Toxina botulinică, dincolo de utilizarea în scopuri cosmetice

Chemodenervarea prin injecții cu toxina botulinică (BoNT), pentru a produce relaxarea unor mușchi hipercontractați, este o terapie eficientă într-o mare varietate de tulburări de mișcare și în afecțiuni neurologice sau non-neurologice. În plus, este o terapie bine tolerată, reacțiile sale adverse fiind minore și tranzitorii.

Toxina botulinică – introducere

Clostridium (C.) botulinum este bacteria care eliberează cea mai potentă neurotoxină cunoscută până în prezent și este responsabilă de producerea botulismului uman, prin colonizarea tractului gastrointestinal inferior, după ingestia alimentelor contaminate [1]. Până în secolul trecut, se considera că botulismul este produs exclusiv prin ingestia alimentelor contaminate. Această perspectivă s-a schimbat după ce spori de C. botulinum au fost localizați în intestinul sugarilor și în răni contaminate [1].

Toxina botulinică reprezintă o asociere de proteine – o neurotoxină și mai multe proteine non-toxice. Neurotoxina botulinică este formată dintr-un lanț greu (100 kDa) și unul ușor (50 kDa), unite prin intermediul unei singure legături disulfurice. Este sintetizată sub forma unui polipeptid cu masa moleculară de aproximativ 150 kDa, care este ulterior hidrolizat la forma activă (lanțul ușor). Există șapte serotipuri de neurotoxină botulinică: A, B, C, D, E, F. Toate inhibă eliberarea de acetilcolină la nivelul joncțiunii neuromusculare, inhibând contracția musculară [2].

Eliberarea fiziologică a acetilcolinei implică formarea unui complex sinaptic de fuziune al veziculelor de neuromediator cu membrana presinaptică, prin intermediul complexului SNARE.

Acesta reprezintă o asociere între proteinele sintaxina 1, SNAP-25 și sinaptobrevină, toate aceste trei proteine fiind implicate în docarea și exocitoza veziculelor de neuromediator [2].

BoNT este internalizată în componenta presinaptică, fiind înglobată în veziculele de neuromediator și, în funcție de subtip, blochează acțiunea complexului SNARE: BoNT A și E clivează proteina SNAP-25, BoNT-B, D, F și G, sinaptobrevina, în timp ce BoNT-C clivează atât SNAP, cât și sintaxina. Inhibarea eliberării de acetilcolină produce simptome caracteristice: diplopie, disfonie, dizartrie, disfagie, constipație și retenție urinară, urmate de slăbiciune musculară generalizată și paralizie. Moartea apare în 10 – 25% dintre cazuri și este din cauza insuficienței respiratorii.

Acetilcolina nu este singurul neurotransmițător afectat prin administrarea de BoNT. Adrenalina, noradrenalina, substanța P, CGRP (calcitonin gene related peptide) și histamina sunt ceilalți neuromediatori a căror eliberare depinde de activitatea complexului SNARE, de aceea BoNT inhibă și eliberarea lor. Gradul de inhibare a eliberării neuromediatorilor depinde de rata de înglobare veziculară a lanțului ușor de toxină, care are activitate de protează [2,3].

Durata de acțiune a serotipului A variază între 10 și 12 săptămâni. Nu se știe cum acest peptid poate rămâne în neuroni o perioadă atât de îndelungată. Este posibil ca lanțul ușor să fie protejat de sistemele degradative endogene, datorită localizării sub-celulare. Serotipul F are o potență similară lui A, dar are o durată de acțiune mai scurtă. Serotipul E are o durată de acțiune mai mică decât F. Serotipul C1 are durata de acțiune similară lui A [3].

BoNT de tip A a fost utilizată pentru prima dată în terapeutică pentru tratamentul strabismului, în 1977. Ulterior, a primit autorizație de punere pe piață în S.U.A., pentru tratamentul blefarospasmului și spasmului hemifacial la pacienții cu vârsta de peste 12 ani. Printre indicațiile aprobate mai recente se numără distonia cervicală și tratamentele cosmetice [4,5].

În prezent, se utilizează patru tipuri de produse pe bază de neurotoxină botulinică – trei cu BoNT tip A: onabotulinumtoxin A, abobotulinumtoxin A, incobotulinumtoxin A și unul de tip B: rimabotulinum B. Onabotulinumtoxin A este utilizată pentru tratamentul migrenei cronice, spasticității membrelor superioare, distoniei cervicale, hiperhidrozei axilare, incontinenței produse de hiperactivitatea detrusorului, blefarospasmului asociat cu distonie și strabismului [4,5].

Abobotulinumtoxin, incobotulinumtoxin A și rimabotulinum B sunt utilizate pentru tratamentul distoniei cervicale la adulți. Studii clinice sunt în derulare pentru a determina utilitatea BoNT în tratamentul durerii non-spastice.

Fiecare produs prezintă caracteristici unice în funcție de masa moleculară, proteine asociate, latență și capacitatea de difuziune în nervi. De aceea, acești agenți terapeutici nu sunt interschimbabili. Dozele recomandate în unități de toxină botulinică pentru un anume medicament diferă de cele recomandate pentru alte medicamente ce conțin toxină botulinică.

Există și alte diferențe între aceste toxine. De exemplu, incobotulinumtoxina A are o imunogenitate mai mică decât celelalte și nu trebuie să fie refrigerată (recomandat de producător pentru celelalte două toxine de tip A și tip B). Rimabotulinumtoxin A este formulată ca soluție, în timp ce celelalte trei toxine vin sub formă de pulberi și necesită diluare cu soluție salină fără conservanți, înainte de injectare [4,5].

Toxina botulinică, utilizată în patologii caracterizate prin disfuncții ale glandelor exocrine [6-8]

Hiperhidroză

Hiperhidroza axilară reprezintă cea mai frecventă formă de hiperhidroză – peste 90% dintre cazuri. Deși este inofensivă din punct de vedere medical, are consecințe negative la nivel social, și consecutiv, la nivel psihologic.

Este caracterizată prin hiperactivitatea glandelor sudoripare la nivelul regiunii axilare. Este, cel mai frecvent, idiopatică, iar cei afectați au deseori antecedente familiare de hiperhidroză. Debutul este juvenil, iar prevalența este crescută în rândul femeilor. Frecvent, este asociată cu hiperhidroza palmelor și tălpilor. Foarte rar, pot fi afectate alte zone, precum pieptul sau ceafa.

Pe lângă utilizarea antiperspirantelor topice și iontoforezei (aplicarea curenților de înaltă frecvență la nivelul zonelor afectate), terapia convențională include administrarea medicamentelor anticolinergice sau, în cazul formelor axilare și a celor localizate la nivelul palmelor, intervenții chirurgicale precum chiuretajul retrodermal și simpatectomia toracică endoscopică (STE). Benzodiazepinele, clonidina și antiinflamatoarele nesteroidiene pot fi utilizate ca terapie adjuvantă antihidrotică.

Antiperspirantele topice și iontoforeza au efect pe termen scurt și pot determina iritații ale pielii. Anticolinergicele prezintă eficiență moderată, dar pot produce reacții adverse severe (creșterea presiunii intraoculare, constipație, retenție urinară etc.). STE este o intervenție chirurgicală majoră, asociată cu risc de sângerare, pneumotrax și hematotorax. Postoperator, se poate instala hiperhidroza compensatorie în alte zone ale corpului.

Hiperhidroza axilară poate fi tratată în mod eficient cu injecții intradermice multiple de BoNT, în general administrate la 2 cm distanță una de cealaltă, în regiunea hiperhidrotică. Doza diferă în funcție de tipul preparatului. Doza totală per axilă este de 50 – 100 MU onabotulinumtoxin A, 100 – 200 MU abobotulinumtoxin A, 2.000 – 5.000 MU rimabotulinum B sau 100 MU incobotulinumtoxin A.

Hiperhidroza dispare la aproape toți pacienții după administrarea de BoNT. Produsele ce conțin BoNT tip B pot produce reacții adverse de tip autonom, cele cu BoNT tip A sunt practic lipsite de reacții sistemice. Nu apar leziuni cutanate ca urmare a uscăciunii pielii. Poate apărea durere ușoară la locul administrării, dar aceasta este tolerabilă, fără să necesite alte terapii. Datorită pH-ului dezavantajos, BoNT tip B determină o intensitate mai mare a durerii la locul administrării.

Durata efectului terapeutic în această indicație este mai mare decât cele 12 săptămâni, raportate în cazul utilizării pentru tratamentul tulburărilor motorii.

De asemenea, BoNT se utilizează cu succes în tratamentul hiperhidrozei palmare și a tălpilor. În cazul acestor indicații, durerea este intensă și poate fi problematică. Există mai multe abordări pentru reducerea durerii: crioanalgezie, bloc al nervilor ulnar și median, analgezice topice, anestezie regională și aplicare iontoforetică de BoNT.

În cazul mâinii, ocazional, poate apărea o ușoară pareză tranzitorie a mâinii. Postprocedural, nu apare transpirație compensatorie în altă parte a corpului.

Alte indicații ale BoNT includ hiperhidroza frontală și cranială, dar și transpirația difuză. Transpirația difuză afectează capul, pieptul și spatele. Poate afecta, într-o măsură mai mică axilele, palmele și tălpile. Are etiologie complexă, putând fi produsă de infecții (virale sau bacteriene, în special tuberculoză și malarie), disfuncții endocrine (hipertiroidism, hiperpituitarism, diabet zaharat, feocromocitom etc.), tulburări neurologice (boală Parkinson), tulburări maligne (sindrom mieloproliferativ, limfom Hodgkin), colagenoză, medicamente (antidepresive, aciclovir, ciprofloxacină) etc.

Toxina botulinică şi sindromul Frey

Cauzat de o disfuncție a nervului auriculotemporal, se caracterizează prin apariția transpirației, eritemului și căldurii la nivelul regiunii faciale. Aceste simptome sunt induse de masticație sau activarea fiziologică a glandelor parotide.

Afectează majoritatea pacienților cu parotidectomie, fiind cea mai frecventă sechelă a acesteia. Deși lipsit de consecințe medicale, prezintă un impact negativ asupra pacientului din punct de vedere al interacțiunilor sociale.

Ca și în cazul hiperhidrozei, tratamentul include diverse intervenții chirurgicale, anticolinergice și aplicare topică a unor substanțe cu rol antiperspirant. Acestea sunt fie asociate cu eficiență redusă, fie cu reacții adverse semnificative. BoNT injectată în pielea afectată produce ameliorarea eficientă a simptomatologiei și nu este asociată cu reacții adverse. Dozele folosite sunt de 2,5 –150 MU onabotulinumtoxin A, 2.500 MU rimabotulinum B și 60 – 80 MU abobotulinumtoxin A.

Hipersalivație

Se caracterizează prin prezența excesivă a salivei în cavitatea bucală. Cel mai frecvent, hipersalivația este produsă de tulburări de deglutiție, precum cele din sindromul Parkinson, scleroza lateral amiotrofă și paralizia cerebrală. Foarte rar, este cauzată de o hiperproducție salivare, așa cum se întâmplă, de exemplu, în cazul administrării medicamentelor neuroleptice. Terapia convențională include anticolinergice/antimuscarinice, precum atropina și scopolamina, antidepresive triciclice, pentru reducerea secreției apoase, beta-blocante, pentru reducerea secreției de mucus, radioterapie sau rezecția glandelor parotide sau submandibulare, neurectomia nervului timpanic, terapie comportamentală etc.

Terapia cu BoNT, în această situație, are ca țintă glandele parotide și pe cele submandibulare, care sunt responsabile de aproximativ 30%, respectiv 70% din producția de salivă. Administrarea la nivelul glandelor sublinguale este dificilă. Totodată, ele produc sub 5% din saliva existentă în cavitatea bucală, și de aceea nu reprezintă o țintă a terapiei cu BoNT. În cazul administrării BoNT la pacienți cu hipersalivație asociată sclerozei laterale amiotrofice, pot apărea tulburări de masticație, disfagie și creșterea vâscozității salivei.

În general, pentru tratamentul hipersalivației, se utilizează atât produse cu BoNT tip A, cât și tip B. În hipersalivația apărută ca urmare a administrării neurolepticelor atipice, de tip clozapină, se administrează BoNT tip B. Dozele folosite variază în funcție de etiologia hipersalivației.

Hiperlacrimație

Sindromul lacrimilor de crocodil se caracterizează prin lăcrimare spontană în timpul masticației, în urma lezării nervului facial. Fibrele secretoare ale acestuia inervează glanda lacrimală, nu glanda parotidă.

Sindromul poate fi tratat în mod eficient prin administrarea injecțiilor cu BoNT în glandele lacrimale: 2,5 MU onabotulinumtoxin A sau 20 MU abobotulinumtoxin A. Ptoza ocazională pare să fie cea mai frecventă reacție adversă. În timp, poate fi afectată producția normală a lacrimilor, cu scăderea lubrifierii globilor oculari.

Toxina botulinică în patologiile aparatului genito-urinar [7,9-12]

Disinergie sfinctero-detrusoriană

Se caracterizează prin acțiunea necoordonată a detrusorului și a sfincterului extern. Apare din cauza unei disfuncții a sistemului nervos și determină golirea incompletă a vezicii urinare. Consecutiv, aceasta duce la infecții ale tractului urinar, afectare renală și urosepsis. Terapia constă în cateterizare (intermitentă sau permanentă) sau reducerea tonusului sfincterului prin metode farmacologice sau chirurgicale. Aceste intervenții sunt asociate cu risc crescut de infecții, respectiv cu eficacitate inadecvată și incontinență.

Administrarea toxinei botulinice reduce presiunea uretrală, volumul rezidual de urină și presiunea la nivelul vezicii urinare, efectul menținându-se 60 – 90 de zile de la administrare. Dozele administrate sunt de 100 – 250 MU onabotulinumtoxin A sau 150 MU abobotulinumtoxin A. Administrarea se efectuează transuretral, folosind cistoscopie, sau transperitoneal, folosind electromiografie. Alte metode de ghidaj sunt bazate pe ultrasunete, RMI și fluoroscopie.

Hiperactivitatea idiopatică a detrusorului

Cunoscută și sub numele de „vezică hiperactivă”, se caracterizează prin necesitatea imperioasă de a urina (micturiție). Alte simptome pot include incontinență urinară, polachiurie și nicturie. Prevalența acestei patologii este ridicată și crește odată cu vârsta. Terapia convențională constă în administrarea anticolinergicelor, dezavantajul fiind cel al apariției reacțiilor adverse sistemice.

Injectarea BoNT în detrusor determină scăderea frecvenței de urinare și a nevoii imperioase de a urina, îmbunătățește parametrii urodinamici și crește calitatea vieții pacienților. Efectele se mențin timp de 3 – 6 luni.

Dozele de BoNT variază de la 50 la 300 MU pentru onabotulinumtoxin A, cu cele mai multe studii clinice folosind o doză de 200 MU. Abobotulinumtoxin A este folosită în doze de 500 MU. Doza totală este distribuită în aproximativ 30 de puncte de injectare. În cazul administrării ghidate prin cistoscopie flexibilă, este necesară doar anestezia intravezicală. În cazul utilizării cistoscopiei rigide, este necesară anestezia generală. Reacțiile adverse includ retenție urinară ce necesită cateterizare intermitentă, infecții de tract urinar și rar, hematurie.

Administrarea BoNT este eficientă și pentru tratamentul hiperactivității neurogene a detrusorului, când necesitatea imperioasă de a urina este, cel mai frecvent, consecința unor leziuni la nivelul măduvei spinării.

Dozele folosite însă sunt mai mari: 100 – 400 MU pentru onabotulinumtoxin A, respectiv 500 –1.000 MU pentru abobotulinumtoxin A. BoNT se poate folosi și la copiii cu aceste afecțiuni – onabotulinumtoxin A 10 – 12 MU/kg (până la maximum 360 MU); abobotulinumtoxin A 20 MU/kg (până la maximum 400 MU).

Retenție urinară

Poate apărea la pacienții cu pareza detrusorului sau cu sfinctere uretrale hiperactive. Cele mai frecvente cauze sunt sindromul cauda equina și polineuropatia periferică. Injecțiile cu BoNT la nivelul sfincterului extern pot favoriza golirea. Rata eșecului terapeutic este crescută.

Sindromul vezicii dureroase şi toxina botulinică

Sindromul vezicii dureroase sau cistita interstițială a fost tratat cu succes prin administrarea de BoNT. Acesta determină reducerea durerii și frecvenței urinării. Mecanismul de acțiune nu este complet înțeles.

Spasme ale podelei pelvine

Spasmele planșeului pelvin includ o serie de afecțiuni dureroase, heterogene, de etiologie necunoscută, care sunt dificil de tratat. Ele pot răspunde într-o oarecare măsură la terapia cu BoNT. S-a observat ameliorarea simptomatologiei în cazul următoarelor afecțiuni: vaginism, vestibulodinie sau durere coitală, vulvodinie sau dispareunie, durere perineală cronică, dismenoree, dischezie rectală, durere pelvină non-menstruală și anism. Mușchii țintă includ mușchii levator ani și obturator intern. Dozele tipice per mușchi țintă sunt de ordinul 20 – 40 MU onabotulinumtoxin A.

Fisuri anale

Fisurile anale reprezintă rupturi ale țesutului perianal, cauzate inițial de întinderea excesivă a mucoasei anale, și menținute ulterior prin creșterea tonusului anal. În mod convențional, această stare tonică se poate diminua prin aplicarea topică a dinitratului de isosorbid, trinitratului de gliceril sau a blocantelor canalelor de calciu ori prin sfincterectomie laterală. Tratamentul medical are rate de succes în proporție de 60 – 80%. Nitrații produc frecvent cefalee, în timp ce blocantele canalelor de calciu sunt mai bine tolerate. Sfincterectomia laterală produce un rezultat terapeutic mai bun și are o rată scăzută de recurență, dar este asociată cu riscul incontinenței permanente.

Injectarea de onabotulinumtoxină A 20 – 40 MU sau abobotulinumtoxină A 50 – 100 MU în sfincterul extern sau intern reprezintă o alternativă terapeutică cu rate de succes cuprinse între cele ale terapiei convenționale și cele ale tratamentului chirurgical. Deseori, este suficientă o singură injecție, pentru a permite fisurilor să se vindece. Terapia cu BoNT poate fi asociată cu incontinență ușoară și trecătoare.

Toxina botulinică în tratamentul tulburărilor de mișcare [9,13,14]

Distonia

Distonia este un sindrom neurologic caracterizat prin contracții musculare involuntare susținute și adesea repetitive ale mușchilor opuși, care provoacă răsuciri, mișcări spasmodice sau posturi anormale. Această patologie poate produce dizabilități semnificative, iar terapia utilizată în mod convențional este, în general, simptomatică. Include medicamente cu administrare orală (de exemplu, anticolinergice, benzodiazepine), injecții cu BoNT sau perfuzie intratecală cu baclofen. Talamotomia, paliditomia și stimularea intracraniană magnetică reprezintă terapii investigaționale.

Termenul de distonie include atât distonii primare, precum cea idiopatică generalizată și cea focală, dar și distonii secundare, precum cele asociate altor patologii: boală Wilson, coree Huntington sau hemidistonie din cauza leziunilor cerebrale sau bolilor metabolice. O formă particulară de distonie o reprezintă cea apărută în urma tratamentului cu neuroleptice clasice.

Toxina botulinică utilizată în blefarospasm

Este o formă de distonie focală, caracterizată prin închiderea excesivă, involuntară a pleoapelor. Cel mai frecvent, este bilaterală. Toți pacienții cu această patologie necesită tratament conservativ, care poate fi suficient într-o primă fază. El constă în administrarea de benzodiazepine sau anticolinergice și în utilizarea ochelarilor de soare. Din păcate, aceste măsuri devin în timp ineficiente/insuficiente. În această situație, terapia de elecție o reprezintă toxina botulinică (în special, incobotulinumtoxin A și onabotulinumtoxin A), rata de eficacitate fiind de peste 90%, atât în blefarospasmul primar, cât și în cel secundar. Efectele adverse după administrarea acesteia sunt minore și tranzitorii (de exemplu, uscăciunea mucoasei oculare).

Distonia oromandibulară

Aceasta reprezintă o formă de distonie ce afectează musculatura masticatorie, facială, labială și linguală. Când este asociată cu blefarospasm, se utilizează termenul de distonie craniană. Se caracterizează prin închiderea sau deschiderea involuntară a gurii, deviații laterale ale mandibulei, protruzie, retracție sau combinații ale acestora. Aceste mișcări determină mușcarea involuntară a limbii, obrajilor sau buzelor, precum și dificultăți de vorbire și de masticație. Cel mai frecvent, este de natură idiopatică, dar poate fi indusă și de tratamentul cu neuroleptice (haloperidol, tioridazină), metoclopramid, flunarizină, cinarizină, anticolinergice, sau de consum de amfetamină și MDMA. BoNT reprezintă terapia de elecție pentru această patologie. Administrarea se face inițial în mușchiul masseter. Dacă răspunsul nu este adecvat, se ia în considerare administrarea în alți mușchi, cum ar fi temporalis sau pterygoid medialis.

Distonia cervicală (DC)

Este cea mai frecventă formă de distonie focală, cu o prevalență de 5/100.000. Vârsta medie a debutului este de 49 de ani, 74% dintre pacienți fiind femei. Procentul diferitelor forme de DC a fost raportat ca fiind: torticolis (postură de rotație) 47,5%, laterocolis (înclinare laterală) 38,9%, antecolis (îndoit anterior) 5,7% și retrocolis (îndoit posterior) 5,3%. Limitarea rotației capului, de obicei cu o parte mai mult decât cealaltă, este unul dintre semnele distinctive ale torticolisului. Înainte de introducerea terapiei cu BoNT, medicamentele anticolinergice, precum trihexifenidilul, au reprezentat terapia cea mai eficientă. Cu toate acestea, utilitatea lor era limitată, în special la persoanele în vârstă, din cauza inducerii pierderilor de memorie, a iluziilor și a halucinațiilor vizuale. Benzodiazepinele pot fi utilizate, dar și ele sunt asociate cu tulburări de memorie și creșterea riscului de fracturi.

Toate cele patru tipuri de BoNT sunt eficiente în reducerea simptomatologiei DC și sunt bine tolerate. Alte tipuri de tulburări de mișcare în care terapia cu BoNT s-a dovedit eficientă sunt spasmul hemifacial, tremorul esențial și de repaos (dar există studii de mici dimensiuni care îi susțin eficacitatea) și în tremorul esențial al capului, al mâinii și al vocii, ticurile și sindromul Tourette.

Toxina botulinică, concluzii

Toxina botulinică este utilizată din ce în ce mai mult pentru tratamentul patologiilor asociate cu stări spastice ale mușchilor, hiperfuncția glandelor exocrine și patologii ale sistemului nervos vegetativ. Pe piață, există mai multe tipuri de preparate cu toxină botulinică. În practica clinică, trebuie să se țină cont de faptul că aceste produse nu sunt interschimbabile.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Dressler, D.; & Saberi, F. A. (2005). Botulinum toxin: mechanisms of action. European neurology, 53(1), 3–9;
2. Aoki, K. R. (2004). Botulinum toxin: a successful therapeutic protein. Current medicinal chemistry, 11(23), 3085–3092;
3. Atassi, M. Z. (2004). Basic immunological aspects of botulinum toxin therapy. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 19(S8), S68–S84;
4. Borodic, G. E.; Acquadro, M.; & Johnson, E. A. (2001). Botulinum toxin therapy for pain and inflammatory disorders: mechanisms and therapeutic effects. Expert opinion on investigational drugs, 10(8), 1531–1544;
5. Savino, P. J.; & Maus, M. (1991). Botulinum toxin therapy. Neurologic clinics, 9(1), 205–224;
6. Ellies, M.; Laskawi, R.; Rohrbach-Volland, S.; Rödel, R.; & Beuche, W. (2001). Blocking secretion of exocrine glands in the head-neck area by administration of botulinum toxin A. Therapy of a rare disease picture. Hno, 49(10), 807–813;
7. Dressler, D. (2013). Botulinum toxin therapy: its use for neurological disorders of the autonomic nervous system. Journal of neurology, 260(3), 701–713;
8. Kukreja, R.; & Singh, B. R. (2015). The botulinum toxin as a therapeutic agent: molecular and pharmacological insights. Res. Rep. Biochem., 5, 173–183;
9. Villaverde, S. O.; Caneda, M. L.; Mourelle, R. M.; & Villullas, J. H. Effectiveness of botulinum toxin (300 UI) in the treatment of neurogenic detrusor overactivity (NDO) on the occurence of symptomatic urinary tract infections;
10. Carl, S.; Grosse, J.; & Laschke, S. (2006). MP-01.06: Treatment of interstitial cystitis with botulinum toxin type A. Urology, 68, 49;
11. Krebs, J.; Wöllner, J.; & Pannek, J. (2016). Risk factors for symptomatic urinary tract infections in individuals with chronic neurogenic lower urinary tract dysfunction. Spinal Cord, 54(9), 682–686;
12. Kovacs, G.; & Briggs, P. (2015). Urinary Problems. In Lectures in Obstetrics, Gynaecology and Women’s Health (pp. 51–54). Springer, Cham;
13. Safarpour, Y.; & Jabbari, B. (2018). Botulinum toxin treatment of movement disorders. Current Treatment Options in Neurology, 20(2), 1–17;
14. Jankovic, J. (2018). An update on new and unique uses of botulinum toxin in movement disorders. Toxicon, 147, 84–88.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București