Genetica bolilor cardiovasculare

De la mutatii singulare la intregul genom

François Cambien, MD; Laurence Tiret, PhD

Cuvinte cheie:

• boli cardiovasculare, epidemiologie, genetica, lipoproteine​​, factori de risc

 

Cand a inceput cercetarea genelor care predispun la boli cardiovasculare (CVD) acum 20 de ani, s-a anticipat ca polimorfismul genetic ar putea fi similar cu déjà cunoscutii factori de risc pentru CVD si ar putea fi inclus intr-un model de risc, ca si scorul Framingham pentru a evalua riscul si pentru a lua masuri preventive sau terapeutice in consecința. Cu toate acestea, in ciuda anilor de cercetare intensiva, nu doar un singur factor de risc genetic este utilizat pentru evaluarea riscurilor.

 

 

Noua strategie a studiilor  Asociatiei Genome Wide vezi http://www.wtccc.Org.uk /), alaturi de disponibilitatea unor cohorte foarte mari de pacienti incep sa descopere noi factori genetici care contribuie la riscul de boala. Ramane inca de demonstrat daca aceste variante vor fi mai utile din punct de vedere clinic decat cele care au fost derivate din studiul de gene candidate. Odata cu trecerea timpului, interesul pentru cercetarea genetica privind CVD trece progresiv de la asteptarea directa a stratificarii riscului la ințelegerea fundamentala a originii bolii, fiziopatologiei si a implicațiilor diagnostice si terapeutice indirecte.

 

Obiectivul prezentei lucrari nu este de a oferi o analiza exhaustiva a numeroaselor studii efectuate pe genetica CVD (eg. Arnett et al), ci sa introduca cateva noțiuni de baza necesare pentru a ințelege limbajul de geneticii si genomicii (vezi apendix ) si pentru a ilustra cu un numar limitat de exemple de descoperiri importante oferite de cercetarea genetica in ceea ce priveste cauzele si mecanismele CVD. De asemenea, vom discuta noua strategie GWA si de ce aceasta abordare este de natura sa aiba un impact considerabil asupra biomedicinei si a ințelegerii bolilor umane. In cele din urma, vom incerca sa explicam cautarea fara succes a markerilor genetici de risc si de ce biomarkerii fenotipici sunt susceptibili a fi mai utili din punct de vedere clinic.

 

Baza variatiei genetice

In ultimul deceniu, s-au facut progrese considerabile in ceea ce priveste cunoasterea genomului uman si caracterizarea variabilitatii sale naturale. Cele ​​20 000 – 25 000 gene care codeaza proteine ale genomului uman reprezinta doar 30% din secventa sa, restul fiind secvente intergenice care ar putea conține elemente importante pentru reglementarea expresiei genelor. In cazul unei gene umane tipice, 5% din secvența este compusa din exoni codanti a caror informatie se va regasi in proteine, restul fiind introni si regiuni de reglementare situate in susul (5 ‘) si in josul (3’) secvenței de codificare .

Cel mai comun tip uman de variatie secventiala este format din diferențele perechilor individuale de baza numite polimorfisme nucleotide unice (PNU). Alte variatii secventiale cuprind un numar variabil de repetiții scurte sau lungi ale aceluiasi motiv, in tandem, cum ar fi mini-si microsateliti, insertii sau stergeri de lungimi diferite, precum si variante structurale care afecteaza regiuni cromozomiale mari. Marea majoritate a acestor variații secvențiale sunt situate in regiuni nefunctionale ale genomului si nu au nici un impact fenotipic; acestea se presupun a fi neutre si sunt numite, de obicei, markeri. Cu toate acestea, atunci cand variațiile apar in secvențe de codare sau regiuni de reglementare, acestea pot afecta secventa de proteine ​​sau nivelul de expresie genelor si le transcriu in efecte fenotipice observabile.

Mostenirea mendeliana versus mostenirea Complexa

Spectrul de variante genetice care predispun la CVD se extinde de la mutatii rare, extrem de daunatoare responsabile pentru bolile mendeliene pana la polimorfisme comune cu efecte slabe care, singure sau in combinație, moduleaza riscul de boli comune (modelul „varianta-slaba comuna efect-comun”). In acest din urma caz​​, termenul de „boala complexa” este adesea utilizat pentru a desemna faptul ca modelul de agregare familialr difera de acela de mostenire Mendeliana a unui defect genetic unic.

Din punct de vedere epidemiologic, mutațiile nocive rare (de exemplu, cele care provoaca hipercolesterolemie familiala [FH]) confera un risc important de boala coronariana (CHD) in cazul purtatorilor de mutatie, dar impactul lor la nivelul populației este scazut. In schimb, polimorfisme, cum ar fi polimorfismul apolipoprotein E (APOE), datorita frecventei, ar putea avea un impact asupra populației departe de a fi neglijabil, in ciuda unui efect slab la nivel individual. Aceasta dualitate, care se refera la noțiunile de riscuri epidemiologice absolute, relative si imputabile, are implicatii medicale si de sanatate publica importante, dar este mai puțin importanta atunci cand interesul consta in identificarea de cai fiziopatologice.

 

Mutatiile responsabile de bolile mendeliene

Mutatiile sunt de obicei identificate prin analiza efectuata pe familii cu mai mulți membri afectati, din generatii diferite. Regiunile care ascund o gena posibil cauzatoare de boala sunt identificate prin testarea de cosegregare a bolii cu markeri genetici care eticheteaza regiuni specifice ale genomului. Aceasta strategie utilizeaza markeri genetici (de exemplu, panouri de microsateliti sau seturi mari de SNP-uri spațiate in mod regulat de-a lungul genomului) si verifica daca anumite alele sunt cotransmise cu boala la o frecvența mai mare decat era de asteptat. Succesul studiilor de legatura depinde de disponibilitatea familiilor bine caracterizate fenotipic, care includ un numar suficient de mare de persoane cu informatie afectata .

Atunci cand o regiune a genomului legata de boala a fost localizata cu succes prin analiza de legatura, gasirea genei responsabile si a variatiei secventiale nu este usoara, deoarece regiunea poate cuprinde uneori zeci sau sute de gene. Cu toate acestea, datorita adnotarii imbunatatite a secventei genomului uman si a  modelului SNP posibil de matrice densa  care vizeaza regiunile de interes, descoperirea mutatiei secvențiale responsabile poate fi accelerata prin localizarea dezechilibrului de legatura (LD). Desi exista exceptii (de exemplu, la populațiile izolate provenite de la un numar mic de fondatori), mutatiile care sunt asociate cu bolile mendeliene sunt rare (<1%), iar originea lor este recenta. Acest lucru explica de ce prezența lor poate fi limitata la anumite grupuri de indivizi (populații izolate, familii). In acest caz, acestea se spune ca sunt ” mutatii private”.

Polymorphisms Involved in Complex Diseases

At the other end of the frequency spectrum of genetic variants, common polymorphisms (minor allele frequency >1%) are the focus of most contemporary genetic studies that target complex diseases. Common SNPs are estimated to number >10 million in the human genome.9 Because polymorphisms have common alleles, numerous combinations of susceptibility alleles at several loci in a particular individual are possible, and some of them may affect the risk of CVD in a way that cannot be predicted from the separate effect of each variant. This is the major obstacle to the characterization of the genetics of complex traits and the rationale for the proposal to explore systems of genes rather than single genes. An important feature of polymorphisms, compared with rare deleterious mutations, is that they have an ancient origin. This explains why they are usually found in most human populations albeit often with different allele frequencies.

 

Polimorfismele implicate in bolile complexe

La celalalt capat al spectrului de frecvența a variantelor genetice, polimorfismele comune (frecventa alelei minore >1%) sunt obiectul unor studii genetice contemporane care vizeaza bolile complexe. SNP-urile comune sunt estimate la >10 milioane in genomul uman. Pentru ca polimorfismele au alele comune, sunt posibile numeroase combinatii de alele susceptibile in cateva locuri la un individ, iar unele dintre ele pot afecta riscul de CVD intr-un mod care nu poate fi prezis de efectul separat al fiecarei variante. Acesta este obstacolul major in calea caracterizarii genetice a trasaturilor complexe si justificarea propunerii de a explora sisteme de gene, mai degraba decat gene singure. O caracteristica importanta a polimorfismului, comparativ cu mutatiile rare daunatoare, este faptul ca acestea au o origine veche. Acest lucru explica de ce acestea sunt de obicei intalnite de cele mai multe ori la populațiile umane desi au adesea frecvențe alelice diferite.

Deoarece bolile complexe nu urmeaza un model clar de mostenire mendeliana, strategia utilizata pentru a identifica genele lor de predispoziție de obicei nu are la baza studii de familie, ci se bazeaza pe o abordare radical diferita numita analiza de „asociere genetica „. Aceasta abordare se bazeaza pe existența unor LD-uri printre locurile polimorfice fizic apropiate in genom, ceea ce inseamna ca, chiar daca un polimorfism cauzal implicat in procesul de boala nu este observat in mod direct, asocierea acestuia poate fi capturata de un polimorfism apropiat masurat  in LD cu ea.

 

Aceasta este baza unor studii de asociere care testeaza asocierea statistica dintre markerii genetici (termenul de „marker” denota faptul ca nu se presupune nici un rol cauzal a priori) si boala populației. Principiul studiilor asocierii genetice este descris in figura 1. Inițial, studiile de asociere concentrate asupra markerilor de gene candidate. Datorita diferitelor initiative, in special proiectul „HapMap”, sunt acum disponibile din ce in ce mai multe sectiuni ale genomului la nivel de panouri SNP comune, care ofera o resursa puternica de markeri (sau tag-ul SNP) (Figura 1) pentru studii de asociere. Studiile contemporane de asociere cuprind adesea seturi de gene care codifica componente ale sistemelor biologice, regiuni cromozomiale sau chiar intregul genom.

 

 

 

 

Figura 1. Principiul studiilor genetice de asociere.Schema reprezinta o regiune genomica care conține 12 SNPuri. 3 SNP-uri in negru sunt genotipuri directe (acestea au tag-ul SNPs). 6 SNP-uri in gri sunt capturate prin intermediul dezechilibrului de legatura (LD) cu tag-ul SNPs (cum arata sagețile). 3 SNP-uri in alb nu sunt nici genotipuri nici captate de SNP-uri cu tag (SNPs necaptate), si astfel asocierea bolii cu oricare dintre aceste SNP-uri necaptate ar fi ratata.

Steua gri reprezinta un SNP cauzal asociat cu boala. Acesta are 2 alele (S1 si S2), si este in LD cu un SNP cu tag care are 2 alele (M1 si M2). LD este reflectat de faptul ca cele 2 SNP-uri genereaza doar 3 haplotipuri in loc de 4 posibile, deoarece haplotipul M1S2 nu se observa niciodata. Ca o consecința a LD, asocierea cauzala a SNP cu boala ar putea fi detectata printr-o asociere indirecta cu tag-ul SNP.

Scopul principal al Proiectului HapMap International (http://www.hapmap.org/) a fost de a crea o resursa publica de SNP-uri obisnuite pentru a surprinde cele mai multe dintre variantele comune de secvente ale genomului uman. Un al doilea obiectiv a fost de a caracteriza structura LD a genomului pe baza analizei acestor SNP-uri. Din cauza LD puternice afisate de cele mai multe regiuni ale genomului, combinația de alele la SNP-urile vecine, numite haplotipuri, genereaza o mai putina diversitate decat ar fi de asteptat in cazul in care acestea ar fi fost necorelate.

 

Studii recente au aratat ca genomul uman este organizat intr-o succesiune de blocuri de haplotipuri distincte, care sunt ancestral conservate. Prin resegmentarea genomulului la 270 de persoane din populatiile cu stramosi din Africa, Asia si Europa, proiectul HapMap a identificat un set de SNP-uri care eticheteaza cele mai multe haplotipuri comune in genomul uman. Aceasta resursa este utilizata pentru a cauta polimorfisme asociate cu susceptibilitatea la boli comune. In acest scop sunt utilizate matricile genotipare construite cu SNP-uri cu tag, care cuprind intregul genom sau regiuni specifice de interes; Figura 1 explica principiul.

Variante de frecventa de la „intermediara” la scazuta asociate cu caracteristici non-mendeliene

Intre mutatiile rare responsabile pentru bolile mendeliene si identificate prin studii de familie si de polimorfisme comune vizate in studii de asociere curente, variantele genetice care au o frecvența redusa (<1%), dar un efect considerabil individual (de exemplu, riscul relativ > 3), exista, probabil,  in cifre semnificative. Aceste variante sunt in prezent dificil de caracterizat deoarece nu genereaza modele familiale evidente de boli care le-ar face identificabile prin studii de legatura, fiind pierdute la gena candidat sau in secventele strategice ale intregului genom care utilizeaza un numar limitat de persoane la screeningul pentru polimorfism.

Variantele funcționale rare sunt dificil de marcat cu markeri obisnuiti, cum ar fi SNP-urile. Caracterizarea lor sistematica este, prin urmare, in afara domeniului de aplicare a studiilor care se bazeaza pe LD, cum ar fi studii ale GWA si va depinde de disponibilitatea noilor tehnologii de secventiere si de marile banci ADN de pacienți si martori. Variantele rare asociate cu  caracteristicile non-mendeliene pot fi semnificative din punct de vedere clinic, deoarece acestea ar putea conferi o crestere semnificativa a riscului si, prin urmare, constituie instrumente potentiale de diagnostic si de prognostic. Interesul pentru aceste variante a crescut recent dupa descoperirea unui numar al acestora in genele PCSK9 si ABCA1.

Exemple de lipoproteine ​​care ilustreaza puterea de geneticii de a descoperi mecanismele bolii

Studiile genetice au avut un rol esențial in ințelegerea mecanismelor implicate in reglementarea lipoproteinelor plasmatice. Ne vom concentra pe cateva exemple care ilustreaza gama larga de frecvențe si efectele variantelor genetice care afecteaza metabolismul lipidic.

Gena APOE

Heritabilitatea plasmei cu lipoproteine ​​cu densitate mica (LDL) colesterol-(LDLc) a fost estimata a fi > 50%.  Datele epidemiologice arata o paralela izbitoare intre nivelurile plasmatice de LDLc si riscul de CHD care se observa la gama larga cu niveluri LDLc. Acesta este motivul pentru care polimorfismele commune care afecteaza plasma LDLc pot contribui la riscul de CHD. Astfel de asocieri au fost raportate pentru mai multe gene implicate in metabolismul lipidic, cel mai bun exemplu fiind APOE. ApoE joaca un rol important in transportul lipidelor la țesuturi si celule. Este prezenta in mai multe lipoproteine si se leaga cu mare afinitate de receptorul LDL.

Gena APOE este polimorfa cu 2 polimorfisme comune nesinomine (schimbare de amino-acid) care genereaza 3 alele (haplotipuri) numite ε2, ε3, si ε4. Aceste 3 alele au frecvente variabile la intreaga populatie; ε3 este cea mai comuna si ε2 este cel mai putin comuna. Cele 3 izoforme corespunzatoare codificate ale proteinei​​, E2, E3, E4 au proprietați funcționale diferite; izoenzima E2 este asociata cu niveluri LDLc, iar izoenzima E4 cu niveluri mai ridicate de LDLc decat E3. Intr-o recenta metaanaliza, transportatorii E4, care reprezinta >20% din populație, s-au dovedit a avea un risc cu 40% mai mare de CHD comparativ cu homozigotii E3E3, intrucat relația dintre E2 si risc a fost mai puțin evidenta. Acesta este un exemplu de variatie genetica care are un efect important la nivel de populație, dar are putina relevanta in evaluarea riscului individual, cel puțin atunci cand este evaluat singur.

Gena receptorului LDL

In ciuda frecventei relativ scazute a FH, comparativ cu formele comune de hiperlipidemii, studiul a oferit informatii importante in mecanismele metabolismului colesterolului si a deschis noi perspective pentru prevenirea CHD. Mutatiile din secvența de codificare a genei receptorului LDL (LDLR) pot reduce considerabil sau desfiinta functia receptorului LDL si sa conduca la o crestere importanta a LDLc circulant, care la randul sau este asociat cu o crestere proporționala a riscului de CHD. Au fost raportate mai mult de 700 de mutatii diferite de LDLR responsabile pentru FH, unele dintre ele grupate pe populatii.

Mutațiile afecteaza funcția receptorului in diferite moduri in funcție de tipul si de poziția lor in secventa de proteine​​, iar o eterogenitate importanta este prezenta in manifestarile clinice, chiar si la persoanele care poarta aceeasi mutatie ca o consecința a diferențelor de medii genetice si de mediu. In prezent, diagnosticul clinic al FH se bazeaza pe istoricul personal si familial, examenul fizic si rezultatele de laborator.

 

Cu toate acestea, s-a sugerat ca diagnosticul de FH ar trebui sa se bazeze pe identificarea defectului genetic deoarece tratamentul cu statine trebuie sa fie initiat la transportatorii mici ale unei mutatii LDLR, chiar daca plasma LDLc este normala. Cu toate acestea, nu exista un acord general privind aceasta abordare, deoarece riscul de CHD este aproximativ acelasi la pacienții FH definiti fenotipic, cu sau fara mutație in gena LDLR. Beneficiul clinic al diagnosticului genetic pe monitorizarea atenta a nivelului LDLc, care este oricum necesara, este pus sub semnul intrebarii.

Defect ereditar al apoB100

Defectul ereditar ApoB100 este o alta forma de FH, in care LDL se leaga defectuos de receptorul LDL, ceea ce duce la cresterea nivelurilor circulante de LDLc si la ateroscleroza prematura. Spre deosebire de multitudinea de mutatii LDLR care cauzeaza FH, defectul molecular responsabil pentru defectul ereditar apoB100 este o singura mutatie (R3500Q) in codificarea genei apoB, apolipoproteina principala a LDL, care se leaga de receptorul LDL. Desi diagnosticul molecular al defectului erediar apoB100 este teoretic mai usor decat diagnosticul mutatiilor LDLR care cauzeaza FH (o singura varianta este responsabila de aceasta caracteristica), reprezinta totusi masurarea directa a LDLc care pare cea mai adecvata pentru a evalua riscul de CHD si monitoriza raspunsul la medicatie in cazul pacientilor cu defect ereditar al apoB100.

Proprotein convertaza Subtilisin / Kexin 9

Recent, un studiu atent al familiilor cu mai mulți membri afectați de forme dominante de hipercolesterolemie, in ciuda absenței unor mutatii in gena LDLR si a lipsei variantei APOB3500 a dus la reprezentarea a unui loc in cromozomul 1p32 si identificarea ulterioara a unor mutatii in proprotein convertaza subtilisin / kexin 9 (PCSK9). S-a dovedit ulterior ca gena PCSK9 joaca un rol major in LDL/ LDLR, chiar daca mecanismul exact al influenței sale ramane incomplet inteles. Soarecii la care gena PCSK9 a fost inactivata prezinta un risc crescut al nivelului de LDLR hepatic, de eliberare accelerata de LDL, precum si o reducere importanta a LDLc plasmatic.  Mutatiile PCSK9 asociate cu FH sunt mutatii cu castig-de-functie (variante care confera o mai mare sau extra funcționalitate), care afecteaza, eventual, proprietatea autocatalitica a proteinei ​​pro-PCSK9 si promoveaza degradarea receptorilor LDL din hepatocite.

In plus fața de aceste mutatii extrem de rare, cateva variante mai frecvente nesinonime ale genei PCSK9 sunt asociate cu o insuficiența a proteinelor care duc la o reducere a LDL colesterolului plasmatic cauzat de eliberarea accelerata a LDL. Aceste variante de frecvența „intermediara” au un impact substanțial asupra LDL colesterolului plasmatic si a riscului de CHD. De exemplu, studiul realizat pe persoane cu risc de ateroscleroza a estimat ca 3% din afro-americani erau transportatori de variante nesinonime de PCSK9, care au fost asociate cu o reducere medie de 30% a LDL colesterolului si o reducere paralela semnificativa a riscului de CHD. Acest efect este comparabil cu efectul de scadere a statinelor in LDLc. Gena PCSK9 poarta, de asemenea, polimorfisme comune necodate care afecteaza LDLc plasmatic; efectul lor la nivel individual este mult mai slab decat cel al variantelor de codificare de frecveta „intermediara”, dar impactul lor la nivel de populație poate fi nonneglijabil.

