comportamentul anxios. S-a comparat concentratia plasmatica a etifoxinei cu concentratia ei la nivel cerebral si s-a concluzionat ca disfunctia transmisiei GABA a fost corectata prin administarea de etifoxina.  (2)(4)

Etifoxina potenteaza functia receptorilor GABA prin stimularea biosintezei neurosteroizilor. S-a studiat efectul neurosteroizilor precum allopregnolona in inducerea efectului anxiolitic al etifoxinei. Agonistii receptorilor GABA(FGIN 1-27), muscimolul, allopregnolona, metirapona sau receptorii mitocondriali ai inhibarii legaturilor cu diazepamul  au crescut efectul anxiolitic al etifoxinei. Antagonistii receptorilor GABA precum bicucullina si inhibitorii biosintezei neurosteroizilor precum finasterida si indometacinul blocheaza efectul etifoxinei. Adrenalectomia bilaterala nu a influentat efectul anxiolitic al etifoxinei in studiile pe soareci.  S-a dovedit astfel potentarea efectului anxiolitic etifoxinei de catre neurosteroizi.(11)

 

Pe piata farmaceutica, etifoxina se prezinta sub forma de clorhidrat de etifoxina. Este indicata in manifestari psihosomatice ale anxietatii ca de exemplu distonia neurovegetativa, in special cu manifestare cardiovasculara. Ca si contraindicatii, etifoxina nu se administreaza in insuficienta renala sau hepatica severa, in stare de soc sau in miastenie. Doza uzuala este de 3-4 capsule pe zi,  administrate in 2 sau 3 prize timp de cateva saptamani.(1)

 

 

 

Bibliografie:

  1. Mennecier D, Rimlinger H, Gidenne S, et al (November 2003). „(Etifoxine chlorhydrate-induced acute hepatitis„) (in French). Gastroenterol. Clin. Biol. 27 (11): 1050–1. PMID 14732859. http://www.em-consulte.com/article/129761.
  2. Schlichter R, Rybalchenko V, Poisbeau P, Verleye M, Gillardin J. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine. Neuropharmacology. 2000 Jul 10;39(9):1523-35.
  3. Nguyen N, Fakra E, Pradel V, Jouve E, Alquier C, Le Guern ME, Micallef J, Blin O. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice. Human Psychopharmacology. 2006 Apr;21(3):139-49.
  4. Hamon A, Morel A, Hue B, Verleye M, Gillardin JM. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABA(A) receptors are mediated by the beta subunit. Neuropharmacology. 2003 Sep;45(3):293-303.
  5. Verleye M, Schlichter R, Gillardin JM. Interactions of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA(A) receptor complex. Neuroreport. 1999 Oct 19;10(15):3207-10.
  6. The Merck Index, 12th Edition. 3910
  7. http://www.em-consulte.com/article/129761
  8. Etienne-Emile Baulieu, November 5, 2008 (received for review October 17, 2008). Etifoxine improves peripheral nerve regeneration and functional recovery
  9. http://www.pnas.org/content/105/51/20505.abstract?etoc

10.   Girard C, Liu S, Cadepond F, Adams D, Lacroix C, Verleye M, Gillardin JM, Baulieu EE, Schumacher M, Schweizer-Groyer GProc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 23;105(51):20505-10. Epub 2008 Dec 15. Etifoxine improves peripheral nerve regeneration and functional recovery.

11.  Ugale RR, Sharma AN, Kokare DM, Hirani K, Subhedar NK, Chopde CT .Neurosteroid allopregnanolone mediates anxiolytic effect of etifoxine in rats.  2007 Dec 12;1184:193-201. Epub 2007 Sep 25

12.  Verleye M, Dumas S, Heulard I, Krafft N, Gillardin JM. Differential effects of etifoxine on anxiety-like behaviour and convulsions in BALB/cByJ and C57BL/6J mice: any relation to overexpression of central GABAA receptor beta2 subunits?

Text: Mirela Popa

 

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate