Afectarea hematologică indusă de medicamente: aplicaţii

Rezumat

Tulburările hematologice induse de medicamente reprezintă una dintre cele mai importante categorii de reacții adverse medicamentoase prin prisma gravității lor, mai degrabă decât prin frecvență. Deși incidența lor este mai redusă comparativ cu alte tipuri de reacții adverse medicamentoase, acestea  prezintă un risc semnificativ crescut de morbiditate și mortalitate [1].

Impactul tulburărilor hematologice induse medicamentos este multiplu: pe lângă compromiterea directă a funcțiilor hematopoietice (transportul oxigenului, apărarea antiinfecțioasă, hemostaza), ele generează complicații acute (infecții severe, hemoragii majore, insuficiență de organ) și pot impune întreruperea bruscă a terapiei de fond, cu agravarea patologiei de bază. Evoluția acestor afecțiuni poate fi rapidă, uneori fulminantă, ceea ce face ca recunoașterea precoce să fie esențială pentru reducerea mortalității [1,2].

Medicamentele pot induce aproape întregul spectru de tulburări hematologice, afectând leucocitele, eritrocitele, trombocitele și chiar sistemul coagulării [2]. Printre cele mai frecvent întâlnite tulburări hematologice induse medicamentos se numără anemia aplastică (cea mai frecvent raportată), urmată de agranulocitoză, anemie megaloblastică și anemie hemolitică [3].

Tulburările hematologice induse medicamentos pot fi clasificate după tipul de afectare a liniei celulare sangvine, mecanismul patogenetic sau contextul clinic de apariție. Din punct de vedere practic, pentru farmacist și clinician, clasificarea în funcție de tipul liniei celulare afectate este cea mai utilă, întrucât permite asocierea rapidă a simptomelor cu medicamentele potențial implicate și stabilirea conduitei terapeutice [1-3].

Aplicaţii practice

Neutropenia

Se referă la scăderea numărului absolut de neutrofile sub 1.500/µL (la caucazieni; la anumite grupuri etnice, de exemplu: africani, valori ușor mai mici pot fi fiziologice – așa-numita neutropenie etnică benignă).

Practic, orice clasă terapeutică majoră conține cel puțin un medicament cu risc de agranulocitoză idiosincrazică: antipsihotice atipice, antitiroidiene de sinteză, antibiotice, antiagregante plachetare, anticonvulsivante, AINS și analgezice-antipiretice [3,7].

Trombocitopenia indusă de medicamente (TIM)

Trombocitopenia se definește prin scăderea numărului plachetelor sangvine sub 150.000/µL, însă manifestările clinice apar de regulă la cifre mult mai joase (sub 50.000/µL, riscul de sângerare crescând exponențial sub 20.000 – 30.000/µL).

Clasele terapeutice frecvent implicate în TIM includ antibiotice, antivirale/antifungice, heparina și derivații săi, antiinflamatoare/AINS, antiagregante plachetare și anticoagulante, anticonvulsivante, antitiroidiene.

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT)

HIT este o reacție adversă imună particulară, mediată de anticorpi IgG îndreptați împotriva complexelor formate între heparină și factorul 4 plachetar. Aceşti anticorpi activează intens trombocitele și monocitele prin intermediul receptorilor Fc, declanșând o stare protrombotică paradoxală, astfel că HIT se manifestă printr-o combinație periculoasă de trombocitopenie și tromboze.

Anemia hemolitică indusă de medicamente

Anemia hemolitică apare atunci când globulele roșii sunt distruse prematur, fie în circulație (hemoliză intravasculară), fie în sistemul reticuloendotelial – splină, ficat (hemoliză extravasculară). Medicamentele pot cauza hemoliză prin două mecanisme principale: mecanism imun, în care medicamentul declanșează producerea de anticorpi care distrug eritrocitele sau mecanism oxidativ/metabolic, în care medicamentul cauzează stres oxidativ sau alte perturbări care duc la distrugerea eritrocitelor, în special la indivizi cu enzimopatii (de exemplu, deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, G6PD).

Anemia hemolitică autoimună

Este o reacție rară (aproximativ 1 – 4 cazuri/milion/an), dar apariția ei a fost asociată cu peste 130 de medicamente [14], printre care antibiotice beta-lactamice, AINS/analgezice-antipiretice, antihipertensive [14].

Hemoliza medicamentoasă la pacienți cu deficit de G6PD

Deficitul de G6PD predispune la hemoliză oxidativă acută în cazul anumitor infecții, ingestiei de faună sau expunerii la medicamente oxidante.

Medicamentele de risc includ unele antimalarice, sulfamide, nitrofurantoină, doze mari de acid ascorbic sau albastru de metilen [14,17].

Anemia megaloblastică iatrogenă

Anemia megaloblastică este o anemie macrocitară cauzată de sinteza deficitară a ADN-ului în celulele hematopoietice, cu apariția megaloblaștilor în măduvă și a macrocitelor în sângele periferic. Cele mai frecvente cauze sunt deficitul de folat și vitamina B₁₂, dar numeroase medicamente pot induce megaloblastoză prin diverse mecanisme [14].

Aceste mecanisme sunt: antagonism direct al folatului, inhibarea replicării ADN-ului de către antimetaboliți, scăderea absorbției sau creșterea catabolismului folatului.

Citopenii multiliniare

Anemia aplastică indusă de medicamente (pancitopenia)

Anemia aplastică este o formă severă de insuficiență medulară, caracterizată prin pancitopenie (scăderea concomitentă a numărului eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor) și măduvă osoasă hipocelulară sau aplazică. Această afecțiune rară poate fi letală, având o mortalitate de ~ 50% în absența tratamentului adecvat [14]. Forma dobândită reprezintă ~ 50% din totalul cazurilor și poate fi cauzată de infecții virale, expuneri chimice, radiații sau medicamente. Prezintă mortalitate ridicată, necesitând intervenție terapeutică de urgență [14].

Există numeroase clase terapeutice cu potențial de a provoca aplazie medulară. Substanţa antibiotică cloramfenicol a fost asociată frecvent cu anemie aplastică idiosincrazică severă [2]. Alte exemple notabile includ: AINS, antiepileptice, antitiroidiene de sinteză, antibiotice sulfonamidice, antihipertensive, antiagregante plachetare, antipsihotice fenotiazinice [3].

Alte manifestări hematologice induse medicamentos

Chiar dacă numărul de celule sangvine este normal, funcția lor poate fi compromisă, rezultând:

• disfuncții plachetare (trombopatii) induse medicamentos;
• methemoglobinemie (cu reducerea capacității de transport al oxigenului de către hemoglobină).

De asemenea, anumite medicamente pot induce tulburări ale coagulării, precum hipoprotrombinemia indusă de antibiotice cu grupare N-metiltiotetrazol sau coagulopatiile secundare terapiei anticoagulante.

Methemoglobinemia indusă medicamentos

Methemoglobinemia este diagnosticată când procentul de methemoglobină depășește 1% din nivelul normal de hemoglobină. Anumiți agenți terapeutici pot oxida fierul din hemoglobină, formând methemoglobină care nu poate transporta oxigenul. Exemplele includ dapsona, nitriții etc.

Sindroame de hipersensibilitate DRESS

Sindromul DRESS este o reacție adversă medicamentoasă rară, dar severă, cu debut tipic întârziat (2 – 8 săptămâni după expunerea la medicament). Se caracterizează prin erupție cutanată polimorfă (de obicei maculopapulară, extinsă, pruriginoasă), febră persistentă, limfadenopatii, eozinofilie și/sau limfocitoză atipică și afectare viscerală – cel mai frecvent hepatică, dar și renală, pulmonară, cardiacă sau pancreatică. Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt anticonvulsivantele aromatice, unele antibiotice și antivirale.

Tulburări ale coagulării

Unele cefalosporine conțin grupare N-metiltiotetrazol și pot determina hipoprotrombinemie (prin inhibarea sintezei de vitamina K) și tendință la sângerare. Antibioticele cu spectru larg pot determina deficit de vitamina K prin distrugerea florei intestinale, ducând la coagulopatii [21].

Mielodisplazii și leucemii secundare

Anumite chimioterapice (în special agenții alchilanți, inhibitori de topoizomerază II) pot induce, la ani după expunere, sindroame mielodisplazice și leucemii mieloide acute secundare. La fel, radioterapia combinată cu anumiți agenți poate duce la leucemie secundară [2].

Concluzii

Aria „afectărilor hematologice induse de medicamente” este vastă și complexă. Specialiştii trebuie să fie atenți la modificările hemogramei pacienților sub tratament, la semnele clinice de citopenii sau hemoliză, și să colaboreze pentru prevenirea, depistarea precoce și raportarea acestor reacții adverse rare. Educația pacientului (de exemplu, informarea despre necesitatea hemogramei la anumite tratamente sau despre semnele de alarmă precum febră, sângerări, icter apărute în cursul terapiei) este, de asemenea, crucială pentru siguranța acestuia.

Articolul integral poate fi citit în revista Galenus, ediţia 192, septembrie 2025.