 

ATP-Binding Transporter Caseta 1

Un alt exemplu frapant de boala Mendeliana care a contribuit la descoperirea de noi procese implicate in metabolismul lipidic si in ateroscleroza este boala Tangier, un deficit recesiv foarte rar de lipoproteine ​​cu densitate mare de colesterol (HDLc) cauzat de mutatii in gena ATP-binding caseta 1 (ABCA1). ABCA1 codifica o proteina care reglementeaza efluxul celular de colesterol si fosfolipide la un transportator al apolipoproteinei. Au fost identificate mai multe mutatii responsabile de boala Tangier, toate ducand la o pierdere completa sau parțiala a funcției care duce la o acumulare de colesterol celular, niveluri plasmatice scazute HDLc si riscul crescut de CHD.

In afara de aceste mutatii foarte rare, numeroase variante de codificare de frecventa de la „intermediar” la redusa in gena ABCA1 pot contribui la o fracțiune semnificativa a nivelului scazut HDLc al populației. In Dallas Heart Study 20 din 128 persoane din cei 5% din partea de potrivit distribuției HDLc erau transportatori de variante nesinonime in gena ABCA1 (necunoscute inainte ca SNPs) fața de numai 2 din 128 de persoane din top 5% din distribuție HDL. Aceasta constatare a fost reprodusa intr-un studiu independent, iar studiile biochimice au indicat faptul ca cele mai multe dintre variantele asociate cu HDLc scazut au fost importante din punct de vedere funcțional.

 

Rezultatele care se refera la variantele de frecvența „intermediara” sau redusa, precum si rezultatele similare pentru PCSK9 ridica posibilitatea interesanta ca aportul de variante rare la trasaturile comune poate fi mai important decat s-a crezut inițial. Polimorfisme obisnuite in gena ABCA1, inclusiv cateva modificari nesinonime, au fost identificate prin resecventarea sistematica a genei la un numar limitat de persoane, iar unele dintre aceste polimorfisme s-au dovedit a fi asociate cu HDLc plasmatic sau apoA1 la populație in general.

 

Interactiunea gena –mediu

Expresia fenotipica a unui genotip depinde de o serie de factori care includ fondul genetic, stadiul de dezvoltare a organismului, varsta, sex, condiții fiziologice si patologice, aportul de alimente si medicamente, precum si activitatea fizica. Importanța acestor interacțiuni atenueaza considerabil conceptul de determinism genetic si ofera perspective pentru interferenta cu impactul peiorativ al geneticii asupra susceptibilitații bolii prin factori modificabili.

 

Din perspectiva cercetarii, prezența interacțiunii complica detectarea de asocieri relevante, care pot fi mascate daca nu sunt investigate in condiții adecvate. Cu excepția farmacogeneticii, foarte puține progrese au fost realizate pentru a intelege interactiunea gene-mediu. Acest lucru este parțial legat de dificultatea de masurare exacta a celor mai multi factori de mediu (consumul de medicamente este o excepție clara), comparativ cu factorii genetici si cu puterea in general scazuta a studiilor pentru a analiza combinațiile de factori in prezența interacțiunii.

 

Studiile prospective ar putea fi mai potrivite decat studiile de caz pentru a investiga interactiunile gene-mediu, deoarece acestea sunt mai putin predispuse la prejudecați, ca urmare a modificarilor in expunerea de mediu indusa de boala. Lipsa unei evidente adecvate a interactiunilor gene-mediu poate explica unele esecuri de a reproduce asocieri genetice. Ramane de vazut daca proiectele de banci biologice uriase inițiate recent, cum ar fi Biobank Marea Britanie (http://www.ukbiobank.ac.uk/) vor ajuta la rezolvarea problemelor in curs a interactiunilor gene-gene si gene-mediu. De fapt, modelul de interacțiuni dintre factorii care influențeaza riscul de boala poate fi atat de complex incat abordari complet diferite, cum ar fi genetica de sistem, pot fi de mare ajutor.

 

 

Referinte

Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation.1998; 97: 1837–1847.

 

Evans A, Salomaa V, Kulathinal S, Asplund K, Cambien F, Ferrario M, Perola M, Peltonen L, Shields D, Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K. MORGAM (an international pooling of cardiovascular cohorts). Int J Epidemiol. 2005; 34: 21–27.

 

Arnett DK, Baird AE, Barkley RA, Basson CT, Boerwinkle E, Ganesh SK, Herrington DM, Hong Y, Jaquish C, McDermott DA, O’Donnell CJ. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease. A scientific statement from the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group.Circulation. 2007; 115: 2878–2901.

 

Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W, Funke R, Gage D, Harris K, Heaford A, Howland J, Kann L, Lehoczky J, LeVine R, McEwan P, McKernan K, Meldrim J, Mesirov JP, Miranda C, Morris W, Naylor J, Raymond C, Rosetti M, Santos R, Sheridan A, Sougnez C, Stange-Thomann N, Stojanovic N, Subramanian A, Wyman D, Rogers J, Sulston J, Ainscough R, Beck S, Bentley D, Burton J, Clee C, Carter N, Coulson A, Deadman R, Deloukas P, Dunham A, Dunham I, Durbin R, French L, Grafham D, Gregory S, Hubbard T, Humphray S, Hunt A, Jones M, Lloyd C, McMurray A, Matthews L, Mercer S, Milne S, Mullikin JC, Mungall A, Plumb R, Ross M, Shownkeen R, Sims S, Waterston RH, Wilson RK, Hillier LW, McPherson JD, Marra MA, Mardis ER, Fulton LA, Chinwalla AT, Pepin KH, Gish WR, Chissoe SL, Wendl MC, Delehaunty KD, Miner TL, Delehaunty A, Kramer JB, Cook LL, Fulton RS, Johnson DL, Minx PJ, Clifton SW, Hawkins T, Branscomb E, Predki P, Richardson P, Wenning S, Slezak T, Doggett N, Cheng JF, Olsen A, Lucas S, Elkin C, Uberbacher E, Frazier M, Gibbs RA, Muzny DM, Scherer SE, Bouck JB, Sodergren EJ, Worley KC, Rives CM, Gorrell JH, Metzker ML, Naylor SL, Kucherlapati RS, Nelson DL, Weinstock GM, Sakaki Y, Fujiyama A, Hattori M, Yada T, Toyoda A, Itoh T, Kawagoe C, Watanabe H, Totoki Y, Taylor T, Weissenbach J, Heilig R, Saurin W, Artiguenave F, Brottier P, Bruls T, Pelletier E, Robert C, Wincker P, Smith DR, Doucette-Stamm L, Rubenfield M, Weinstock K, Lee HM, Dubois J, Rosenthal A, Platzer M, Nyakatura G, Taudien S, Rump A, Yang H, Yu J, Wang J, Huang G, Gu J, Hood L, Rowen L, Madan A, Qin S, Davis RW, Federspiel NA, Abola AP, Proctor MJ, Myers RM, Schmutz J, Dickson M, Grimwood J, Cox DR, Olson MV, Kaul R, Raymond C, Shimizu N, Kawasaki K, Minoshima S, Evans GA, Athanasiou M, Schultz R, Roe BA, Chen F, Pan H, Ramser J, Lehrach H, Reinhardt R, McCombie WR, de la Bastide M, Dedhia N, Blocker H, Hornischer K, Nordsiek G, Agarwala R, Aravind L, Bailey JA, Bateman A, Batzoglou S, Birney E, Bork P, Brown DG, Burge CB, Cerutti L, Chen HC, Church D, Clamp M, Copley RR, Doerks T, Eddy SR, Eichler EE, Furey TS, Galagan J, Gilbert JG, Harmon C, Hayashizaki Y, Haussler D, Hermjakob H, Hokamp K, Jang W, Johnson LS, Jones TA, Kasif S, Kaspryzk A, Kennedy S, Kent WJ, Kitts P, Koonin EV, Korf I, Kulp D, Lancet D, Lowe TM, McLysaght A, Mikkelsen T, Moran JV, Mulder N, Pollara VJ, Ponting CP, Schuler G, Schultz J, Slater G, Smit AF, Stupka E, Szustakowski J, Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J, Wagner L, Wallis J, Wheeler R, Williams A, Wolf YI, Wolfe KH, Yang SP, Yeh RF, Collins F, Guyer MS, Peterson J, Felsenfeld A, Wetterstrand KA, Patrinos A, Morgan MJ, de Jong P, Catanese JJ, Osoegawa K, Shizuya H, Choi S, Chen YJ; International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001; 409: 860–921.

 

Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, Smith HO, Yandell M, Evans CA, Holt RA, Gocayne JD, Amanatides P, Ballew RM, Huson DH, Wortman JR, Zhang Q, Kodira CD, Zheng XH, Chen L, Skupski M, Subramanian G, Thomas PD, Zhang J, Gabor Miklos GL, Nelson C, Broder S, Clark AG, Nadeau J, McKusick VA, Zinder N, Levine AJ, Roberts RJ, Simon M, Slayman C, Hunkapiller M, Bolanos R, Delcher A, Dew I, Fasulo D, Flanigan M, Florea L, Halpern A, Hannenhalli S, Kravitz S, Levy S, Mobarry C, Reinert K, Remington K, Abu-Threideh J, Beasley E, Biddick K, Bonazzi V, Brandon R, Cargill M, Chandramouliswaran I, Charlab R, Chaturvedi K, Deng Z, Di Francesco V, Dunn P, Eilbeck K, Evangelista C, Gabrielian AE, Gan W, Ge W, Gong F, Gu Z, Guan P, Heiman TJ, Higgins ME, Ji RR, Ke Z, Ketchum KA, Lai Z, Lei Y, Li Z, Li J, Liang Y, Lin X, Lu F, Merkulov GV, Milshina N, Moore HM, Naik AK, Narayan VA, Neelam B, Nusskern D, Rusch DB, Salzberg S, Shao W, Shue B, Sun J, Wang Z, Wang A, Wang X, Wang J, Wei M, Wides R, Xiao C, Yan C, Yao A, Ye J, Zhan M, Zhang W, Zhang H, Zhao Q, Zheng L, Zhong F, Zhong W, Zhu S, Zhao S, Gilbert D, Baumhueter S, Spier G, Carter C, Cravchik A, Woodage T, Ali F, An H, Awe A, Baldwin D, Baden H, Barnstead M, Barrow I, Beeson K, Busam D, Carver A, Center A, Cheng ML, Curry L, Danaher S, Davenport L, Desilets R, Dietz S, Dodson K, Doup L, Ferriera S, Garg N, Gluecksmann A, Hart B, Haynes J, Haynes C, Heiner C, Hladun S, Hostin D, Houck J, Howland T, Ibegwam C, Johnson J, Kalush F, Kline L, Koduru S, Love A, Mann F, May D, McCawley S, McIntosh T, McMullen I, Moy M, Moy L, Murphy B, Nelson K, Pfannkoch C, Pratts E, Puri V, Qureshi H, Reardon M, Rodriguez R, Rogers YH, Romblad D, Ruhfel B, Scott R, Sitter C, Smallwood M, Stewart E, Strong R, Suh E, Thomas R, Tint NN, Tse S, Vech C, Wang G, Wetter J, Williams S, Williams M, Windsor S, Winn-Deen E, Wolfe K, Zaveri J, Zaveri K, Abril JF, Guigo R, Campbell MJ, Sjolander KV, Karlak B, Kejariwal A, Mi H, Lazareva B, Hatton T, Narechania A, Diemer K, Muruganujan A, Guo N, Sato S, Bafna V, Istrail S, Lippert R, Schwartz R, Walenz B, Yooseph S, Allen D, Basu A, Baxendale J, Blick L, Caminha M, Carnes-Stine J, Caulk P, Chiang YH, Coyne M, Dahlke C, Mays A, Dombroski M, Donnelly M, Ely D, Esparham S, Fosler C, Gire H, Glanowski S, Glasser K, Glodek A, Gorokhov M, Graham K, Gropman B, Harris M, Heil J, Henderson S, Hoover J, Jennings D, Jordan C, Jordan J, Kasha J, Kagan L, Kraft C, Levitsky A, Lewis M, Liu X, Lopez J, Ma D, Majoros W, McDaniel J, Murphy S, Newman M, Nguyen T, Nguyen N, Nodell M, Pan S, Peck J, Peterson M, Rowe W, Sanders R, Scott J, Simpson M, Smith T, Sprague A, Stockwell T, Turner R, Venter E, Wang M, Wen M, Wu D, Wu M, Xia A, Zandieh A, Zhu X. The sequence of the human genome. Science.2001; 291: 1304–1351.

 

Ellegren H. Microsatellites: simple sequences with complex evolution. Nat Rev Genet. 2004; 5: 435–445.

 

Feuk L, Carson AR, Scherer SW. Structural variation in the human genome.Nat Rev Genet. 2006; 7: 85–97.

 

Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, Gretarsdottir S, Jonsdottir H, Thorsteinsdottir U, Samani NJ, Gudmundsson G, Grant SFA, Thorgeirsson G, Sveinbjornsdottir S, Valdimarsson EM, Matthiasson SE, Johannsson H, Gudmundsdottir O, Gurney ME, Sainz J, Thorhallsdottir M, Andresdottir M, Frigge ML, Topol EJ, Kong A, Gudnason V, Hakonarson H, Gulcher JR, Stefansson K. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nature Genet. 2004; 36: 233–239.

Botstein D, Risch N. Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for Mendelian disease, future approaches for complex disease.Nat Genet. 2003; 33 (Suppl): 228–237.

 

10.

Cambien F, Tiret L. Atherosclerosis: from genetic polymorphisms to system genetics. Cardiovasc Toxicol. 2005; 5: 143–152.

 

11.

Barbaux S, Tregouet D, Nicaud V, Poirier O, Perret C, Godefroy T, Francomme C, Combadière C, Arveiler D, Luc G, Ruidavets J, Evans A, Kee F, Morrison C, Tiret L, Brand-Herrmann S, Cambien F. Polymorphisms in 33 inflammatory genes and risk of myocardial infarction – A system genetics approach. J Mol Med. In press.

Kruglyak L. Power tools for human genetics. Nature Genet. 2005; 37: 1299–1300.

 

12.

The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome. Nature. 2005; 437: 1299–1320.

 

13.

Patil N, Berno AJ, Hinds DA, Barrett WA, Doshi JM, Hacker CR, Kautzer CR, Lee DH, Marjoribanks C, McDonough DP, Nguyen BT, Norris MC, Sheehan JB, Shen N, Stern D, Stokowski RP, Thomas DJ, Trulson MO, Vyas KR, Frazer KA, Fodor SP, Cox DR. Blocks of limited haplotype diversity revealed by high-resolution scanning of human chromosome 21. Science. 2001; 294: 1719–1723.

14.

Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore JM, Roy J, Blumenstiel B, Higgins J, DeFelice M, Lochner A, Faggart M, Liu-Cordero SN, Rotimi C, Adeyemo A, Cooper R, Ward R, Lander ES, Daly MJ, Altshuler D. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002; 296: 2225–2229.

15.

Wall JD, Pritchard JK. Haplotype blocks and linkage disequilibrium in the human genome. Nat Rev Genet. 2003; 4: 587–597.

 

16.

Conrad DF, Jakobsson M, Coop G, Wen X, Wall JD, Rosenberg NA, Pritchard JK. A worldwide survey of haplotype variation and linkage disequilibrium in the human genome. Nat Genet. 2006; 38: 1251–1260.

 

17.

Zeggini E, Rayner W, Morris AP, Hattersley AT, Walker M, Hitman GA, Deloukas P, Cardon LR, McCarthy MI. An evaluation of HapMap sample size and tagging SNP performance in large-scale empirical and simulated data sets. Nat Genet. 2005; 37: 1320–1322.

 

18.

de Bakker PI, Burtt NP, Graham RR, Guiducci C, Yelensky R, Drake JA, Bersaglieri T, Penney KL, Butler J, Young S, Onofrio RC, Lyon HN, Stram DO, Haiman CA, Freedman ML, Zhu X, Cooper R, Groop L, Kolonel LN, Henderson BE, Daly MJ, Hirschhorn JN, Altshuler D. Transferability of tag SNPs in genetic association studies in multiple populations. Nat Genet. 2006; 38: 1298–1303.

19.

Coon H, Leppert MF, Kronenberg F, Province MA, Myers RH, Arnett DK, Eckfeldt JH, Heiss G, Williams RR, Hunt SC. Evidence for a major gene accounting for mild elevation in LDL cholesterol: the NHLBI Family Heart Study.Ann Hum Genet. 1999; 63: 401–412.

 

20.

Cambien F. Coronary heart disease and polymorphisms in genes affecting lipid metabolism and inflammation. Curr Atheroscler Rep. 2005; 7: 188–195.

21.

Mahley RW, Rall SC. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000; 1: 507–537.

 

22.

Hallman DM, Boerwinkle E, Saha N, Sandholzer C, Menzel HJ, Csazar A, Utermann G. The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele frequencies and effects in nine populations. Am J Hum Genet. 1991; 49: 338–349.

 

23.

Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med. 2004; 141: 137–147.

24.

Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors. Science. 1981; 212: 628–635.

 

25.

Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol. 2004; 160: 407–420.

 

26.

van Aalst-Cohen ES, Jansen ACM, Tanck MWT, Defesche JC, Trip MD, Lansberg PJ, Stalenhoef AFH, Kastelein JJP. Diagnosing familial hypercholesterolaemia: the relevance of genetic testing. Eur Heart J. 2006; 27:2240–2246.

 

27.

Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH, Jensen JM, Jensen HK, Soerensen VR, Jensen LG, Faergeman O. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population.Atherosclerosis. 2005; 180: 155–160.

 

28.

Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, Mahley RW, Krauss RM, Vega GL, Grundy SM. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987; 84: 6919–6923.

 

29.

Soria LF, Ludwig EH, Clarke HR, Vega GL, Grundy SM, McCarthy BJ. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989; 86: 587–591.

30.

Abifadel M, Varret M, Rabes J-P, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf J-M, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154–156.

31.

Rashid S, Curtis DE, Garuti R, Anderson NN, Bashmakov Y, Ho YK, Hammer RE, Moon Y-A, Horton JD. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102: 5374–5379.

32.

Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med.2006; 354: 1264–1272.

 

33.

Kotowski IK, Pertsemlidis A, Luke A, Cooper RS, Vega GL, Cohen JC, Hobbs HH. A spectrum of PCSK9 alleles contributes to plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol. Am J Hum Genet. 2006; 78: 410–422.

 

34.

Bodzioch M, Orso E, Klucken J, Langmann T, Bottcher A, Diederich W, Drobnik W, Barlage S, Buchler C, Porsch-Ozcurumez M, Kaminski WE, Hahmann HW, Oette K, Rothe G, Aslanidis C, Lackner KJ, Schmitz G. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat Genet.1999; 22: 347–351.

 

35.

Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, Yu L, Brewer C, Collins JA, Molhuizen HO, Loubser O, Ouelette BF, Fichter K, Ashbourne-Excoffon KJ, Sensen CW, Scherer S, Mott S, Denis M, Martindale D, Frohlich J, Morgan K, Koop B, Pimstone S, Kastelein JJ, Genest J, Hayden MR. Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat Genet. 1999; 22: 336–345.

 

36.

Rust S, Rosier M, Funke H, Real J, Amoura Z, Piette JC, Deleuze JF, Brewer HB, Duverger N, Denefle P, Assmann G. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet. 1999; 22:352–355.

 

37.

Cohen JC, Kiss RS, Pertsemlidis A, Marcel YL, McPherson R, Hobbs HH. Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol.Science. 2004; 305: 869–872.

 

38.

Tregouet D-A, Ricard S, Nicaud V, Arnould I, Soubigou S, Rosier M, Duverger N, Poirier O, Macé S, Kee F, Morrison C, Denefle P, Tiret L, Evans A, Deleuze J-F, Cambien F. In-depth haplotype analysis of ABCA1 gene polymorphisms in relation to plasma ApoA1 levels and myocardial infarction.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 775–781.

 

39.

Hemminki K, Lorenzo Bermejo J, Forsti A. The balance between heritable and environmental aetiology of human disease. Nat Rev Genet. 2006; 7: 958–965.

 

40.

Tiret L. Gene-environment interaction: a central concept in multifactorial diseases. Proc Nutr Soc. 2002; 61: 457–463.

 

41.

Manolio TA, Bailey-Wilson JE, Collins FS. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet. 2006; 7: 812–820.

