Sindromul de șa turcească liberă (empty sella)

Sindromul primar de șa turcească liberă (Primary empty sella – PES) se caracterizează prin hernierea spaţiului subarahnoidian din sella turcica şi este adesea asociat cu grade variabile de aplatizare a glandei hipofize la pacienţii fără patologii hipofizare anterioare. Mecanismele patogenetice PES nu sunt bine cunoscute, dar par a fi urmarea unei incompetenţe a diafragmei selare, asociată cu apariţia unor factori hipofizari, precum hipertensiunea intracraniană şi modificarea volumului hipofizar. Întrucât PES reprezintă, în majoritatea cazurilor, o constatare neuroradiologică fără nicio implicaţie clinică, apariţia simptomelor endocrine, neurologice şi oftalmologice, ca urmare a celor de mai sus descrie afectarea anatomică, care se delimitează de aşa-numitul sindrom PES.

Caracteristicile sindromului de șa turcească liberă

Cefaleea, menstruaţiile neregulate, obezitatea şi tulburările de vedere compun tabloul tipic al sindromului PES şi pot fi manifestarea unei hipertensiuni intracraniene, adesea asociate cu sindromul de șa turcească liberă. Deşi hiperprolactinemia şi deficitul de hormon de creştere reprezintă cele mai frecvente anomalii endocrine, PES este caracterizat prin eterogeneitate atât în ​​manifestările clinice, cât şi în modificările hormonale şi poate atinge în evoluţie extreme severe, precum apariţia edemului papilar, rinoreei cu lichid cefalorahidian şi agravarea acuităţii vizuale. În consecinţă, o abordare multidisciplinară, cu integrarea expertizei endocrine, neurologice şi oftalmologice, este puternic recomandată pentru un diagnostic, management, tratament şi o urmărire corectă a PES şi a tuturor anomaliilor asociate.

Sella turcica liberă se caracterizează prin herniarea spaţiului subarahnoidian din sella, care este adesea asociat cu grade variabile de aplatizare a glandei hipofize [1,2]. Sella liberă este clasificată ca primară sau secundară [3]. Empty sella primară (PES) este definită în cazurile cu etiologie necunoscută, după excluderea istoricului unei afecţiuni patologice hipofizare anterioare, cum ar fi tratamentul chirurgical, farmacologic sau radioterapie în antecedente a regiunii sellare [3]. În schimb, empty sella secundară (ESS) poate să apară în urma tratamentului farmacologic sau radioterapeutic transsfenoidal sau a neurochirurgiei transsfenoidale a tumorilor hipofize; poate conduce la necroză spontană (ischemie sau hemoragie) a adenoamelor în principal; poate rezulta din procese infecţioase hipofizare, boli autoimune hipofizare sau traume cerebrale [4]. Mai mult, ESS se poate dezvolta la pacienţii care au suferit proceduri chirurgicale, radioterapie şi tratamente farmacologice ale tumorilor cerebrale, care nu sunt localizate în fosa hipofizară [5]: în special la pacienţii mai în vârstă afectaţi de neoplazie cerebrală mai mare şi meningioame [5].

Epidemiologia sindromului de șa turcească liberă

Datele epidemiologice ale PES sunt puternic influenţate de metodele de colectare. În special, la autopsie, PES este descris ca fiind găsit întâmplător în aproximativ 5,5% – 12% din cazuri [6,7]. În schimb, în neuroimagistică, incidenţa generală a empty sella a fost estimată la 12%. În practica clinică, conform diferitelor serii, PES este raportat la aproximativ 8–35% din populaţia generală [3,8,9,10], cu un raport de la femei la bărbaţi de 5: 1 [8]. De fapt, o prevalenţă mare PES rezultă în rândul femeilor cu antecedente de cel puţin o sarcină finalizată în istoria lor fiziologică [11]. Incidenţa maximă a PES apare între 30 şi 40 de ani, fiind uneori mai devreme la femei decât cea la bărbaţi. Sindromul de șa turcească liberă la copii apare mai rar decât la adulţi şi este frecvent asociată disfuncţiei hipotalamo-hipofizare, tulburărilor genetice sau complicaţiilor perinatale, cum ar fi sindromul Turner, boala Moyamoya, sindromul Bartter, sindromul Hunter, sindromul Prader-Labhart-Willi, Sindromul Alstrom, boala Meniere şi boala Erdheim – Chester [12,13].

Patogeneză

Etiologia PES nu este clară. Mecanismele patogene implicate nu sunt bine cunoscute. Numeroase ipoteze etiopatogenice au fost dezvoltate şi au inclus formarea incompletă a diafragmei sellare şi apariţia factorilor sellari superiori (precum pulsatilitatea LCR, creşterea stabilă sau intermitentă a presiunii intracraniene) sau apariţia factorilor hipofizari (ca variaţie a volumului hipofizar).

Factorii hipofizari asociați

Diverşi factori sunt asociaţi cu modificările de volum ale glandei hipofize, care determină mai întâi o expansiune şi apoi o reducere a spaţiului subarahnoid suprasellar. Dacă nu există o reducere corespunzătoare atât a glandei hipofize, cât şi a volumului sellar, se poate crea un spaţiu care să permită o herniere chiasmatică suprasellară, în cazurile de diafragmă sellară hipoplazică şi în cazurile de hipertensiune LCR, chiar dacă sunt moderate şi temporare.

Creşterea dimensiunii glandei hipofize se observă în timpul sarcinii şi alăptării, când volumul glandei hipofize se poate dubla, mărind sella turcică [14]. În schimb, la femeile din decada a patra de viaţă, involuţia hipofizară este asociată cu menopauză, ceea ce explică de ce predomină sindromul PES la femeile de vârstă mijlocie. În unele ocazii, în cazuri de deficienţă hormonală primară (cum ar fi hipotiroidismul primar, hipoadrenalismul primar şi hipogonadismul primar), apare o hipertrofie hipofizară compensatorie [15].

Glanda hipofiză și rolul ei în organism

Cel puţin, de asemenea, în hipofizită, care reprezintă o boală emergentă şi mai frecvent diagnosticată [16], hiperplazia hipofizară ar putea evolua în sella liberă, ca ultimă etapă a bolii, după cum sugerează prezenţa anticorpilor antipituitari în aproximativ 6% din cazurile de PES [17].

Manifestările clinice ale sidnromului de șa turcească liberă

PES este adesea descoperit întâmplător şi reprezintă o constatare relativ comună la autopsie (5-23%) [6,7] şi în imagini radiologice (8–35% în populaţia generală) [18]. Sella liberă este prezentă la aproximativ 70% din pacienţii cu IIH [19], reprezentând cel mai frecvent semn imagistic descris la IIH. În schimb, incidenţa IIH este relativ rară, estimată la aproximativ 1 caz la 100.000 de persoane. Prin urmare, majoritatea pacienţilor care prezintă o şa turcică liberă la imagistică nu vor avea IIH. În consecinţă, PES poate fi o constatare radiologică incidentală şi, de obicei, nu poate prezenta simptome. În schimb, este configurată imaginea „sindromului empty sella primară” atunci când PES este asociată cu simptome endocrine, neurologice, oftalmologice şi psihiatrice (cauzate de modificarea anatomică) [8]. Cefaleea, tulburările menstruale, galactorea, hirsutismul şi infertilitatea sunt cele mai frecvente manifestări clinice în sindromul PES [8]. În special, cefaleea şi obezitatea sunt considerate cele mai frecvente manifestări clinice, respectiv la bărbaţi şi la femei [3]. Apariţia şi frecvenţa semnelor şi simptomelor sunt influenţate în funcţie de seria şi tipologiile simptomelor pentru care pacienţii au apelat la îngrijiri medicale.

Tabloul endocrinologic

Tabloul clinic la pacienţii cu PES este adesea destul de complex şi nu este întotdeauna posibilă diferenţierea simptomelor şi a constatărilor biochimice care sunt consecinţele empty sella de cele descoperite întâmplător care sunt doar motivul trimiterii medicale. Prin urmare, acelaşi simptom poate fi probabil o consecinţă directă sau poate fi întâlnit întâmplător la pacienţii cu PES.

Excesul de greutate şi obezitatea implică, 73% şi respectiv 14% dintre pacienţii afectaţi de PES şi, în special, femeile: de fapt, aproximativ 50% dintre femeile cu PES prezintă obezitate [3].

