Acasă » Farmacoterapie » Retinopatia diabetică, abordări terapeutice

Farmacoterapie

Retinopatia diabetică, abordări terapeutice

Andreea-Denisa Toma, Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia

Retinopatia diabetică reprezintă cea mai frecventă complicație a diabetului zaharat, fiind o cauză majoră a orbirii. Boala se dezvoltă în timp și este asociată cu un control neadecvat al glicemiei, tensiunii arteriale și profilului lipidic, factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF) fiind un factor-cheie implicat în progresia retinopatiei. Cauza principală a pierderii vederii este maculopatia diabetică, caracterizată prin acumularea de lichid la nivelul maculei (edem macular) și exsudate dure. Terapiile actuale au ca scop gestionarea complicațiilor microvasculare și cuprind agenți farmacologici activi (agenți anti-VEGF), fotocoagularea cu laser și vitrectomia.

Retinopatia diabetică, o complicație a diabetului zaharat

În anul 2011, la nivel global, aproximativ 360 de milioane de oameni erau diagnosticați cu diabet zaharat, dintre care 95% aveau diabet zaharat de tip 2. Numărul diabeticilor este estimat să crească până la 552 de milioane în anul 2030, iar în anul 2045 sunt preconizați peste 600 de milioane de pacienți cu diabet de tip 2.

Majoritatea cazurilor noi de diabet zaharat de tip 2 apar în contextul stilului de viață occidental, al dietelor bogate în grăsimi și al lipsei activității fizice, factori care determină creșterea gradului de obezitate, rezistență la insulină, hiperinsulinemie compensatorie, și, în cele din urmă, distrugerea celulelor beta pancreatice cu declanșarea diabetului.

Susceptibilitatea la infecții a pacienților cu diabet

Nivelul ridicat al glucozei din sânge determină apariția complicațiilor diabetului zaharat, care pot fi microvasculare sau macrovasculare. Complicațiile microvasculare includ retinopatia diabetică, neuropatia diabetică și nefropatia diabetică, în timp ce, complicațiile macrovasculare cuprind boala coronariană, boala arterială periferică și accidentul vascular cerebral [1,2,3].

Retinopatia diabetică, cauză majoră a orbirii

Retinopatia diabetică reprezintă cea mai frecventă complicație a diabetului zaharat, fiind o cauză majoră a orbirii. Boala se dezvoltă în timp și este asociată cu un control neadecvat al glicemiei, tensiunii arteriale și profilului lipidic. Un control bun al acestor factori reduce incidența anuală a dezvoltării retinopatiei și prelungește viața prin reducerea riscului de boli cardiovasculare [4,5].

Studiile epidemiologice au arătat că una din trei persoane care suferă de diabet prezintă retinopatie existând astfel între 100 de milioane și 200 de milioane de oameni care suferă de această patologie. Cu toate acestea, mulți pacienți rămân nediagnosticați și nu sunt conștienți de riscurile provocate de complicațiile diabetului zaharat [6].

Există două stagii ale retinopatiei diabetice

Din punct de vedere clinic, se disting două stagii ale retinopatiei diabetice: retinopatia diabetică neproliferativă și retinopatia diabetică proliferativă. Retinopatia diabetică neproliferativă reprezintă stadiul incipient al bolii caracterizată prin permeabilitate vasculară crescută și ocluzie capilară. În timpul acestei etape, pot fi detectate diverse patologii retiniene chiar dacă pacientul este asimptomatic. Retinopatia diabetică proliferativă este o etapă mai avansată fiind caracterizată prin neovascularizare. Pacienții pot prezenta o deficiență severă de vedere atunci când vasele noi formate sângerează sau atunci când apare detașarea de retină.

Cauza principală a pierderii vederii la pacienții cu retinopatie diabetică este maculopatia diabetică, caracterizată prin acumularea de lichid la nivelul maculei (edem macular) şi exsudate dure. Edemul macular poate apărea în orice stadiu de retinopatie, provocând denaturarea imaginilor vizuale și scăderea acuității vizuale [6].

Bazele fiziopatologice ale retinopatiei diabetice

Hiperglicemia joacă un rol important în patogeneza deteriorărilor microvasculare de la nivelul retinei. Numeroase căi metabolice sunt implicate în apariția deteriorărilor vasculare induse de hiperglicemie, printre care: fluxul crescut al căii poliolilor, activarea căii diacilglicerol protein kinaza C, expresia exagerată a factorilor de creștere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor = VEGF) sau a insulin like factor 1, formarea accelerată a produșilor avansați de glicozilare, stresul oxidativ, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În urma acestor deteriorări vasculare pot să apară următoarele răspunsuri: dilatarea vaselor, modificări ale fluxului sangvin, pierderea pericitelor şi a celulelor endoteliale, îngroșarea membranei bazale capilare.

Factorul de creștere al endoteliului vascular este un factor-cheie implicat în progresia retinopatiei diabetice proliferative și a edemului macular. Acesta crește permeabilitatea vasculară și, fiind un factor angiogen promovează proliferarea celulelor endoteliale. Exprimarea crescută a VEGF a fost detectată la nivelul retinei șoarecilor diabetici, precum și în vitroasa pacienților cu retinopatie diabetică proliferativă sau cu edem macular.

Rolul angiogenic

Rolul angiogenic al VEGF la nivelul retinei s-ar putea datora și unei interacțiuni cu angiotensina II, rezultatul final fiind reprezentat de retinopatia diabetică proliferativă cu apariția de noi vase de sânge. Există un număr larg de factori de creștere tisulară asociați cu apariția retinopatiei diabetice, printre care: IGF1, angiopeptinele 1 și 2, factorul de creștere epidermal, eritropoetina și alții. Angiopeptinele 1 și 2 intervin în reglarea permeabilității vasculare prin interacțiunea cu receptorul endotelial al tirozin kinazei Tie2, fiind implicați în deteriorarea microvascularizației la pacienții diabetici.

Inflamația are de asemenea un rol esențial în patogeneza retinopatiei diabetice, în probele biologice ale pacienților diabetici fiind depistate numeroase citokine și chemokine inflamatorii [6,7].

Retinopatia diabetică, metode de diagnostic

La examinarea inițială a pacientului diabetic se va ține cont de următorii parametri:

durata diabetului;
controlul glicemic, în special cel al hemoglobinei glicate;
medicația administrată;
patologiile asociate (obezitate, boli renale, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, neuropatie);
sarcină.

Examinarea inițială ar trebui să includă următoarele elemente:

acuitatea vizuală;
presiunea intraoculară;
biomicroscopia cu lămpi cu fante;
gonioscopia, efectuată pentru a detecta neovascularizarea irisului;
evaluarea pupilară pentru disfuncția nervului optic;
examinarea fundului de ochi;
examinarea retinei [8].

Tratamentul retinopatiei diabetice

Terapiile actuale utilizate în retinopatia diabetică au ca scop gestionarea complicațiilor microvasculare și cuprind agenți farmacologici activi, fotocoagularea cu laser și vitrectomia.

VEGF joacă un rol important în retinopatia diabetică, fapt pentru care administrarea agenților terapeutici anti-VEGF reprezintă în prezent principala terapie atât pentru fazele incipiente cât și pentru fazele avansate ale retinopatiei diabetice. În timp ce tratamentul convențional cu laser asigură doar stabilizarea acuității vizuale, medicamentele anti-VEGF pot determina îmbunătățirea vederii, precum și o frecvență mai redusă a reacțiilor adverse. De-a lungul timpului au fost propuși: bevacizumab, pegaptanib și ranibizumab. Studiile au arătat că, deși în cele mai multe cazuri acest tratament a fost eficient, există și pacienți nonresponsivi, sugerându-se că tratamentul îndelungat trebuie să se realizeze cu prudență [6].

Monitorizarea și controlul glicemiei

Monitorizarea și controlul hiperglicemiei, tensiunii arteriale și dislipidemiei rămân cele mai importante și eficiente strategii în prevenirea dezvoltării și agravării retinopatiei diabetice.

De-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase studii pe baza acestei ipoteze. Unul dintre acestea este studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), un studiu randomizat, multicentric, al cărui scop a fost să evidențieze dacă menținerea glicemiei în limite normale previne sau întârzie apariția retinopatiei, și stopează agravarea ei. Subiecții înrolați au fost împărțiți în două grupuri, unul tratat intensiv, iar celălalt convențional. Gradul de progresie al retinopatiei a fost măsurat la 6 luni pe tot parcursul studiului. La finalul acestuia, după 10 ani, s-a evidențiat că la fiecare reducere cu 10% a hemoglobinei glicate, riscul progresiei retinopatiei scade cu 44% [8,9].

Studiul DCCT a fost continuat pentru încă 20 de ani de studiul EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) care a avut ca scop evidențierea eficacității tratamentului pe termen lung. Subiecții înrolați au fost preluați din studiul DCCT, dar de această dată, toți au primit tratament intensiv. La finalul studiului s-a demonstrat că tratamentul intensiv pe termen lung scade riscul apariției complicațiilor [10].

Studiul ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk în Diabetes), un studiu randomizat în care au fost înrolați 10.251 de participanți, a investigat dacă un control intensiv al glicemiei, terapia combinată a dislipidemiilor și controlul intensiv al tensiunii arteriale ar limita progresia retinopatiei diabetice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele au arătat că, la 4 ani, rata de progresie a retinopatiei a fost de 7,3% la pacienții aflați sub tratament intensiv al hiperglicemiei și de 10,4% la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul standard. În ceea ce privește impactul dislipidemiei, s-a arătat că în grupul pacienților tratați cu fenofibrat, rata de progresie a retinopatiei a fost de 6,5%, în timp ce, în grupul placebo, a fost înregistrată o rată de 10,2%. În cazul hipertensiunii arteriale, tratamentul intensiv a determinat de asemenea o rată mai scăzută a retinopatiei față de tratamentul standard [11].

Terapia cu laser și terapia cu steroizi

Fotocoagularea retiniană cu laser a reprezentat timp de mulți ani tratamentul standard pentru edemul macular sau retinopatia diabetică proliferativă. Scopul principal pentru majoritatea pacienților care urmează această terapie este păstrarea vederii și prevenirea sechelelor provocate de retinopatie. Terapia cu laser prezintă dezavantaje fiind asociată cu efecte secundare semnificative la nivel ocular din cauza acțiunii distructive asupra retinei. Totuși, în lipsa acestei intervenții, pacienții pot dezvolta complicații neovasculare care provoacă pierderea vederii, cum ar fi hemoragia vitroasă și detașarea retinei, ceea ce duce la necesitatea intervenției chirurgicale (vitrectomia).

În ultimii ani, cercetările s-au îndreptat asupra administrării intraoculare a unor agenți farmacologic activi (de exemplu steroizii și agenții anti-VEGF), fiind evaluată eficacitatea și siguranța acestora în tratamentul retinopatiei diabetice. Administrarea acestor medicamente se realizează prin injectarea directă a acestora la nivelul cavității vitroase, procedură care se efectuează de obicei în cabinetul medicului oftalmolog, în mediu antiseptic și sub anestezie topică.

Deși injectarea intraoculară a steroizilor cu durată lungă de acțiune cum este triamcinolon s-a dovedit a fi eficace în reducerea edemului macular, precum și în îmbunătățirea vederii, aceste efecte benefice par a fi de scurtă durată, iar rezultatele pe termen lung nu au fost mai bune decât în cazul terapiei convenționale cu laser. Mai mult de atât, administrarea intraoculară repetată a steroizilor este asociată cu efecte adverse semnificative cum sunt cataracta și glaucomul. Cu toate acestea, steroizii prezintă și avantaje printre care durata lungă de acțiune și costul redus comparativ cu agenții anti-VEGF. Prin urmare, utilizarea lor poate fi benefică pentru anumiți pacienți cum ar fi cei care au suferit anterior o intervenție chirurgicală pentru cataractă sau ca terapie adjuvantă înaintea tratamentului cu laser [6,12].

Terapia antiangiogenică

Agenții anti-VEGF

Introducerea și utilizarea pe scară largă a agenților anti-VEGF a revoluționat tratamentul retinopatiei diabetice. În trecut, aceste medicamente erau indicate pentru degenerarea maculară provocată de vârsta înaintată, mai apoi, fiind demonstrată eficiența acestora și în retinopatia diabetică. Au fost realizate numeroase studii clinice care au evaluat eficacitatea și siguranța acestor substanțe în terapia retinopatiei diabetice, cele mai studiate substanțe fiind pegaptanib, ranibizumab, aflibercept și bevacizumab. Studiile realizate au arătat că administrarea intraoculară a agenților anti-VEGF prezintă rezultate mai bune decât terapia convențională cu laser, atât pentru stoparea evoluției bolii cât și pentru îmbunătățirea vederii.

Dintre cele 4 medicamente, cel testat a fost ranibizumab. În studiile clinice randomizate în care a fost comparat ranibizumab cu terapia laser, s-a observat o îmbunătățirea a vederii mai semnificativă la pacienții tratați cu ranibizumab comparativ cu cei care au fost supuși intervenției cu laser, precum și o frecvență mai scăzută a pierderii vederii în grupul tratat cu ranibizumab. De asemenea, studiile au demonstrat că utilizarea concomitentă a terapiei laser și a injecțiilor cu ranibizumab este mai eficace în tratarea edemului macular decât doar terapia cu laser.

Cu toate că majoritatea studiilor au raportat un profil de siguranță favorabil al agenților anti-VEGF, datele recente au demonstrat că administrarea acestora poate determina efecte adverse la nivel ocular printre care formarea cataractei, infecția (endoftalmia), hemoragia vitroasă și detașarea retinei. Timpul de înjumătățire scurt face necesară administrarea acestora lunar sau de două ori pe lună pentru a fi asigurată eficacitatea. Injectarea frecventă poate determina creșterea incidenței endoftalmiei.

De asemenea, studiile s-au concentrat și asupra efectelor adverse sistemice care pot fi provocate de agenții anti-VEGF, printre acestea numărându-se accidentul vascular cerebral și bolile cardiovasculare ischemice. Blocarea sistemică a VEGF poate determina, mai ales la pacienții diabetici, efecte îngrijorătoare precum hipertensiune arterială, proteinurie, afectarea vindecării rănilor și ischemie. Aceste efecte pot amplifica riscul cardiovascular în rândul pacienților diabetici, în special la cei cu retinopatie care au un risc de două până la trei ori mai mare de accident vascular cerebral, boli coronariene și insuficiență cardiacă decât cei fără retinopatie [6,12].

Alți agenți antiangiogenici

Pe lângă agenții anti-VEGF, există și alte substanțe antiangiogenice care sunt studiate pentru terapia retinopatiei diabetice. Una dintre aceste substanțe este squalamina care inhibă mai mulți factori angiogenici. La grupurile de pacienți tratați cu squalamină a fost observată o recuperare vizuală mai bună, decât în grupurile de control [6].

Alte abordări terapeutice – vitrectomia

Vitrectomia este o intervenție chirurgicală care constă în scoaterea vitroasei, gelul transparent care se află în centrul globului ocular, între cristalin și retină. Această procedură este recomandată doar în cazurile grave în care retinopatia nu poate fi controlată prin administrarea terapiilor standard cu agenți anti-VEGF sau prin intervenția cu laser. Indicațiile caracteristice pentru vitrectomie includ:

hemoragia vitroasă;
detașarea mecanică a retinei;
hemoragia subhialoidă densă [8].

Retinopatia diabetică, concluzii

Terapiile actuale utilizate în retinopatia diabetică au ca scop gestionarea complicațiilor microvasculare și cuprind agenți farmacologici activi, fotocoagularea cu laser și vitrectomia. Monitorizarea și controlul hiperglicemiei, tensiunii arteriale și dislipidemiei rămân cele mai importante și eficiente strategii în prevenirea dezvoltării și agravării retinopatiei diabetice.

Sunt persoanele cu diabet mai predispuse la COVID-19?

Introducerea și utilizarea pe scară largă a agenților anti-VEGF a revoluționat tratamentul retinopatiei diabetice. Au fost realizate numeroase studii clinice care au evaluat eficacitatea și siguranța acestor substanțe, cele mai studiate fiind pegaptanib, ranibizumab, aflibercept și bevacizumab. Studiile realizate au arătat că administrarea intraoculară a agenților anti-VEGF prezintă rezultate mai bune decât terapia convențională cu laser, atât pentru stoparea evoluției bolii cât și pentru îmbunătățirea vederii.

Referințe bibliografice:

ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2013;34(39):3035-3087;
Cosentino F, Grant P, Aboyans V, Bailey C, Ceriello A, Delgado V et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2019;41(2):255-323;
Fowler M. Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes. Clinical Diabetes. 2008;26(2):77-82;
Wong T, Sun J, Kawasaki R, Ruamviboonsuk P, Gupta N, Lansingh V et al. Guidelines on Diabetic Eye Care. Ophthalmology. 2018;125(10):1608-1622;
International Council of Ophthalmology | Guidelines for Diabetic Eye Care [Internet]. Icoph.org. Available from: http://www.icoph.org/downloads/ICOGuidelinesforDiabeticEyeCare.pd;
Wang W, Lo A. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(6):1816;
Rübsam A, Parikh S, Fort P. Role of Inflammation in Diabetic Retinopathy. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(4):942;
Flaxel C, Adelman R, Bailey S, Fawzi A, Lim J, Vemulakonda G et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. 2020;
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): Results of Feasibility Study. The DCCT Research Group. Diabetes Care. 1987;10(1):1-19;
Nathan DM, Bayless M, Cleary P, et al. Diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: advances and contributions. Diabetes. 2013;62(12):3976-3986;
ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2011 Jan 13;364(2):190] [published correction appears in N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2458]. N Engl J Med. 2010;363(3):233-244;
Cheung N, Wong I, Wong T. Ocular Anti-VEGF Therapy for Diabetic Retinopathy: Overview of Clinical Efficacy and Evolving Applications. Diabetes Care. 2014;37(4):900-905.