 

42.

Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity.Pharmacogenomics J. 2005; 5: 6–13.

 

43.

Andersson T, Flockhart DA, Goldstein DB, Huang SM, Kroetz DL, Milos PM, Ratain MJ, Thummel K. Drug-metabolizing enzymes: evidence for clinical utility of pharmacogenomic tests. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 559–581.

44.

Wadelius M, Pirmohamed M. Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. Pharmacogenomics J. 2007; 7: 99–111.

 

45.

Rettie AE, Jones JP. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45: 477–494.

 

46.

Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP, Wood P, Kesteven P, Daly AK, Kamali F. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005; 106: 2329–2333.

47.

Juran BD, Egan LJ, Lazaridis KN. The AmpliChip CYP450 test: principles, challenges, and future clinical utility in digestive disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 822–830.

 

48.

Hirschhorn JN, Daly MJ. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits. Nat Rev Genet. 2005; 6: 95–108.

 

49.

McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC. A Common Allele on Chromosome 9 Associated with Coronary Heart Disease. Science. 2007; 316: 1488–1491.

 

50.

Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Baker A, Palsson A, Masson G, Gudbjartsson D, Magnusson KP, Andersen K, Levey AI, Backman VM, Matthiasdottir S, Jonsdottir T, Palsson S, Einarsdottir H, Gunnarsdottir S, Gylfason A, Vaccarino V, Hooper WC, Reilly MP, Granger CB, Austin H, Rader DJ, Shah SH, Quyyumi AA, Gulcher JR, Thorgeirsson G, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science.2007; 316: 1491–1493.

 

51.

The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661–678.

 

52.

Samani N, Erdmann J, Hall A, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon R, Meitinger T, Braund P, Wichmann H, Barrett J, König I, Stevens S, Szymczak S, Tregouet D, Iles M, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth A, Baessler A, Ball S, Strom T, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin M, Ziegler A, Thompson J, Schunkert H. Analysis of two genome-wide association studies identifies and validates novel gene loci for myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 357: 443–453.

 

53.

Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, Helgason A, Stefansson H, Emilsson V, Helgadottir A, Styrkarsdottir U, Magnusson KP, Walters GB, Palsdottir E, Jonsdottir T, Gudmundsdottir T, Gylfason A, Saemundsdottir J, Wilensky RL, Reilly MP, Rader DJ, Bagger Y, Christiansen C, Gudnason V, Sigurdsson G, Thorsteinsdottir U, Gulcher JR, Kong A, Stefansson K. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2006; 38: 320–323.

 

54.

Cauchi S, El Achhab Y, Choquet H, Dina C, Krempler F, Weitgasser R, Nejjari C, Patsch W, Chikri M, Meyre D, Froguel P. TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-analysis. J Mol Med. 2007; 85: 777–782.

 

55.

Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D, Boutin P, Vincent D, Belisle A, Hadjadj S, Balkau B, Heude B, Charpentier G, Hudson TJ, Montpetit A, Pshezhetsky AV, Prentki M, Posner BI, Balding DJ, Meyre D, Polychronakos C, Froguel P. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature. 2007; 445: 881–885.

 

56.

Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, Burtt NP, de Bakker PI, Chen H, Roix JJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Daly MJ, Hughes TE, Groop L, Altshuler D, Almgren P, Florez JC, Meyer J, Ardlie K, Bengtsson K, Isomaa B, Lettre G, Lindblad U, Lyon HN, Melander O, Newton-Cheh C, Nilsson P, Orho-Melander M, Rastam L, Speliotes EK, Taskinen MR, Tuomi T, Guiducci C, Berglund A, Carlson J, Gianniny L, Hackett R, Hall L, Holmkvist J, Laurila E, Sjogren M, Sterner M, Surti A, Svensson M, Tewhey R, Blumenstiel B, Parkin M, Defelice M, Barry R, Brodeur W, Camarata J, Chia N, Fava M, Gibbons J, Handsaker B, Healy C, Nguyen K, Gates C, Sougnez C, Gage D, Nizzari M, Gabriel SB, Chirn GW, Ma Q, Parikh H, Richardson D, Ricke D, Purcell S. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007; 316: 1331–1336.

57.

Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Jonsdottir T, Walters GB, Styrkarsdottir U, Gretarsdottir S, Emilsson V, Ghosh S, Baker A, Snorradottir S, Bjarnason H, Ng MC, Hansen T, Bagger Y, Wilensky RL, Reilly MP, Adeyemo A, Chen Y, Zhou J, Gudnason V, Chen G, Huang H, Lashley K, Doumatey A, So WY, Ma RC, Andersen G, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, van Vliet-Ostaptchouk JV, Hofker MH, Wijmenga C, Christiansen C, Rader DJ, Rotimi C, Gurney M, Chan JC, Pedersen O, Sigurdsson G, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2007; 39: 770–775.

 

58.

Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, Frayling TM, Elliott KS, Lango H, Timpson NJ, Perry JR, Rayner NW, Freathy RM, Barrett JC, Shields B, Morris AP, Ellard S, Groves CJ, Harries LW, Marchini JL, Owen KR, Knight B, Cardon LR, Walker M, Hitman GA, Morris AD, Doney AS, McCarthy MI, Hattersley AT. Replication of Genome-Wide Association Signals in U.K. Samples Reveals Risk Loci for Type 2 Diabetes. Science. 2007; 316: 1336–1341.

59.

Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, Erdos MR, Stringham HM, Chines PS, Jackson AU, Prokunina-Olsson L, Ding CJ, Swift AJ, Narisu N, Hu T, Pruim R, Xiao R, Li XY, Conneely KN, Riebow NL, Sprau AG, Tong M, White PP, Hetrick KN, Barnhart MW, Bark CW, Goldstein JL, Watkins L, Xiang F, Saramies J, Buchanan TA, Watanabe RM, Valle TT, Kinnunen L, Abecasis GR, Pugh EW, Doheny KF, Bergman RN, Tuomilehto J, Collins FS, Boehnke M. A Genome-Wide Association Study of Type 2 Diabetes in Finns Detects Multiple Susceptibility Variants. Science. 2007; 316: 1341–1345.

60.

Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, Perry JR, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields B, Harries LW, Barrett JC, Ellard S, Groves CJ, Knight B, Patch AM, Ness AR, Ebrahim S, Lawlor DA, Ring SM, Ben-Shlomo Y, Jarvelin MR, Sovio U, Bennett AJ, Melzer D, Ferrucci L, Loos RJ, Barroso I, Wareham NJ, Karpe F, Owen KR, Cardon LR, Walker M, Hitman GA, Palmer CN, Doney AS, Morris AD, Smith GD, Hattersley AT, McCarthy MI. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007; 316: 889–894.

 

61.

Herbert A, Gerry NP, McQueen MB, Heid IM, Pfeufer A, Illig T, Wichmann HE, Meitinger T, Hunter D, Hu FB, Colditz G, Hinney A, Hebebrand J, Koberwitz K, Zhu X, Cooper R, Ardlie K, Lyon H, Hirschhorn JN, Laird NM, Lenburg ME, Lange C, Christman MF. A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity. Science. 2006; 312: 279–283.

 

62.

Lyon HN, Emilsson V, Hinney A, Heid IM, Lasky-Su J, Zhu X, Thorleifsson G, Gunnarsdottir S, Walters GB, Thorsteinsdottir U, Kong A, Gulcher J, Nguyen TT, Scherag A, Pfeufer A, Meitinger T, Bronner G, Rief W, Soto-Quiros ME, Avila L, Klanderman B, Raby BA, Silverman EK, Weiss ST, Laird N, Ding X, Groop L, Tuomi T, Isomaa B, Bengtsson K, Butler JL, Cooper RS, Fox CS, O’Donnell CJ, Vollmert C, Celedon JC, Wichmann HE, Hebebrand J, Stefansson K, Lange C, Hirschhorn JN. The association of a SNP upstream of INSIG2 with body mass index is reproduced in several but not all cohorts. PLoS Genet. 2007; 3: 627–633.

63.

Samani NJ, Burton P, Mangino M, Ball SG, Balmforth AJ, Barrett J, Bishop T, Hall A. A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: the British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study.Am J Hum Genet. 2005; 77: 1011–1020.

 

64.

Fischer M, Broeckel U, Holmer S, Baessler A, Hengstenberg C, Mayer B, Erdmann J, Klein G, Riegger G, Jacob HJ, Schunkert H. Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction.Circulation. 2005; 111: 855–862.

 

65.

Dekker JM, Crow RS, Hannan PJ, Schouten EG, Folsom AR. Heart rate-corrected QT interval prolongation predicts risk of coronary heart disease in black and white middle-aged men and women: the ARIC study. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 565–571.

 

66.

Arking DE, Pfeufer A, Post W, Kao WHL, Newton-Cheh C, Ikeda M, West K, Kashuk C, Akyol M, Perz S, Jalilzadeh S, Illig T, Gieger C, Guo C-Y, Larson MG, Wichmann HE, Marban E, O’Donnell CJ, Hirschhorn JN, Kaab S, Spooner PM, Meitinger T, Chakravarti A. A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization. Nat Genet. 2006; 38: 644–651.

67.

Aarnoudse AJ, Newton-Cheh C, de Bakker PI, Straus SM, Kors JA, Hofman A, Uitterlinden AG, Witteman JC, Stricker BH. Common NOS1AP variants are associated with a prolonged QTc interval in the Rotterdam Study. Circulation.2007; 116: 10–16.

 

68.

Post W, Shen H, Damcott C, Arking DE, Kao WH, Sack PA, Ryan KA, Chakravarti A, Mitchell BD, Shuldiner AR. Associations between genetic variants in the NOS1AP (CAPON) gene and cardiac repolarization in the old order Amish. Hum Hered. 2007; 64: 214–219.

 

69.

Sham P, Bader JS, Craig I, O’Donovan M, Owen M. DNA Pooling: a tool for large-scale association studies. Nat Rev Genet. 2002; 3: 862–671.

 

70.

Meaburn E, Butcher LM, Schalkwyk LC, Plomin R. Genotyping pooled DNA using 100K SNP microarrays: a step towards genomewide association scans.Nucleic Acids Res. 2006; 34: e27.

 

71.

Hanson RL, Craig DW, Millis MP, Yeatts KA, Kobes S, Pearson JV, Lee AM, Knowler WC, Nelson RG, Wolford JK. Identification of PVT1 as a candidate gene for end-stage renal disease in type 2 diabetes using a pooling-based genome-wide single nucleotide polymorphism association study. Diabetes.2007; 56: 975–983.

 

72.

Melquist S, Craig DW, Huentelman MJ, Crook R, Pearson JV, Baker M, Zismann VL, Gass J, Adamson J, Szelinger S, Corneveaux J, Cannon A, Coon KD, Lincoln S, Adler C, Tuite P, Calne DB, Bigio EH, Uitti RJ, Wszolek ZK, Golbe LI, Caselli RJ, Graff-Radford N, Litvan I, Farrer MJ, Dickson DW, Hutton M, Stephan DA. Identification of a novel risk locus for progressive supranuclear palsy by a pooled genomewide scan of 500,288 single-nucleotide polymorphisms. Am J Hum Genet. 2007; 80: 769–778.

 

73.

Wilkening S, Chen B, Wirtenberger M, Burwinkel B, Forsti A, Hemminki K, Canzian F. Allelotyping of pooled DNA with 250 K SNP microarrays. BMC Genomics. 2007; 8: 77.

 

74.

Papassotiropoulos A, Stephan DA, Huentelman MJ, Hoerndli FJ, Craig DW, Pearson JV, Huynh KD, Brunner F, Corneveaux J, Osborne D, Wollmer MA, Aerni A, Coluccia D, Hanggi J, Mondadori CR, Buchmann A, Reiman EM, Caselli RJ, Henke K, de Quervain DJ. Common Kibra alleles are associated with human memory performance. Science. 2006; 314: 475–478.

 

75.

Steer S, Abkevich V, Gutin A, Cordell HJ, Gendall KL, Merriman ME, Rodger RA, Rowley KA, Chapman P, Gow P, Harrison AA, Highton J, Jones PB, O’Donnell J, Stamp L, Fitzgerald L, Iliev D, Kouzmine A, Tran T, Skolnick MH, Timms KM, Lanchbury JS, Merriman TR. Genomic DNA pooling for whole-genome association scans in complex disease: empirical demonstration of efficacy in rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2007; 8: 57–68.

 

76.

Timpson NJ, Lawlor DA, Harbord RM, Gaunt TR, Day INM, Palmer LJ, Hattersley AT, Ebrahim S, Lowe GDO, Rumley A, Davey Smith G. C-reactive protein and its role in metabolic syndrome: mendelian randomisation study.Lancet. 2005; 366: 1954–1959.

 

77.

Tiret L, Godefroy T, Lubos E, Nicaud V, Tregouet D-A, Barbaux S, Schnabel R, Bickel C, Espinola-Klein C, Poirier O, Perret C, Menzel T, Rupprecht H-J, Lackner K, Cambien F, Blankenberg S. Genetic analysis of the interleukin-18 system highlights the role of the interleukin-18 gene in cardiovascular disease. Circulation. 2005; 112: 643–650.

 

78.

Lillquist E, Sullivan CA. Legal regulation of the use of race in medical research. J Law Med Ethics. 2006; 34: 535–551, 480.

79.

Fulda KG, Lykens K. Ethical issues in predictive genetic testing: a public health perspective. J Med Ethics. 2006; 32: 143–147.

 

80.  Fulda KG, Lykens K. Ethical issues in predictive genetic testing: a public health    perspective. J Med Ethics. 2006; 32: 143–147.

 

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate