Canabinoizii sintetici și semisintetici: un risc ridicat pentru sănătate

Canabinoizii sintetici (CS) și semisintetici (CSS) reprezintă o clasă de compuși psihoactivi cu potențial de abuz semnificativ, devenind astfel o problemă de sănătate publică din ce în ce mai îngrijorătoare la nivel global. Aceștia sunt concepuți pentru a imita efectele canabinoizilor naturali, cum ar fi tetrahidrocanabinolul (THC), principalul component psihoactiv al canabisului, dar adesea au o potență mult mai mare și efecte imprevizibile.

            Deși nu există date epidemiologice specifice privind consumul de CS și CSS în România, rapoartele Agenției Naționale Antidrog (ANA) indică o creștere a prevalenței consumului de noi substanțe psihoactive (NPS), categorie în care sunt incluse și CS și CSS. Acestea sunt adesea comercializate online sau prin intermediul unor rețele informale, sub diverse denumiri și forme, ceea ce le face dificil de identificat și de reglementat.

Introducere

            Canabinoizii sintetici (CS) („Spice” sau „K2”) se referă la un grup de substanțe psihoactive, obținute prin metode chimice de sinteză, concepute pentru a mima efectele farmacologice ale canabisului natural.         

Efectele canabisului natural sunt mediate de tetrahidrocanabinol (THC), compusul său activ principal, prin interacțiunea cu receptorii canabinoizi CB₁ și CB₂, proteine situate pe suprafața celulelor din întregul organism. Sistemul endocannabinoid (SEC) asupra căruia acționează acești compuși este un sistem de neurotransmisie complex, care modulează diverse funcții fiziologice, cum ar fi sațietatea, durerea, starea de spirit, memoria și mișcarea [1].

            În mod similar, canabinoizii sintetici se leagă de receptorii canabinoizi din organism, însă, spre deosebire de THC, care are doar o acțiune agonistă parțial slabă la receptorul CB1, majoritatea CS acționează ca agoniști compleți [1]. În consecință, CS sunt semnificativ mai potenți, cu o afinitate de 4 – 5 ori mai mare și o potență mult mai mare decât THC, motiv pentru care și efectele lor psihoactive sunt mai puternice.

            În ceea ce privește profilul farmacologic al canabinoizilor de sinteză sau al produșilor lor de degradare, acesta nu este suficient cunoscut. Cu toate acestea, rapoartele de caz și studiile de cercetare au identificat efecte psihotice precum anxietate extremă, paranoia și halucinații grave, unii utilizatori necesitând chiar tratament de urgență [2].

            Conform Biroului Națiunilor Unite pentru Droguri și Criminalitate (UNODC), canabisul este considerat cel mai frecvent utilizat drog recreațional la nivel mondial, cu o prevalență anuală estimată la nivel global de 3,98% la adulții cu vârsta cuprinsă între 15 și 64 de ani în 2019 [3]. În Europa, în 2022, consumul de canabis la adulții tineri cu vârsta cuprinsă între 15 și 34 de ani a fost estimat la 15,1%, iar 2,1% dintre adulții tineri cu vârsta cuprinsă între 15 și 34 de ani au consumat canabis în 20 sau mai multe zile în ultima lună.

            În contrast cu declinul observat în utilizarea multor substanțe psihoactive noi (NPS), precum catinonele și piperazinele, consumul de canabinoizi sintetici (CS) pare să fie în creștere la nivel global. Conform estimărilor Agenției Uniunii Europene pentru Droguri (EUDA), în 2023, Sistemul european de avertizare timpurie a primit rapoarte privind 9 canabinoizi noi, numărul total al substanțelor monitorizate ajungând astfel la 245 [4]. Această tendință poate fi atribuită, cel puțin parțial, accesibilității crescute a acestor substanțe, costului lor redus și percepției eronate că ar reprezenta o alternativă legală și mai sigură la canabis.

            O altă problemă actuală, tot mai frecvent întâlnită în rândul canabinoizilor sintetici, este expunerea involuntară a consumatorilor la aceștia, fie prin contaminarea accidentală a produselor din canabis, fie prin utilizarea unor produse etichetate incorect.

            Datele epidemiologice indică o creștere a numărului de cazuri raportate în 2021, în care materialul vegetal de canabis a fost găsit adulterat cu canabinoizi sintetici, sau alți analogi sintetici. Această tendință a fost observată în cel puțin 13 țări europene, în special în Germania și Suedia [5].

            Comercializarea și utilizarea canabinoizilor sintetici, care nu respectă standardele de reglementare și control, pot avea consecințe negative semnificative asupra sănătății publice. Aceasta sunt urmarea faptului că aceste substanțe prezintă un profil de siguranță necunoscut și o potență farmacologică ridicată, ceea ce poate duce la efecte adverse severe și imprevizibile.

            Este plauzibil ca prevalența produselor de canabis adulterate să fie mai mare decât indică datele raportate, deoarece detecția acestor substanțe este complexă și necesită metode analitice avansate.

            Evoluția pieței canabinoizilor a generat noi provocări și preocupări de reglementare, în special privind potențialul de suprapunere între comercializarea derivaților de canabis și piața drogurilor recreative. Un exemplu elocvent îl constituie apariția recentă a canabinoizilor semisintetici, ilustrați de hexahidrocanabinol (HHC).

            Până în martie 2023, HHC, identificat inițial în mai 2022, a fost raportat în 20 de state membre ale Uniunii Europene. În plus față de HHC, piața europeană a drogurilor a fost infiltrată de alți canabinoizi semisintetici, precum acetatul de hexahidrocanabinol, hexahidrocanabiforolul și tetrahidrocanabidiolul.

            Se presupune că aceste substanțe sunt obținute prin modificarea chimică a canabidiolului (CBD) extras din canabis cu conținut scăzut de tetrahidrocanabinol (THC). Comercializarea acestora se realizează atât online, cât și în magazine fizice, fiind promovate ca alternative „legale” pentru canabis. Aceste produse includ o gamă variată, de la cânepă pulverizată sau amestecate cu hexahidrocannabinol (HHC), până la produse pentru vaporizare și alimente.

            Este important de subliniat faptul că unele dintre aceste produse sunt disponibile în forme care permit administrarea unor doze mari, ceea ce ridică îngrijorări cu privire la potențialele riscuri pentru sănătatea publică. Având în vedere lipsa datelor științifice solide privind efectele pe termen lung și profilul de siguranță al acestor substanțe, este necesară o abordare prudentă și o monitorizare atentă a evoluției pieței canabinoizilor semisintetici.

Care sunt principalele categorii de canabinoizi sintetici și semisintetici?

            Clasificarea canabinoizilor reprezintă o provocare semnificativă din cauza diversității structurale și farmacologice a acestor compuși. Variabilitatea substanțelor sintetice, a căror structură chimică imită canabinoizii naturali, dar prezintă modificări minore sau extinse, complică identificarea și gruparea lor.

            În prezent, canabinoizii sintetici sunt grupați în cinci categorii principale, bazate pe structura lor chimică: canabinoizi clasici, canabinoizi non-clasici, canabinoizi hibrizi, aminoalchilindoli și clasa de eicosanoide [7].

            Câteva exemple reprezentative de canabinoizi sintetici sunt:

1. agoniști CB1: CP-55, ACPA, HU-210, CP-47;
2. agoniști CB2: JWH-133, NMP7, AM1241;
3. agoniști neselectivi CB1/CB2: CP55940, JWH-018, AM 2201, UR -144, APICA, AB-PINACA;
4. acid ajulemic (AJA);
5. nabilon;
6. dronabinol.

            Clasificarea canabinoizilor semisintetici este încă în curs de dezvoltare și poate varia în        funcție de sursa științifică consultată. Cu toate acestea, pot fi identificate câteva categorii principale:

1. derivați ai THC (tetrahidrocanabinol): această categorie include compuși obținuți prin modificarea moleculei de THC, principalul component psihoactiv al canabisului. Un exemplu este HHC (hexahidrocanabinol), care este produs prin hidrogenarea THC-ului.
2. derivați ai CBD (canabidiol): această categorie include compuși obținuți prin modificarea moleculei de CBD, un alt canabinoid important prezent în canabis, cunoscut pentru proprietățile sale non-psihoactive și terapeutice.
3. alți derivați ai canabinoizilor naturali: această categorie include compuși obținuți prin modificarea altor canabinoide naturale, cum ar fi CBG (canabigerol), CBN (canabinol) sau CBC (canabicromen).

Care sunt metodele de administrare ale canabinoizilor sintetici și semisintetici?

            Canabinoizii sintetici și semisintetici sunt consumați într-o varietate de moduri, adesea similare cu cele utilizate pentru consumul de canabis natural. Cu toate acestea, din cauza potenței lor ridicate și a lipsei de reglementare, aceste substanțe pot fi mai periculoase decât canabisul natural, iar riscurile pentru sănătate sunt semnificative [1].

1. Fumatul:
   • Canabinoizii sintetici sunt adesea amestecați cu plante uscate, cum ar fi oregano, pătrunjel sau chiar frunze de ceai, și rulate în țigări, bonguri sau pipe.
   • Aceasta este una dintre cele mai comune metode de consum, dar poate fi și una dintre cele mai periculoase, deoarece poate duce la supradozaj și efecte adverse severe.
2. Vaporizarea:
   • Canabinoizii sintetici pot fi, de asemenea, vaporizați folosind dispozitive speciale, cum ar fi stilourile de vape sau narghilele electronice [8].
   • Vaporizarea poate fi mai puțin iritantă pentru plămâni decât fumatul, dar poate totuși să expună utilizatorii la concentrații ridicate de canabinoizi sintetici.
3. Ingestia orală:
   • Canabinoizii sintetici pot fi adăugați în alimente sau băuturi și consumați oral.
   • Această metodă de consum poate fi mai lentă decât fumatul sau vaporizarea, dar efectele pot fi mai puternice și mai prelungite.
4. Administrarea sublinguală:
   • Unele produse cu canabinoizi sintetici sunt concepute pentru a fi plasate sub limbă, unde sunt absorbite direct în sânge.
   • Această metodă de administrare poate duce la efecte rapide și intense.
5. Inhalarea nazală:
   • În unele cazuri, canabinoizii sintetici pot fi pulverizați sau transformați în pulbere și inhalați pe nas.
   • Această metodă de consum poate fi periculoasă, deoarece poate irita și deteriora mucoasa nazală.

Care sunt efectele canabinoizilor sintetici asupra organismului?

            Canabinoizii sintetici (CS) manifestă efecte variabile asupra consumatorilor. Pe lângă sedare excesivă, leșin, amorțeală și dezorientare temporo-spațială, pot induce delir cu simptomatologie similară schizofreniei, agitație, comportamente automutilante și halucinații [9]. Concomitent, s-au raportat hemoragii cerebrale, infarct miocardic și decese, cel mai probabil corelate cu stimularea cardiovasculară intensă, hipertensiune arterială și aritmii severe [9].

            Severitatea simptomelor poate diferi semnificativ în funcție de tipul de canabinoid sintetic consumat, doză, mod de administrare și sensibilitatea individuală. Întrucât canabinoizii sintetici sunt adesea pulverizați pe material vegetal și vânduți sub formă de „potpourri” sau „tămâie”, utilizatorii nu cunosc întotdeauna ce substanțe consumă sau în ce concentrații, ceea ce crește riscul de supradozaj și complicații grave [1].

            Un studiu recent realizat de Weisiyu Qin et al. [10] a investigat relația dintre consumul de canabinoizi sintetici (CS) și canabis natural (CN), precum și tulburarea de consum de canabis (TCC) la adolescenți și adulți tineri. Rezultatele au indicat o prevalență crescută a consumului combinat CS – CN la persoanele cu TCC și o asociere semnificativă între acest tip de consum și severitatea TCC. Aceste constatări subliniază necesitatea unor intervenții specifice, pentru a reduce consumul de SC și severitatea TCC.

            De asemenea, un studiu realizat de Hande Celikay Söyler et al. a investigat deficitele funcțiilor neurocognitive induse de consumul de canabis și canabinoizi sintetici, analizând domenii cognitive specifice (atenție și memorie de lucru, funcții executive, percepție vizual-spațială, învățare și memorie, planificare și rezolvare a problemelor, denumire de cuvinte) și comparând rezultatele cu cele ale unui grup de control format din subiecți sănătoși [9].

            În acest studiu, participanții cu istoric de consum de canabinoizi sintetici au demonstrat performanța cea mai scăzută în ceea ce privește atenția focalizată, cogniția vizual-spațială, scanarea vizuală, orientarea, atenția susținută, abilitatea generală, memoria de scurtă durată, învățarea, memoria de lungă durată și denumirea de cuvinte. Pe de altă parte, participanții cu istoric de consum de canabis au prezentat performanța cea mai scăzută în ceea ce privește rata de răspuns, perseverarea, conceptualizarea, gândirea abstractă și recunoașterea. Istoricul consumului de substanțe nu a afectat capacitatea de planificare și rezolvare a problemelor.

            Alte simptome asociate consumului de CS:

• hipertensiune arterială;
• greață și vărsături;
• anxietate sau agitație;
• convulsii;
• tahicardie (ritm cardiac rapid);
• transpirație excesivă;
• confuzie;
• halucinații.

            „Spice” sau „K2”, așa cum sunt denumite în mod obișnuit, pot crește, de asemenea, tensiunea arterială și pot provoca o reducere a aportului de sânge la inimă (ischemie miocardică) și, în unele cazuri, a fost asociată cu atacuri de cord [11,12].

Canabinoizii sintetici și riscul de sângerare

            Departamentul de Sănătate din Illinois a raportat în 2018 mai multe cazuri de sângerare severă la persoanele care au utilizat canabinoizi sintetici, precum „Spice” sau „K2”, contaminați cu anticoagulante. Testele de laborator au confirmat că pacienții au fost expuși la antagoniști ai vitaminei K, inclusiv la brodifacum, bromadiolonă și difenacum, compuși care se găsesc în compoziția raticidelor [13,14].

            Simptomele care se pot aștepta la ingestia de canabinoizi sintetici contaminați cu anticoagulante pot include:

• vânătăi;
• sângerare excesivă;
• sângerări nazale;
• sângerări gingivale;
• tuse cu sânge sau vărsături cu sânge;
• urină roz sau roșie, din cauza prezenței sângelui în urină;
• scaune de culoare închisă sau sânge în scaun;
• sângerare menstruală excesiv de abundentă;
• dureri de spate sau de stomac;
• confuzie;
• leșin;
• pierderea conștienței [15].

Riscuri asociate consumului de canabinoizi sintetici

1. Contaminare:

1. • substanțe ilicite (de exemplu, fentanyl) – risc de depresie respiratorie și deces;
   • metale grele – efecte nocive asupra sănătății [16].
2. Efecte pe termen lung:
   • date insuficiente privind impactul asupra reproducerii, memoriei, dezvoltării cancerului și potențialului de dependență;
   • potențial de dependență și sevraj.
3. Lipsa reglementării:
   • fabricarea ilegală implică riscul contaminării cu diverse substanțe toxice.

• Se pot depista canabinoizii sintetici în testele standard de droguri?

            Din cauza variației structurale extinse și a apariției constante a unor noi compuși, testele standard de droguri, care vizează de obicei metaboliții canabinoizilor naturali, nu sunt suficiente în detectarea majorității CS [17]. Dezvoltarea unor metode analitice specifice, cum ar fi cromatografia de gaze – cuplată cu spectrometria de masă (GC-MS/MS) sau cromatografia lichidă – cuplată cu spectrometria de masă (LC-MS/MS), este necesară pentru identificarea și cuantificarea acestor compuși în probe biologice [18].

Concluzii

            Contextul consumului de canabinoizi de sinteză în rândul adolescenților reprezintă o problematică complexă, accentuată de schimbările sociopolitice în percepția asupra acestor substanțe, care include și canabisul natural, generând provocări semnificative la nivel științific, medical și economic.

            Modificările percepției publice asupra consumului de canabis, atât legal, cât și ilicit, au influențat evaluarea colectivă a riscurilor potențiale asociate cu acest produs. Prin urmare, este necesară o responsabilitate sporită în educarea publicului cu privire la riscurile și pericolele cunoscute, asociate cu consumul de canabis și derivați ai acestuia.

Referințe bibliografice:

1. Joshua D. Brown, Kevin J. Rivera Rivera, Leilanie Y. Crespo Hernandez, Matthew R. Doenges, India Auchey. Thanh Pham,and Amie J. Goodin. Natural and Synthetic Cannabinoids: Pharmacology, Uses, Adverse Drug Events and Drug Interactions. The Journal of Clinical Pharmacology 2021, 61(S2) S37–S52;
2. Andrew F. Scheyer, Steven R. Laviolette, Anne-Laure Pelissier and Olivier J. J. Manzoni. Canabis in Adolescence: Lasting Cognitive Alterations and Underlying Mechanisms. Canabis and Cannabinoid Research, Volume 8, Number 1, 2023;
3. Synthetic Cannabinoids | National Institute on Drug Abuse (NIDA);
4. New psychoactive substances – the current situation in Europe (European Drug Report 2024) | www.euda.europa.eu;
5. Synthetic-cannabinoids-in-Europe-EMCDDA-technical-report.pdf;
6. https://www.drugs.com/illicit/synthetic-marijuana.html;
7. Peter J. Duggan. The Chemistry of Canabis and Cannabinoids. J. Chem. 2021, 74, 369–387;
8. Jiries Meehan-Atrasha, Irfan Rahmana. Canabis vaping: existing and emerging modalities, chemistry, and pulmonary toxicology. Chem Res Toxicol. 2021 October 18; 34(10): 2169–2179;
9. Hande Çeli̇kay Söyler, Ayșe Ender Altintoprak, Ebru Öztürk Aldemi̇r. How Do Canabis and Synthetic Cannabinoids Affect Neurocognitive Functions? Turkish Journal of Psychiatry 2022; 33(4):233–247;
10. Weisiyu Qin, Dong-Chul Seo, Shin Hyung Lee & Kit K. Elam. The Association Between Past 12-Month Synthetic Cannabinoid Polysubstance Use and Cannabis Use Disorder in a Nationally Representative US Sample. International Journal of Mental Health and Addiction;
11. Eef L. Theunissen, Johannes T. Reckweg, Nadia R. P. W. Hutten, Sebastian Halter, Kim P. C. Kuypers, Stefan W. Toennes, Merja A. Neukamm, Johannes G. Ramaekers. Intoxication by a synthetic cannabinoid (JWH-018) causes cognitive and psychomotor impairment in recreational cannabis users. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 202 (2021) 173118;
12. Mariana Campello de Oliveira, Mariana Capelo Vides, Dângela Layne Silva Lassi, Julio Torales, Antonio Ventriglio, Henrique Silva Bombana, Vilma Leyton, Cintia de Azevedo-Marques Périco, André Brooking Negrão, André Malbergier, João Maurício Castaldelli-Maia. Toxicity of Synthetic Cannabinoids in K2/Spice: A Systematic Review. Brain Sci2023 Jun 24;13(7):990;
13. Amar H. Kelkar, Nichole A. Smith, Annia Martial, Harsha Moole, Michael D. Tarantino, and Jonathan C. Roberts. An Outbreak of Synthetic Cannabinoid – Associated Coagulopathy in Illinois. N Engl J Med 2018; 379:1216–1223;
14. Mitchell L. Waters, Paul I. Dargan, Christopher Yates, Alison M. Dines, Florian Eyer et al. Clinical effects of cannabis compared to synthetic cannabinoid receptor agonists (SCRAs): a retrospective cohort study of presentations with acute toxicity to European hospitals between 2013 and 2020. Clinical toxicology 2024, vol. 62, no. 6, 378–384;
15. Koby Cohen and Aviv M. Weinstein. Synthetic and Non-synthetic Cannabinoid Drugs and Their Adverse Effects – A Review From Public Health Prospective. Public Health, 07 June 2018, Volume 6, 2018;
16. Rana Walid Hamimy, Momtaz Mohamed Abd El Wahab and Rania Mamdouh Mohamed. Comparative analysis of addiction severity and renal functions in patients with synthetic cannabinoid use disorder versus cannabis use disorder. Hamimy et al. Middle East Current Psychiatry;
17. Synthetic-cannabinoids-in-Europe-EMCDDA-technical-report.pdf;
18. Adam R. Winstocka, Monica J. Barratt. Synthetic cannabis: A comparison of patterns of use and effect profile with natural cannabis in a large global sample. Drug and Alcohol Dependence

Foto: Shutterstock

Ilinca Mihaela Marandiuc

Farmacist clinician – Laborator Toxicologie clinică, Spitalul Clinic de Urgență București, Doctorand – Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București