Scaderea eficientei antibioticelor de ultima generatie

Mihaela Cretu, Asistent de farmacie

Rezumat:

„Cresterea rezistentei unor microorganisme periculoase la tratamentul cu antibiotice reprezinta o amenintare serioasa la adresa sanatatii publice in Europa si mareste dramatic costurile cu sanatatea”, avertizeaza Centrul European pentru Prevenirea si Controlul Bolilor (European Center for Diseases Prevention and Control – ECDC), in contextul Zilei Europene a Informarii despre Antibiotice, desfasurata pe 18 noiembrie 2014. In perioada 2010-2013, numai in cazul Klebsiella pneumonia, s-a constatat  o crestere medie a rezistentei fata de fluorochinolone, cea de-a treia generatie de cefalosporine si aminoglicozide, de la 15% la 21%, potrivit datelor Retelei Europene de Supraveghere a Rezistentei la Antibiotice (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network – EARS-Net), coordonata de ECDC. Forurile internationale abilitate, cercetatorii si companiile farmaceutice lucreaza intens pentru a gasi solutii. Deocamdata rezultatele sunt destul de putine, in timp ce infectiile produse de unele microorganisme devin tot mai greu de vindecat.

Abstract:

“Increasing resistance of dangerous microorganisms to antibiotic treatment is a serious threat to public health in Europe which grows dramatically the health care costs”, warns The European Center for Diseases Prevention and Control (ECDC) in the context of European Antibiotic Awareness Day, held on November 18, 2014. In the period 2010-2013, only for Klebsiella pneumonia, there was an average increase of resistance to fluoroquinolones, the third generation of cephalosporins and aminoglycosides, from 15% to 21%, according to the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), coordinated by the ECDC. Competent international institutions, researchers and pharmaceutical companies are working hard to find solutions. So far the results are rather few, while infections caused by certain microorganisms are becoming more difficult to heal.

Este indubitabil rolul pe care l-a jucat pentru omenire descoperirea antibioticelor in apararea impotriva agentilor patogeni. Folosirea lor pe scara tot mai larga, adesea inadecvat, a dus insa treptat la rezistenta anumitor microorganisme ce pot avea efect letal.

Dezvoltarea unor antibiotice din ce in ce mai puternice, pe fondul cresterii rezistentei si complexitatii germenilor, a fost doar o solutie inselatoare, deoarece, concomitent, a fost favorizata proliferarea unor bacterii si mai greu de invins.

De la primul antibiotic descoperit in 1927 – Penicilina – oamenii se confrunta cu o proportie crescânda a infectiilor cu rezistenta multipla, inclusiv la carbapeneme, antibioticele de ultima intentie. Conform estimarilor ECDC,  rezistenta multipla la antibiotice este responsabila anual de circa 25.000 de decese si de cheltuieli suplimentare de 1,5 miliarde de euro numai la nivelul Uniunii Europene (UE).

Datele World Health Organization arata ca, in SUA si Europa, infectiile rezistente la antibiotice ucid in fiecare an 50.000 de persoane, iar tendinta este una de crestere. Se estimeaza ca, in decursul unui an de zile, doar pe teritoriul SUA, circa 2 milioane de oameni vor contacta bacterii rezistente la antibiotice, iar costurile acestui fenomen ar putea depasi 20 de miliarde de dolari (date ale Centers for Disease Control and Prevention).

O medie de pana la 21% a cazurilor cu multipla rezistenta la antibiotice

Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), un germen foarte de temut in mediile intraspitalicesti, din cauza adaptabilitatii extraordinare, este cunoscut pentru infectiile uro-genitale, de tract digestiv sau respirator ori septicemiile pe care le provoaca, mai ales la persoanele cu un sistem imunitar alterat.

In cazul K. pneumoniae, s-a conturat tot mai clar o rezistenta la toate clasele de antibiotice, inclusiv la cefalosporinele de generatia a treia, cu precadere la populatiile din sudul, estul si centrul Europei. Mai mult de o treime dintre cazurile de K. pneumoniae izolate, raportate la EARS-Net in anul 2013, au dovedit rezistenta la cel putin o clasa de antibiotice pusa sub supraveghere. La nivelul tarilor UE si Europei de Sud-Est (ESE), datele releva o crestere serioasa a rezistentei K. pneumoniae fata de fluorochinolone, cefalosporine de generatia a treia si aminoglicozide, cat si a rezistentei combinate pentru toate cele trei grupe de antibiotice, de la o medie de 15%, in 2010, la 21%, in 2013.

Astfel, pentru pacientii infectati cu aceste bacterii multi-rezistente, mai ramane alternativa carbapenemelor. Dar si rezistenta fata de acestea este in crestere in unele tari ale UE/ESE, unde, numai in ultimii patru ani, s-a ajuns de la o medie de 4,6%, in 2010, la 8,3%, in 2013. Potrivit raportarilor, rezistenta la carbapeneme a fost mai frecventa pentru tuplinile K. pneumonia care dau infectii in sange, iar regiunile cele mai afectate sunt cele din sudul si sud-estul Europei.

Escherichia coli (E. Coli), aflata la originea celor mai multe infectii cu bacterii gram-negative, manifestate de regula la nivel digestiv sau urinar, se numara, de asemenea, printre agentii patogeni care au dezvoltat o buna rezistenta la antibiotice. Mai mult de jumatate dintre cazurile de E. coli raportate la EARS-Net in 2013 erau rezistente la cel putin un antibiotic dintre cele supravegheate. Extrem de ingrijoratoare este cresterea rezistentei acestei bacterii la cea de-a treia generatie de cefalosporine si a rezistentei combinante la fluorochinolone, aminoglicozide si la cea de-a treia generatie de cefalosporine. In tarile UE si ESE, rezistenta E.coli fata de cea de-a treia generatie de cefalosporine a crescut semnificativ, de la 9,5%, in 2010, la 12,6%, in 2013. Rezistenta E. coli la carbapeneme ramane totusi scazuta in Europa, dar este in crestere in cateva tari, in special in sudul si sud-estul Europei.

Acinetobacter, un agent patogen specific infectiilor nozocomiale, localizate de obicei in tractul urinar, tractul respirator sau in medii lichidiene precum cel peritoneal sau cefalorahidian, era oricum sensibil la putine antibiotice si extrem de rezistent. Mai mult, au fost identificate tulpini ale Acinetobacter rezistente la toate antibioticele cunoscute. Supravegherea Acinetobacter a intrat in atentia EARS-Net pentru o perioada test de doi ani, incepand din 2012. Conform raportarilor a 27 de tari UE /ESE pentru anul 2013, rezistenta la antibiotice a tuplinilor de Acinetobacter a prezentat variatii mari in Europa, cu procente foarte inalte in sudul Europei si cu mai putine cazuri rezistente in nordul Europei.  Rezistenta sa combinata la fluorochinolone, aminoglicozide si carbapeneme a fost de cel putin 20% in 12 dintre cele 23 de tari care au trimis date.

Doar pentru Staphylococcus aureus rezistent la meticilina (SARM), cea mai importanta cauza a infectiilor asociate asistentei medicale in intrega lume, o parte dintre cifre reflecta o situatie ce merge spre o imbunatatire. In 2009, sase tari raportasera date care indicau o tendinta de scadere a rezistentei SARM, in timp ce o singura tara anunta crestere. In perioada 2010-2013, specifice evolutiei rezistentei acestui microorganism raman variatiile procentuale mari intre tarile europene, de la sub 1% la peste 60%. Cifrele arata mai bine in ultimii ani la nivelul UE/ESE, dar trebuie spus ca scaderea a fost mai putin pronuntata decat in perioada 2009-2012.

Desi tendinta de continua scadere este un motiv de optimism, SARM ramane o problema de sanatate publica in Europa, in conditiile in care, in 2013, media rezistentei sale a ramas la 18%, iar in sapte dintre cele 30 de tari care au trimis date nivelul s-a pastrat peste 25%, in special la populatia din sudul si estul Europei.

Cum s-a ajuns aici?

Scaderea eficientei antibioticelor in fata unor bacterii care initial raspundeau fara mari probleme la tratament este luata in discutie de mai multi ani in cadrul unor institutii cheie precum Agentia Europeana a Medicamentului (The European Medicines Agency – EMA) sau Agentia Americana a Medicamentului (Food and Drug Administration – FDA), dar nu numai.

In ceea ce priveste cauzele care au generat rezistenta bacteriilor, chiar si la antibioticele puternice de ultima generatie, s-a constatat ca, inclusiv unitatile medicale specializate si medicii, au favorizat aceasta situatie. Astfel, printre cauze se numara: utilizarea gresita a antiobioticelor in spitale, prescrierea in mod inutil a antibioticelor, administrarea prelungita a acestora la pacientii aflati in stare critica, apelarea cu prea mare usurinta la antibioticele cu spectru larg sau prescrierea incorecta a antibioticelor cu spectru ingust. Totodata, stabilirea unei doze prea mici decat ar fi necesar pentru pacientul respectiv, o durata a tratamentului prea lunga sau prea scurta, necorelarea dozelor cu rezultatele culturilor microbiologice sunt alte greseli care au intarit microorganismele periculoase. La acestea se adauga automedicatia, un fenomen foarte raspandit si in Romania, pe fondul caruia oamenii obisnuiesc sa mearga la farmacie si sa ceara un antibiotic fara sa solicite medicului un tratament avizat.

Masuri si propuneri

Pornind de la aceste cauze si realitati, atat EMA, cat si FDA au incercat sa impuna masuri si politici menite sa tempereze macar ofensiva bacteriilor periculoase. Un pilon central in noua strategie a EMA este asigurarea unui mediu care sa stimuleze si sa faciliteze dezvoltarea de antibiotice inovatoare. De altfel, in noiembrie 2013, Agentia a emis un set de orientari care permit o abordare mai flexibila in descoperirea si introducerea de noi antibiotice pentru uz uman. Sunt vizate in special microorganismele rezistente care au lasat unor categorii de pacienti optiuni de tratament foarte limitate, ori, in unele cazuri, au dus la imposibilitatea vindecarii.

Cinci cereri de autorizare pentru introducerea pe piata a noi antibiotice se afla in prezent in curs de evaluare la Comitetul EMA pentru produse medicamentoase de uz uman (The Committee for Medicinal Products for Human UseCHMP). In plus, pe parcursul anului 2013, EMA a primit peste 15 de cereri de consultanta stiintifica de la mai multe companii care au demarat procesul de dezvoltare de noi antibiotice.

De mentionat ca, intre 1999 si 2013, UE a alocat aproape 800 de milioane de euro pentru sprijinirea unor activitati de cercetare in sensul dezvoltarii de noi preparate antimicrobiene si alternative la antimicrobieni. De asemenea, UE a pus mai mult accent pe parteneriatele public-privat cu industria farmaceutica, intarind totodata parteneriatele cu statele sale membre.

Si peste Ocean se iau masuri pentru combaterea rezistentei bacteriilor la antibiotice. FDA reitereaza periodic practicile de evitat in prescrierea si administrarea acestei categorii de medicamente, pentru ca atat populatia, cat si cadrele medicale, sa constientizeze seriozitatea problemei. De asemenea, ca si EMA, FDA a incurajat dezvoltarea de antibiotice novatoare prin noi reguli ghid, dar si prin colaborari precum cea cu Biomarkers Consortium of the Foundation of the National Institutes of Health (un parteneriat public-privat in domeniul cercetarii medicale) pentru realizarea de studii stiintifice.

Piedici

O alta realitate care nu poate fi ingnorata este faptul ca, in ultimii ani, nici industria farmaceutica nu a mai fost la fel de preocupata sa descopere alte medicamente antimicrobiene. Confruntate cu o concurenta tot mai acerba si reguli dure, companiile au preferat sa investeasca in produse mai putin costisitoare din punct de vedere financiar, dar mai profitabile.

Unul dintre primii lideri recunoscuti in domeniu care s-au reorientat a fost Roche Holding AG. In 1999, acesta renunta la echipa sa de cercetare specializata in dezvoltarea de antibiotice. La fel au facut Eli Lilly& Co (2002) si Sanofi (2004). Un alt gigant in domeniu, Pfizer, a decis in 2011 sa inchida centrul de cercetari pentru antibiotice din Connecticut si s-a concentrat pe crearea de vaccinuri. Iar exemplele pot continua. Este unul dintre motivele pentru care, de la 30 de antibiotice aprobate in SUA in anii ‘80, s-a ajuns la doar un antibiotic aprobat in intervalul 2010-2012.

Au ramas concentrate pe antibiotice companii precum GlaxoSmithKline si Merck. Lucrurile par insa sa se schimbe din nou. In noiembrie 2013, Roche s-a intors pe nisa de antibiotice cu ocazia parteneriatului incheiat cu Polyphor, o companie care si-a propus sa introduca o noua clasa de antibiotice cu un nou mod de actiune prin preparatul POL7080.

Ce trateaza ultimele antibiotice aprobate

In randul celor mai recente antibiotice intrate pe piata se numara ceftobiprole, dezvoltat de elvetienii de la Basilea Pharmaceutica Ltd. Compania anunta aprobarea medicamentului de catre EMA in luna octombrie 2013 si declara ca este angajata in descoperirea de noi antibiotice pentru tratarea bacteriilor rezistente la medicatia actuala. Un preparat cu spectru larg si administrare intravenoasa, Ceftobiprole medocaril face parte din clasa cefalosporinelor, actionand impotriva unor germeni gram-pozitivi, ca Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilina/ceftriaxone ori Staphylococcus aureus rezistent la meticilina/vancomicina, cat si impotriva unor germeni gram-negativi precum Pseudomonas. Este indicat in tratarea pneumoniilor contactate in spital sau in comunitate si a infectiilor pielii.

In mai 2014 , FDA a aprobat preparatul injectabil (I.V.) Dalvance (dalbavancin), destinat tratarii infectiilor pielii si ale tesuturilor moi, produse de Staphylococcus aureus (inclusiv SARM) si Streptococcus pyogenes. Este un antibiotic de generatia a doua a lipo-glicopeptidelor, dezvoltat de compania Durata Therapeutics.

Doar o luna mai tarziu, in iunie 2014, FDA a aprobat antibioticul Sivextro (tedizolid phosphate), disponibil atat pentru administrarea intravenoasa, cat si pentru cea orala. Noul preparat face parte din clasa oxazolidinone si trateaza tot infectii de la nivelul pielii si structurilor sale, cauzate de microorganisme gram-pozitive ca Staphylococcus aureus (si tulpinile rezistente sau susceptibile la meticilina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, clasa Streptococcus anginosus  (inclusiv Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius si Streptococcus constellatus) si Enterococcus faecalis.

Un alt antibiotic care a primit unda verde pe teritoriul SUA, in august 2014, este Orbactiv (oritavancin), disponibil sub forma injectabila. Acesta completeaza lista antibioticelor nou aparute, indicate in tratarea infectiilor acute ale pielii la adulti. Actioneaza, de asemenea, impotriva germenilor gram-pozitivi precum Staphylococcus aureus (inclusiv asupra tulpinilor rezistente sau susceptibile la meticilina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, clasa Streptococcus anginosus (Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius si Streptococcus constellatus) si Enterococcus faecalis (numai asupra tulpinii susceptibile la vancomicina).

In curs de testare

Desi nu se poate vorbi de o reala efervescenta in cercetarea pentru descoperirea de antibiotice inteligente, pe lista de testare/aprobare a companiilor sau institutiilor de autorizare figureaza preparate interesante ce dau sperante lumii medicale.

Unul dintre acestea este POL7080, un nou tip de antibiotic, dezvoltat in sensul anihilarii superbacteriilor rezistente Pseudomonas aeruginosa si tratarii infectiilor generate de acestea. POL7080 apartine unei noi clase de antibiotice, care tintesc bacterii gram-negative. Este in prezent testat in cadrul unor studii clinice de faza II la pacienti care sufera de pneumonie bacteriana asociata ventilatiei mecanice (VAP) sau bronsiectazii.

In septembrie 2014, Dipexium Pharmaceuticals selecta pacienti pentru noi testari menite sa dovedeasca eficacitatea cremei antibiotic Locilex. Compania si-a propus ca produsul sau sa fie primul antibiotic topic aprobat de FDA pentru tratarea infectiilor de intensitate medie aparute in ulcerul piciorului diabetic.

Cu sanse bune de aprobare este si antibioticul dezvoltat de Cubist Pharmaceuticals – Ceftolozane/tazobactam – conceput pentru a trata infectiile complicate ale tractului urinar si ale ariei intra-abdominale.

Concluzii

A devenit mai mult decat evident ca dezvoltarea unor antibiotice novatoare, capabile sa invinga bacterii din ce in ce mai puternice si inteligente, este o urgenta. Infectiile scapate de sub control fac zeci de mii de victime anual. Paradoxal, intr-o era dominata de tehnologiile avansate, oamenii pierd batalii cu dusmani microscopici.

Descoperirea unor antibiotice eficiente, dar si sigure pentru om si animale, nu mai este, se pare, asa de facila ca acum cateva decenii. Conteaza insa enorm ca problema rezistentei microorganismelor la antibiotice a revenit serios in atentie, se afla sub monitorizare, iar companiile farmaceutice, raspunzand acestei nevoi, si-au pus la treaba echipele de cercetare.

Provocarea nu este una deloc usoara, mai ales ca se cere o rezolvare rapida. Omenirea a dovedit insa de nenumarate ori ca are resurse si se poate mobiliza cand situatia o impune. Ramane de vazut daca va reusi si de aceasta data.

Bibliografie

European Medicines Agency (EMA) – Summary of the latest data on antibiotic resistence in the European Union; European Antibiotic Awareness Day 2014 – EMA supports innovative approaches to facilitate development of new antibiotics; Report on the event “Best use of medicines legislation to bring new antibiotics to patients and combat the resistance problem”, Londra, noiembrie 2013;

Food and Drug Administration (FDA) – Antimicrobial Resistance; Drugs;

FDA Voice – Three encouraging steps towards new antibiotics;

Ministerul Sanatatii – Sinteza ultimelor date despre rezistenta la antibiotice la nivel european; Rezistenta la antibiotice – Evidente si date;

Centers for Disease Control and Prevention – Drug Resistance – Antibiotic/Antimicrobial resistance;

UCL Bruxelles – Paul M. Tulkens, MD, PhD – New approaches to antibiotic therapy in gram-positive infections.