Referințe bibliografice:

1. Chand, S., Dikkatwar, M. S., Pant, R. D., Misra, V., Pradhan, N., Ansari, U., & Debnath, G. (2023). Drug Induced Hematological Disorders: An Undiscussed Stigma. In Drug Metabolism and Pharmacokinetics. IntechOpen;
2. Mintzer, D. M., Billet, S. N., & Chmielewski, L. (2009). Drug‐induced hematologic syndromes. Advances in Hematology, 2009(1), 495863;
3. Rattay, B., & Benndorf, R. A. (2021). Drug-induced idiosyncratic agranulocytosis-infrequent but dangerous. Frontiers in Pharmacology, 12, 727717;
4. Albayrak, A., & Özbalcı, D. (2024). Determination of drug-related problems in the hematology service: a prospective interventional study. BMC Cancer, 24(1), 552;
5. Andrès, E., Mourot-Cottet, R., Maloisel, F., Séverac, F., Keller, O., Vogel, T., et al. (2017). Idiosyncratic Drug-Induced Neutropenia & Agranulocytosis. QJM110, 299–305. doi:10.1093/qjmed/hcw220;
6. Huber, M., Andersohn, F., Sarganas, G., Bronder, E., Klimpel, A., Thomae, M., … & Garbe, E. (2015). Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case–Control Surveillance Study. European Journal of Clinical Pharmacology, 71(2), 219–227;
7. Bhardwaj, A., & Gupta, R. (2023). Drug-induced thrombocytopenic purpura: a systematic review and meta-analysis of case reports. EMJ Allergy & Immunology, 8, 70–79;
8. Lally, J., Malik, S., Krivoy, A., Whiskey, E., Taylor, D. M., Gaughran, F. P., … & MacCabe, J. H. (2017). The use of granulocyte colony-stimulating factor in clozapine rechallenge: a systematic review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(5), 600–604;
9. Nusrat, S., Borogovac, A., George, J. N., Curtis, B. R., & Reese, J. A. (2022). Drug (vaccine)‐induced thrombocytopenia 2021: Diversity of pathogenesis and clinical features. American Journal of Hematology, 97(4), E162;
10. Bakchoul, T., & Marini, I. (2018). Drug-associated thrombocytopenia. Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book, 2018(1), 576–583;
11. Zlamal, J., & Bakchoul, T. (2018). Acquired immune thrombocytopenia: an update on pathophysiology, diagnosis and management. Annals of Blood, 3;
12. Westwood, J. P., & Scully, M. (2022). Management of acquired, immune thrombocytopenic purpura (iTTP): beyond the acute phase. Therapeutic Advances in Hematology, 13, 20406207221112217;
13. Ng, J. Y., D’Souza, M., Hutani, F., & Choi, P. (2024). Management of heparin-induced thrombocytopenia: a contemporary review. Journal of Clinical Medicine, 13(16), 4686;
14. Al Qahtani, S. A. (2018). Drug-induced megaloblastic, aplastic, and hemolytic anemias: current concepts of pathophysiology and treatment. Int J Clin Exp Med, 11(6), 5501–5512;
15. Fattizzo, B., & Barcellini, W. (2022). Autoimmune hemolytic anemia: causes and consequences. Expert Review of Clinical Immunology, 18(7), 731–745;
16. Mulder, F. V., Evers, D., de Haas, M., Cruijsen, M. J., Bernelot Moens, S. J., Barcellini, W., … & Vos, J. M. (2023). Severe autoimmune hemolytic anemia; epidemiology, clinical management, outcomes and knowledge gaps. Frontiers in Immunology, 14, 1228142;
17. Paika, S., Machini, M., & Parmar, M. S. (2025). Molecular Mechanisms of Drug‐Induced Hemolysis in G6PD Deficiency: Mechanistic Insights. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2025(1), 7041213;
18. Torrez, M., Chabot‐Richards, D., Babu, D., Lockhart, E., & Foucar, K. (2022). How I investigate acquired megaloblastic anemia. International Journal of Laboratory Hematology, 44(2), 236–247;
19. Peslak, S. A., Olson, T., & Babushok, D. V. (2017). Diagnosis and treatment of aplastic anemia. Current Treatment Options in Oncology, 18(12), 70;
20. Calle, A. M., Aguirre, N., Ardila, J. C., & Villa, R. C. (2023). DRESS syndrome: a literature review and treatment algorithm. World Allergy Organization Journal, 16(3), 100673;
21. Lu, Y., Xu, Q., & Zhu, S. (2024). Drug-induced coagulopathies: a real-world pharmacovigilance study using the FDA adverse event reporting system. Frontiers in Pharmacology, 15, 1486422.

Foto: Shutterstock

Conf. Dr. Farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București