Ingrediente active anti-aging cu aplicare topică

Îmbătrânirea pielii este un proces biologic complex, asociat cu multiple modificări, printre care reducerea nivelului de colagen, glicozaminoglicani, elastină. Aceste modificări determină, printre altele, subțierea pielii, hiperpigmentarea și favorizează apariția ridurilor. Aplicarea unor preparate topice pe bază de substanțe active anti-aging face parte din grupul de strategii utilizate pentru prevenirea și tratamentul îmbătrânirii pielii.

Îmbătrânirea pielii, proces biologic complex

Îmbătrânirea pielii este un proces biologic complex, la care contribuie factori intrinseci (factori genetici, metabolism celular, hormoni etc.) și factori exogeni (expunere cronică la radiații solare, poluare, expunerea la substanțe chimice). Acești factori determină modificări structurale și fiziologice progresive care duc  la subțierea pielii, alterarea funcției sale de barieră, la resorbția grăsimilor și la hiperpigmentare, rezultând o piele atrofică, cu riduri fine și intrinsec uscată. Fotoîmbătrânirea determină accentuarea discolorațiilor, riduri profunde, laxitate, aspect tern și rugos. Reducerea marcată a conținutului de fibrilină, precum și un conținut redus de colagen de tip VII (Col-7) pot contribui la apariția de riduri prin slăbirea legăturii dintre derm și epiderm, în special în cazul pielii expuse la radiații solare [1].

Distribuția redusă și scăderea conținutului de colagen în pielea fotoîmbătrânită pot fi consecința degradării crescute a colagenului de către diferite matrix metaloproteinaze și alte proteaze. În cazul pielii îmbătrânite, colagenul pare dezorganizat, iar raportul Col-3/Col-1 crește din cauza unei pierderi semnificative de Col-1. Se știe că scăderea anuală a conținutului total de colagen pe unitatea de suprafață a suprafeței pielii este de aproximativ 1%. Glicozaminoglicanii se numără printre constituenții primari ai matricei cutanate dermice, având rolul de a fixa apa la acest nivel. În pielea fotoîmbătrânită, glicozaminoglicanii sunt asociați cu material elastotic anormal și nu pot funcționa eficient. Nivelul total al acidului hialuronic în derm, în cazul pielii îmbătrânite rămâne stabil; cu toate acestea, nivelul epidermic scade semnificativ [1].

 Există 3 grupuri de strategii pentru prevenirea și tratamentul îmbătrânirii pielii [2,3]:

a) Prevenirea fotoîmbătrânirii prin utilizarea de preparate topice ce asigură protecție UV și evitarea expunerii îndelungate la soare.

b) Utilizarea unor preparate cu substanțe active care să prevină sau să reducă simptomele îmbătrânirii. Retinoizi, alfa-hidroxiacizi, antioxidanți și peptide sunt substanțe folosite în acest sens.

c) Cea de-a treia strategie este utilizată atunci când se manifestă deja o formă mai gravă de îmbătrânire, care necesită o abordare invazivă, cum ar fi peeling chimic cu o concentrație mai mare de acid, utilizarea laserelor, injecția de materiale de umplutură, administrarea de toxină botulinică și așa mai departe.

În cele ce urmează, vor fi prezentate mai pe larg substanțele active anti-aging utilizate în preparate topice.

Retinoizi [4,5]

Acest termen este utilizat pentru derivații de vitamină A, cum ar fi retinolul și acidul retinoic. La nivelul epidermei, retinoizii normalizează ciclul de viață al keratinocitelor, reduc atipiile acestor celule și favorizează o activitate normală a melanozomilor. Aplicarea de retinoizi determină creșterea nivelului de colagen, elastină și de glicozaminoglicani.

Acidul retinoic (tretinoin) este considerat unul dintre cei mai activi agenți terapeutici pentru ameliorarea semnelor îmbătrânirii precum riduri fine și pete, dar poate produce reacții adverse precum  înțepături, arsuri. Retinaldehida, un intermediar format în timpul conversiei retinolului în acid retinoic este, de asemenea, utilizată pentru reducerea ridurilor și a hiperpigmentației. Produse cu concentrații de 0,05% s-au dovedit clinic eficiente.

Alți retinoizi includ retinolul și retinilproprionatul. Preparate cu concentrații mici, sub 1%, au ameliorat simptomele îmbătrânirii mai sus menționate. Retinilpalmitatul are eficacitate și potență mai reduse (se folosesc produse cu concentrație 2%), dar și un efect iritant mai slab. Esterii retinolului sunt în general mai bine tolerați decât retinolul, care la rândul său este mai bine tolerat decât acidul trans-retioic. Retinaldehida are un potențial iritant similar retinolului. Reacțiile cutanate pe care le pot produce includ eritem, descuamarea pielii, prurit și senzație de arsură, și din cauza acestora multe femei renunță la tratament. Iritația poate fi diminuată și prin asocierea în formula farmaceutică a unor agenți antiinflamatori.

Utilizarea retinoizilor topici la femei de vârstă fertilă este controversată și poate fi problematică pentru femeile care vor să rămână însărcinate. Retinoizii administrați oral sunt cunoscuți pentru efectele lor teratogene, ceea ce ridică semne de întrebare privind siguranța utilizării produselor cu administrare topică la aceste paciente. Există studii care demonstrează că sub 2% din retinoizii aplicați topic se absorb. Un studiu care a inclus 215 femei expuse la tretinoin topic în prima parte a sarcinii nu a demonstrate o creștere a riscului de defecte congenitale majore.  Cu toate acestea, până când aceste rezultate nu sunt confirmate în mod incontestabil, se recomandă evitarea produselor topice cu retinoizi la femei însărcinate sau care doresc să rămână însărcinate.

Hidroxiacizi [6,7]

Hidroxiacizii sunt acizi cu largă utilizare în dermatologie. În studii clinice, s-a constatat că reduc efectele fotoîmbătrânirii, reduc ridurile, cresc tonusul și elasticitatea pielii, precum și gradul de hidratare. Există două clase principale de hidroxiacizi: alfa- și beta- hidroxiacizi.

Alfa-hidroxiacizii, precum acidul glicolic, acidul citric, acidul lactic, acidul malic sunt utilizați în tratamentul unor afecțiuni dermatologice precum acnee, hiperpigmentare, xeroză cutanată și pentru ameliorarea ridurilor. Mecanismul lor de acțiune nu este bine clarificat, dar se  presupune că aceste substanțe reacționează cu ionii de calciu din epidermă și reduc astfel aderența celulară, favorizând descuamarea pielii. Reducerea nivelului ionilor de calciu favorizează creșterea și diferențierea celulară, ducând la apariția unei epiderme cu aspect mai tânăr. Au acțiune benefică în cazul aplicării pe piele fotoîmbătrânită deoarece reduc grosimea stratului cornos, în timp ce favorizează acumularea de glicozaminoglicani la nivel de epiderm și derm. De asemenea, cresc nivelul de colagen și de acid hialuronic din piele. Pe lângă reducerea ridurilor, aplicarea de AHA ameliorează petele care apar cu vârsta și reduce roșeața.

Toate aceste modificări duc la creșterea fermității pielii și conferirea unui efect de luminozitate. Gradul de exfoliere este direct proporțional cu durata aplicării și utilizarea concentrațiilor mari de acizi determină efecte anti-aging mai intense. Astfel, aplicarea de acid lactic 12% de două ori pe zi timp de 3 luni a determinat creșterea fermității epidermului și dermului cu ameliorarea vizibilă a liniilor de expresie și a ridurilor. Efecte relative similar au fost observate cu acid lactic 5%, dar nu a mai fost decelat un efect la nivelul dermului.

Efectele negative ale hidroxiacizilor includ senzație de arsură sau de înțepătură imediat după aplicare, în special la persoane cu ten sensibil, eritem cutanat și inducerea de fotosensibilitate. Reacțiile adverse, la rândul lor, sunt doză-dependente. Așadar, deși eficacitatea este mai bună pentru preparate cu concentrație mai mare, tolerabilitatea acestora poate fi redusă.

Beta-hidroxiacizii, precum acidul salicilic, acționează în mod similar, diferența principală între cele două clase fiind lipofilia. Beta-hidroxiacizii sunt liposolubili ceea ce le permite să pătrundă în piele pe la nivelul foliculilor sebacei. În consecință, ei sunt utili pentru persoane cu ten gras și cu comedoane deschise. Efectele optime au fost constatate în cazul utilizării produselor cu concentrație 1-2%.

Peptide [8,9]

Peptidele sunt polimeri scurți formați din diferiți aminoacizi. În ultimii ani, au fost dezvoltate o serie de peptide de mici dimensiuni, stabile cu diferite efecte benefice asupra pielii: creșterea sintezei de colagen, favorizarea vindecării leziunilor, netezirea pielii (prin reducerea ridurilor), efecte antioxidante, antimicrobiene și de albire.

Peptidele de uz cosmetic trebuie să posede anumite caracteristici: o anumită greutate moleculară (sub 500 Da, deși studii recente au demonstrat că și peptide mai mari pot traversa pielea, în special în cazul pielii uscate sau îmbătrânite), un coeficient de partiție lipide-apă între 1-3, punct de topire sub 200 ºC, solubilitate în apă > 1 mg/ml. Există mai multe tipuri de peptide ce pot fi folosite în produsele cosmetice, dar există puține date privind eficacitatea lor in vivo.

O serie de peptide, numite matricine, sunt capabile să stimuleze anumite căi de semnalizare și să determine creșterea proliferăii colagenului, elastinei, proteoglicanului, glicozaminoglicanilor și fibronectinei. Regenerarea matrixului intercelular determină ameliorarea ridurilor fine și a liniilor de expresie, reducerea hiperpigmentării, creșterea elasticității și fermității pielii. Matricinele includ peptide precum: carnozină, N-acetilcarnozină, trifluoroacetil-tripeptid-2, palmitoil tripeptid-1, palmitoil tripeptid-3/5, palmitoil tripeptid-38, palmitoil hexapeptid -12 etc.

O altă categorie de peptide, peptidele carrier, are rolul de a transporta în celulele pielii elemente precum cupru sau mangan, necesare pentru vindecarea rănilor și pentru buna desfășurare a reacțiilor enzimatice.

Peptidele inhibitori ai neurotransmițătorilor, de tip acetilhexapeptid-3, pentapeptid-3, pentapeptid-18, tripeptid-3 reprezintă o altă categorie de peptide utilizată în preparate topice anti-aging. Mușchii se contractă sub acțiunea acetilcolinei eliberate de neuroni la nivelul plăcii motorii. Neurotransmițătorul se găsește în componenta presinaptică, stocat în vezicule. În momentul în care se trimite un semnal, veziculele migrează spre membrana presinaptică și fuzionează cu aceasta prin intermediul unui complex proteic cunoscut sub numele de SNARE. Fuziunea veziculei cu membrana presinaptică, determină eliberarea acetilcolinei în spațiul dintre nervii somatici și musculatura striată. Acetilcolina se leagă de receptorii ei de pe suprafața mușchilor și determină contracția acestora. Peptidele inhibitori ai neurotransmițătorilor imită secvența de aminoacizi a unei proteine ce blochează activitatea complexului SNARE și inhibă în mod specific neurosecreția de acetilcolină. Aceste peptide pătrund prin piele și produc relaxarea musculaturii, ceea ce determină reducerea ridurilor.

Peptidele inhibitoare enzimatice interferează direct sau indirect cu activitatea unor enzime. Oligopeptide din soia, peptide din mătase sau din orez inhibă enzime precum tTAT superoxid-dismutaza, stimulează hialuronan-sintaza 2 sau inhibă proteinazele. Această categorie de substanțe pare să prezinte rezultate promițătoare, dar nu există decât un număr limitat de studii.

Peptidele derivate din keratină au fost investigate într-un studiu placebo controlat și au demonstrat proprietăți fotoprotectoare, hemostatice, de promovare a vindecării și efect hidratant.

Antioxidanți [10-12]

Antioxidanții determină reducerea daunelor cauzate de radicalii liberi, evitând astfel deteriorarea la nivel celular. De asemenea, ajută la inhibarea inflamației și oferă protecție împotriva fotodeteriorării și cancerului de piele. Antioxidanții includ acidul alfa-lipoic (ALA), acidul L-ascorbic (vitamina C), niacinamida (vitamina B3), α-tocoferolul și ubiquinona. Deoarece aplicarea locală a produselor pentru protecție solară nu oferă o protecție completă împotriva deteriorării induse de radiații UV, antioxidanții se adaugă în formula acestor produse, deoarece joacă un rol major în prevenirea și terapia fotoîmbătrânirii pielii.

Acid alfa-lipoic

Acidul alfa-lipoic are proprietăți antiinflamatoare și acționează ca un exfoliant, contribuind la reducerea rugozității și ridurilor. Nu oferă protecție împotriva eritemului sau a tulburărilor induse de radiațiile UV.

Acid L-ascorbic (vitamina C)

Vitamina C este utilizată în mod obișnuit în preparatele topice datorită efectului său de stimulare a sintezei colagenului și a proprietăților antioxidante. Inhibă tirozinaza, reducând zonele cu hiperpigmentare și oferă o anumită protecție împotriva radiațiilor UV prin proprietățile sale antioxidante. Unii autori raportează că nu există date clinice consistente care să susțină utilizarea vitaminei C topice pentru îmbunătățirea liniilor de expresie și a ridurilor fine sau pentru reducerea pigmentării și inflamației.

Alte voci critice afirmă că aceste preparate nu sunt eficiente pe piele din cauza unei concentrații foarte scăzute de acid L-ascorbic sau deoarece produsul este afectat de expunerea la aer și lumină, ceea ce îi compromite stabilitatea. Studii suplimentare arată că molecula de acid L-ascorbic (sub forma unui ester sau a unui amestec de izomeri) nu ar putea fi absorbită sau metabolizată în mod eficient prin piele.

Vitamina E

Vitamina E are proprietăți antioxidante și hidratante. Unele studii au demonstrat că oferă protecție împotriva deteriorării induse de radiații UVB. Alte acțiuni sunt reducerea acută a eritemului și a foto-îmbătrânirii asociate arsurilor solare. Asocierea sa cu vitamina C demonstrează efecte sinergice, aceasta deoarece vitamina C este capabilă să regenereze vitamina E oxidată. Spre deosebire de administrare orală, aplicarea topică a vitaminei E este lipsită de reacții adverse, substanța fiind foarte bine tolerată. Cu toate acestea, nu există date care să susțină utilizarea topică a vitaminei E în terapiile anti-aging, mai precis nu există date care să care să demonstreze un efect de ameliorare a ridurilor,  a texturii pielii, a hiperpigmentării.

Coenzima Q10

Un singur studiu clinic a demonstrat o ameliorare a ridurilor în cazul utilizării unei creme cu 1% coenzimă Q timp de 5 luni. Un derivat al acestei substanțe, idebenona, este un antioxidant puternic, care stimulează producția de colagen, inhibă stresul oxidativ generat de radiațiile UVA și UVB și protejează matrixul intercelular, de aceea pare un candidat anti-aging promițător. Sunt însă necesare studii suplimentare.

Niacinamida (vitamin B3)

Niacinamida este un antioxidant puternic și bine tolerat. Îmbunătățește structura componentei lipidice a barierei epidermice, reducând pierderile de apă transepidermice. De asemenea, modulează activitatea melanozomilor, reducând hiperpigmentarea. Studiile au arătat o reducere semnificativă a liniilor fine, ridurilor, a hiperpigmentării și a eritemului, precum și îmbunătățirea elasticității pielii, după aplicarea topică de preparate cu niacinamidă 2-5%. Susține funcția de barieră a pielii, reducând sensibilitatea acesteia și capacitatea de reacție la diverși agenți agresivi de mediu, precum surfactanții. Deoarece pielea are o toleranță foarte mare la niacinamidă chiar și în cazul utilizării pe termen lung, produse cu concentrații de până la 5% pot fi utilizate fără apariția unor reacții adverse. Au fost prezentate, de asemenea, unele date clinice privind miristoil-nicotinat, care indică o gamă de efecte similare niacinamidei, pentru acest agent atunci când este utilizat local la doze de 1% până la 5%.

Cea mai importantă provocare de a lucra cu esteri niacinamidici și nicotinaţi este evitarea hidrolizei în acid nicotinic. Acidul nicotinic, chiar și la doze mici, poate induce o înroșire intensă a pielii. Este preferată formularea în intervalul de pH de la 4 la 7 pentru a evita hidroliza. Din acest motiv, formulările care conțin atât niacinamidă, cât și acizi, cum ar fi acidul salicilic, sau baze, cum ar fi oxidul de zinc, sunt problematice.

Concluzii

Deși mulți compuși diferiți sunt comercializați ca ingrediente „minune”, antiîmbătrânire, există puține studii care dovedesc eficacitatea lor. Retinoizii, acizii alfa-hidroxilici și anumite peptide se numără printre cei mai cercetați compuși, iar efectul lor antiîmbătrânire este susținut de studii clinice. Au existat, de asemenea, unele studii promițătoare privind vitamina A, C, E și derivații vitaminei B. De asemenea, utilizarea de produse de hidratare îmbunătățește aspectul general al pielii.

Referințe bibliografice:

1. Farage, M. A., Miller, K. W., Elsner, P., & Maibach, H. I. (2013). Characteristics of the aging skin. Advances in wound care, 2(1), 5-10;
2. Zhang, S., & Duan, E. (2018). Fighting against skin aging: the way from bench to bedside. Cell Transplantation, 27(5), 729-738;
3. Ganceviciene, R., Liakou, A. I., Theodoridis, A., Makrantonaki, E., & Zouboulis, C. C. (2012). Skin anti-aging strategies. Dermato-endocrinology, 4(3), 308-319;
4. Mukherjee, S., Date, A., Patravale, V., Korting, H. C., Roeder, A., & Weindl, G. (2006). Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clinical interventions in aging, 1(4), 327;
5. Hubbard, B. A., Unger, J. G., & Rohrich, R. J. (2014). Reversal of skin aging with topical retinoids. Plastic and reconstructive surgery, 133(4), 481e-490e;
6. Moghimipour, E. (2012). Hydroxy acids, the most widely used anti-aging agents. Jundishapur J Nat Pharm Prod, 7(1), 9-10;
7. Ramos-e-Silva, M., Celem, L. R., Ramos-e-Silva, S., & Fucci-da-Costa, A. P. (2013). Anti-aging cosmetics: facts and controversies. Clinics in dermatology, 31(6), 750-758;
8. Schagen, S. K. (2017). Topical peptide treatments with effective anti-aging results. Cosmetics, 4(2), 16;
9. Husein el Hadmed, H., & Castillo, R. F. (2016). Cosmeceuticals: peptides, proteins, and growth factors. Journal of cosmetic dermatology, 15(4), 514-519;
10. Masaki, H. (2010). Role of antioxidants in the skin: anti-aging effects. Journal of dermatological science, 58(2), 85-90;
11. Burke, K. E. (2018). Mechanisms of aging and development—A new understanding of environmental damage to the skin and prevention with topical antioxidants. Mechanisms of ageing and development, 172, 123-130;
12. Poljsak, B., Dahmane, R., & Godic, A. (2013). Skin and antioxidants. Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 15(2), 107-113.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București