Menstrele neregulate (hipo, hiper, oligo, poli, amenoree, cicluri anovulatorii sau faze luteale scurte etc.) au fost raportate la 40%, galactororeea la 26% şi hipertricoza la 18% dintre pacienţii de sex feminin [3]. În schimb, în rândul pacienţilor de sex masculin, tulburările sexuale au fost raportate la aproximativ 53% şi ginecomastia la aproximativ 12% din cazuri [3].

Anomaliile endocrine

Anomaliile endocrine sunt documentate la aproximativ 19% dintre pacienţi [8]. Secreţia hormonală insuficientă poate fi cauzată de compresia parenchimului hipofizar pe  pereţii cavităţii sellare, asociată cu tija hipofizară întinsă posterior şi atrasă spre hipofiza reziduală. Această insuficienţă poate fi de grade variate, de la panhipopituitarism cu deficit de prolactină (PRL), până la hipopituitarism sau deficit hormonal izolat, cu valoare hiper sau normală a PRL. Din revizuirea lucrărilor publicate în ultimii 20 de ani [3,8,11], deficitul de hormon de creştere reprezintă cel mai frecvent deficit de hipofiză, atât la populaţia adultă, cât şi la cea pediatrică, care se situează între 4% şi 57,1% din cazurile de sindrom PES. În schimb, o frecvenţă similară este identificată pentru hipoadrenalism, hipotiroidism şi hipogonadism secundar, care variază între 2,3-32% din cazurile de sindrom PES. Cel puţin, hiperprolactinemia este documentată în 7-10% din pacienţii afectaţi cu sindrom PES.

Aproape jumătate dintre pacienţi au avut o valoare PRL între 50 şi 100 pg/L (nivelul mediu de prolactină: 31 pg/L) [8]. Mai mult, trebuie menţionat faptul că tulburările menstruale (hipo, hiper, oligo, poli, amenoree, cicluri anovulatorii sau faze luteale scurte) pot apărea, de asemenea, în timp ce există un nivel normal de PRL: acest lucru poate fi explicat ca hipersensibilitate la valori normale de PRL sau hiperprolactinemie tranzitorie, ceea ce nu se poate observa cu o singură probă de sânge bazal. De fapt, o modificare a ritmului circadian PRL a fost descrisă în PES, asociată cu o presiune intracraniană perturbată cronic sau intermitent: creşterea nocturnă PRL este redusă sau lipseşte complet la pacienţii cu hipertensiune arterială intracraniană, chiar şi în timpul fazei REM [20].

Tabloul neurologic şi oftalmologic

Semnele neurologice şi oftalmologice în sindromul PES se datorează în principal prezenţei unei presiuni intracraniene crescute: valorile de la 14 la 24 mm/Hg au fost insuficiente pentru a provoca un caz clar de hipertensiune intracraniană, dar suficiente pentru a menţine simptomatologia neurologică a sindromului PES, cum ar fi cefaleea şi tulburările de vedere.

De fapt, în jur de 84–88% din cazurile de sindrom PES descriu cefalee în mod obişnuit ca fiind laterală, persistentă şi databilă de ani [3,8]. Într-un procent mai mic de cazuri (în jur de 20%), cefaleea este însoţită de simptome de hipertensiune arterială intracraniană, cum ar fi edemul papilar şi tulburările de vedere [3,8]. Tulburările neurologice, cum ar fi vertij, sincopă, tulburări ale nervilor cranieni, convulsie sau depresie au apărut la aproximativ 40% dintre pacienţi [3]. Rareori, rinoreea cu LCR poate să apară în combinaţie cu sindromul de şa liberă, crescând riscul de meningită retrogradă.

Tabloul oftalmologic include şi agravarea acuităţii vizuale (13–37%), vederea înceţoşată (29%), diplopia (2%), defectul nervului oculomotor (1%) şi nevrita optică (1%) [3,8].

Diagnostic

Studiile de imagistică

ES poate fi confirmată prin rezonanţă magnetică (RM) a regiunilor selare şi supraselare şi cu tomografie computerizată (CT), la pacienţii selectaţi, cu contraindicaţie absolută la RM. Constatarea tipică a ES (21), atât în ​​CT, cât şi în RM, este LCR intra-selar umplând în continuitate cu spaţii subarahnoidiene suprapuse, glanda hipofiză reziduală, cu o morfologie semilunară, aplatizată pe podeaua sellar şi, adesea, sella osoasă lărgită. Tija hipofizară este de obicei subţiată şi localizată pe linia mediană. În cazuri rare, chiasma optică, ventriculul 3 anterior poate hernia în sella. Imaginile de tip sagital şi coronal T1 (T1W), îmbunătăţite prin contrast şi imaginile coronale T2 (T2W), sunt recomandate cu tărie pentru un studiu RM exact al PES. Imaginile T1W şi T2W prezintă în special un semnal fluid în sella care arată exact ca LCR. După contrast, imaginile T1W dovedesc o îmbunătăţire normală a glandei reziduale şi a tijei, fără anomalii. Imagistica RM poate focaliza, de asemenea, semne indirecte de hipertensiune intracraniană.

Evaluarea endocrinologică

Deoarece modificările hormonale cauzate de sindromul PES nu sunt clare, se recomandă un diagnostic hormonal complet. Prin urmare, la toţi pacienţii cu şa liberă, trebuie prescrisă o doză hormonală hipofizară bazală şi, dacă este indicat, sunt sugerate teste dinamice pentru identificarea deficitului hormonal, în special de GH şi hipoadrenalismul secundar.

Evaluarea oftalmologică

În ultimii ani, ecografia oftalmică a preluat un rol primordial în diagnosticul hipertensiunii endocraniene, deoarece este accesibilă, non-invazivă, extrem de specifică şi capabilă să ofere o evaluare indirectă prin observarea morfologiei nervilor optici şi a spaţiilor subarahnoidiene perioptice. Corelaţia dintre parametrii dinamici LCR intracranian şi diametrele nervului optic a fost bine stabilită. Mai mult, diametrele nervului optic se schimbă rapid ca răspuns la variaţia presiunii intracraniene [22]. În consecinţă, siguranţa, costul redus şi, mai ales, liniştea pacientului, oferă ecografiei oftalmice metodologia aleasă atât în ​​screeningul iniţial, cât şi în urmărirea sindromului de șa turcească liberă.

Strategii de tratament

Hipopituitarismul

Terapia hormonală de substituţie în sindromul PES trebuie evaluată pentru fiecare hormon şi administrată în funcţie de secvenţa temporală corespunzătoare. În prezenţa multiplelor deficienţe de hormoni hipofizari, se recomandă ca tratamentul de substituţie hormonală să înceapă cu hidrocortizon, urmat de levotiroxină. Tratamentul de substituţie hormonală cu hormoni sexuali trebuie introdus atunci când starea pacientului este stabilizată. Planul terapeutic trebuie completat cu administrarea de GHrh, atunci când este indicat şi la pacienţii care nu sunt afectaţi de hipertensiune arterială intracraniană. Hiperprolactinemia trebuie tratată cu agonişti dopaminergici, deoarece pacienţii se pot ameliora biochimic şi clinic [8].

Hipertensiunea arterială intracraniană

Hipertensiunea intracraniană trebuie întotdeauna tratată. La pacienții supraponderali sau obezi, prima abordare terapeutică sugerată este pierderea în greutate, care poate îmbunătăţi simptomele neurologice [23] prin dieta hipocalorică personalizată sau chirurgie bariatrică. De fapt, gradul de edem papilar şi procentul de pierdere în greutate sunt corelate pozitiv [24]. Cu toate acestea, la pacienţii afectaţi de hipopituitarism, trebuie efectuată o evaluare exactă a riscului unui sindrom de malabsorbţie pentru a asigura pacienţilor un management optim al terapiilor de substituţie hormonală. Mai mult, la pacienţii afectaţi de sindromul PES, cu semne sau simptome de hipertensiune arterială intracraniană, cea mai bună terapie se bazează pe administrarea de diuretice osmotice per os, cum ar fi acetazolamidă sau escin, care poate îmbunătăţi manifestarea neurologică, aşa cum s-a arătat în alte stări de hipertensiune intracraniană [25].

Conform dovezilor recente, la pacienţii obezi [23] cu hipertensiune arterială intracraniană, chirurgia bariatrică ar trebui să reprezinte prima procedură chirurgicală, dacă nu este contraindicată şi după eşecul tratamentului cu dieta hipocalorică personalizată sau în cazuri rezistente la tratament medical. Apariţia rinoreei şi agravarea modificărilor vizuale face necesară intervenţia chirurgicală peritoneal-ventriculară, pentru a evita complicaţii grave de hipertensiune intracraniană, cum ar fi reducerea progresivă a acuităţii vizuale, deficite de campimetru, edem papilar şi atrofie optică [26]. Cu toate acestea, tratamentul rinoreei cu LCR rămâne o provocare şi necesită o strategie terapeutică sigură şi eficientă. Repararea chirurgicală directă a defectului craniului trebuie efectuată în cazuri cu presiune şi dinamică normală a LCR, în schimb drenarea LCR trebuie efectuată în cazuri cu presiune şi dinamică anormală a LCR. Prin urmare, sindromul PES necesită o abordare terapeutică multidisciplinară şi monitorizare cu integrarea experţilor endocrini, neurologici şi oftalmologici.

Monitorizarea periodică

Sindromul PES reprezintă o afecţiune foarte eterogenă, cuprinsă de la o constatare neuroradiologică doar ocazională fără nici o implicare clinică, până la sindromul de şa liberă, caracterizat prin apariţia unor simptome endocrine, oftalmologice şi neurologice sau o combinaţie a acestora. În consecinţă, managementul acestor pacienţi trebuie să fie modulat în funcţie de contextul clinic.

Pacienţii care aveau şa liberă, fără manifestări clinice sau anomalii la momentul diagnosticului, din cauza riscului teoretic de apariţie a sindromului PES, trebuie reevaluaţi cu o urmărire mai atentă (după 24-36 luni) pentru a recunoaşte precoce apariţia afectării endocrine sau oftalmologice, dacă nu există indicaţii clinice înainte. În special, studiul neuroradiologic ar trebui să poată recunoaşte din timp posibilele semne ale IIH [8]. Dacă nu se observă progresia, evaluarea suplimentară ar putea fi şi mai puţin frecventă şi limitată la acei pacienţi care o necesită clinic [8].

În cazurile de sindrom PES, pacienţii trataţi medical pentru manifestări endocrine, oftalmologice sau neurologice trebuie reevaluaţi conform ghidurilor cel puţin de două ori pe an. Pacienţii trataţi chirurgical pentru IIH ar trebui, de asemenea, reevaluaţi pentru a evalua rezultatele pe termen lung şi efectele secundare cel puţin de două ori în an după operaţie [8].

Concluzii

ES, în majoritatea cazurilor, este doar o constatare neuroradiologică, fără implicaţii clinice. În schimb, sindromul PES trebuie să fie identificat şi manageriat corect, deoarece reprezintă o entitate clinică particulară, caracterizată prin eterogeneitate atât în ​​manifestările clinice, cât şi în modificările hormonale, ajungând cândva la extreme severe. Pentru un diagnostic, administrare şi urmărire adecvată a sindromului PES, se susţine cu tărie o abordare multidisciplinară cu integrarea experţilor endocrini, neurologici şi oftalmologici.

Referințe bibliografice:

  1. McLachlan MSF, Williams ED & Doyle FH. Applied anatomy of the pituitary gland and fossa: a radiological and histopathological study based on 50 necropsies. British Journal of Radiology 1968 782–788;
  2. Bergland RM, Ray BS & Torack RN. Anatomical variations in the pituitary gland and adjacent structures in 225 human autopsy cases. Journal of Neurosurery 1968 28 93–99;
  3. Maira G, Anile C & Mangiola A. Primary empty sella syndrome in a series of 142 patients. Journal of Neurosurery 2005 103 831–836;
  4. Hodgson SF, Randall RV, Holman CB & MacCarty CS. Empty sella syndrome. Report of 10 cases. Medical Clinics of North America 1972 56 897–907;
  5. Kim JH, Ko JH, Kim HW, Ha HG & Jung CK. Analysis of empty sella secondary to the brain tumors. Journal of Korean Neurosurgical Society 2009 46 355–359;
  6. Busch W Die Morphologie der Sella turcica und ihre Beziehungen zur Hypophyse. Virchows Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin 1951 320 437–458;
  7. Kaufman B. The ‘empty’ sella turcica-a manifestation of the intrasellar subarachnoid space. Radiology 1968 90 931–941;
  8. De Marinis L, Bonadonna S, Bianchi A, Maira G & Giustina A. Primary empty sella. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90 5471–5477;
  9. Degli Uberti EC, Teodori V, Trasforini G, Tamarozzi R, Margutti A, Bianconi M, Rossi R, Ambrosio MR & Pansini R. The empty sella syndrome. Clinical radiological and endocrinologic analysis in 20 cases. Minerva Endocrinologica 1989 14 1–18;
  10. Foresti M, Guidali A & Susanna P. Primary empty sella. Incidence in 500 asymptomatic subjects examined with magnetic resonance. Radiologia Medica 1991 81 803–807;
  11. Guitelman M, Garcia Basavilbaso N, Vitale M, Chervin A, Katz D, Miragaya K, Herrera J, Cornalo D, Servidio M, Boero L et al. Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013 16 270–274;
  12. Lin TJ, Hwang FC, Chen CJ, Chiu WT & Chang CK. Familial hypertensive intracerebral hemorrhage and autosomal dominant polycystic kidney disease. Journal of Clinical Neuroscience 2005 12 474–477;
  13. Ertekin V, Selimoglu AM & Orbak Z. Association of Bartter’s syndrome and empty sella. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2003 16 1065–1068;
  14. Neelon FA, Goree JA & Lebovitz HE. The primary empty sella: clinical and radiographic characteristics and endocrine function. Medicine 1973 52 73–92;
  15. Delgado-Hernández A, Verduzco-Mendoza A, Luna-Reyes FA, Márquez-Palacios S & Arch-Tirado E. Analysis of the joint and a posteriori probability between primary empty sella, its comorbidities and audiovestibular pathology. Cirugía y Cirujanos 2015 83 459–466;
  16. Chiloiro S, Tartaglione T, Angelini F, Bianchi A, Arena V, Giampietro A, Mormando M, Sciandra M, Laino ME & De Marinis L. An overview of diagnosis of primary autoimmune hypophysitis in a prospective single-center experience. Neuroendocrinology 2017 104 280–290;
  17. Komatsu M, Kondo T, Yamanouchi K, Yokokawa N, Ichikawa K, Ishihara M, Aizawa T, Yamada Timai Y, Tanaka K, Taniguchi K et al. Antipituitary antibodies in patients with the primary empty sella syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1988 67 633–638;
  18. Caplan R & Dobben GD. Endocrine studies in patients with empty sella syndrome. Archives of Internal Medicine 1969 123 611–619;
  19. Brodsky MC & Vaphiades M. Magnetic resonance imaging in pseudotumor cerebri. Ophthalmology 1998 105 1686–1693;
  20. Maira G, Anile C, De Marinis L, Mancini A & Barbarino A. Cerebrospinal fluid pressure and prolactin in empty sella syndrome. Canadian Journal of Neurological Sciences 1990 17 92–94;
  21. Osborn AG, Salzman KL, Jhaveri MD & Barkovich AJ. Empty sella. In Diagnostic Imaging Brain, edn 3, ch 292, pp 1056–1059. Philadelphia: Alirsys Elsevier, 2016;
  22. Tamburrelli C, Anile C, Mangiola A, Falsini B & Palma P. CSF dynamic parameters and changes of optic nerve diameters measured by standardized echography. In Ophthalmic Echography, edn 55, ch 13, pp 101–109. Edn. Documenta Ophthalmologica Proceedings Series. Wein, 1990;
  23. Sugerman HJ, Felton WL 3rd, Salvant JB Jr, Sismanis A & Kellum JM. Effects of surgically induced weight loss on idiopathic intracranial hypertension in morbid obesity. Neurology 1995 45 1655–1659;
  24. Johnson LN1, Krohel GB, Madsen RW & March GA Jr. The role of weight loss and acetazolamide in the treatment of idiopathic intracranial hypertension (pseudotumor cerebri). Ophthalmology 1998 105 2313–2317. (doi:10.1016/S0161-6420(98)91234-9);
  25. Vorstrup S, Henriksen L & Paulson OB. Effect of acetazolamide on cerebral blood flow and cerebral metabolic rate for oxygen. Journal of Clinical Investigation 1984 74 1634–1639. (doi:10.1172/JCI111579);
  26. Burgett RA, Purvin VA & Kawasaki A. Lumboperitoneal shunting for pseudotumor cerebri. Neurology 1997 49 734–739.

Cuvinte-cheie: , , , , , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate