Tratamentul cu inhibitorii SGLT2 în insuficiența cardiacă

Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2i) reprezintă o clasă nouă de medicamente, utilizată cu succes în controlul diabetului zaharat de tip 2, în prevenția complicațiilor survenite la nivelul vaselor mici ale diferitelor organe, și anume retinopatia, micro- și macroangiopatia diabetică ce pot apărea, pe termen lung, la persoanele cu diabet zaharat necontrolat. Un beneficiu adițional față de încetinirea progresiei bolii renale cronice dezvoltate în contextul diabetului este prevenția exacerbărilor insuficienței cardiace și reducerea incidenței fibrilației atriale.

Inhibitorii SGLT2 și insuficiența cardiacă – introducere

Inhibitorii cotransportorului SGLT2 (SGLT-2i) sunt agenți antihiperglicemici care acționează asupra proteinelor SGLT-2 exprimate în tubii contorți proximali. Aceste medicamente își exercită efectul împiedicând reabsorbția glucozei filtrate din lumenul tubular.

În ultimii ani, au fost propuse variate mecanisme ale SGLT2i, în diverse afecțiuni cardiovasculare. Inhibitorii cotransportorului SGLT2 (SGLT-2i) și-au dovedit eficacitatea clinică în controlul glicemiei, reducerea tensiunii arteriale, scăderea în greutate sau reglarea nivelului colesterolului, factori care joacă un rol important în fiziopatologia insuficienței cardiace [1].

Insuficiența cardiacă (IC) cu FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng) > 40% (HFpEF și HFmrEF) are o prevalență crescută, fără a avea o terapie clară direcționată de ghiduri. Inhibitorii SGLT2 sunt primele tratamente testate pentru insuficiența cardiacă cu FEVS > 40%, care nu sunt modulatori neurohormonali. Acest lucru ar putea oferi acestei clase un avantaj față de agenții testați anterior, atât pentru eficacitate, cât și pentru siguranță. În timp ce de agenții de tip vasodilatator beneficiază în mod clar pacienții cu IC cu fracție de ejecție redusă, vasodilatația periferică poate oferi mai puține beneficii și se poate asocia cu hipotensiune arterială la pacienții cu FEVS mai mare [2].

Dapagliflozina a primit aprobarea europeană pentru tratamentul pacienților adulți cu simptome de insuficiență cardiacă cronică și fracție de ejecție redusă (IC-FER), cu sau fără diabet zaharat de tip 2.

Pentru medicamente de uz uman (CHMP), Comisia Europeană a aprobat noua indicație în urma recomandării Comitetului Agenției Europene a Medicamentelor (EMA) și a avut la bază rezultatele studiului clinic de referință DAPA-HF, publicat în The New England Journal of Medicine [3].

Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina și ertugliflozina sunt aprobate de FDA pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2 (DZT2) la pacienții adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemiei, adjuvant la dietă și exerciții fizice. Toți cei patru agenți sunt inhibitori ai proteinei de transport sodiu-glucoză 2 (SGLT2i), care acționează asupra proteinelor SGLT-2 exprimate în tubii contorți proximali renali, pentru a reduce reabsorbția glucozei filtrate, a scădea pragul renal pentru glucoză și a promova excreția urinară a acesteia [1].

SGLT2i reduc evenimentele de insuficiență cardiacă și prin acțiune directă asupra miocardului, independentă de modificările funcției tubulare renale. În insuficiența cardiacă, transportul nutrienților în cardiomiocite este crescut, dar utilizarea lor este afectată, ceea ce duce la o producție deficitară de ATP (Adenozin trifosfat) și la acumularea citosolică a unor produși reziduali lipidici și  glucidici. Aceștia determină inhibarea căilor citoprotectoare de reglare în absența nutrienților, accentuând stresul la nivel celular și subminând supraviețuirea celulară. Inhibitorii SGLT2 restabilesc homeostazia celulară prin trei mecanisme complementare: 1.) s-ar putea lega direct la senzorii de reglare în cazul fluctuației de nutrienți, pentru a-și promova acțiunile citoprotectoare; 2.) pot crește sinteza de ATP prin promovarea sănătății mitocondriale (mediată de creșterea fluxului autofagic) și prin atenuarea deficienței citosolice în fier feros; 3.) ar putea inhiba în mod direct transportorul de glucoză tip 1, prin urmare diminuând acumularea citosolică de metaboliți toxici și promovând oxidarea lanțurilor de acizi grași [4].

Este important să se facă distincția între efectele sistemice și cele miocardice, atunci când se investighează posibilele mecanisme ale SGLT2i în IC, deoarece mecanismele miocardice directe nu pot fi elucidate cu adevărat într-un cadru sistemic în care factorii secundari (adică tensiunea arterială alterată) influențează funcția cardiacă. Prin urmare, inimile izolate in vitro și țesutul/celulele miocardice cu condiții bine definite au avantajul că permit studierea posibilelor efecte cardiace directe ale SGLT2i. Cu toate acestea, studiile in vivo care utilizează diferite patologii sunt de importanță translațională, pentru a studia efectele SGLT2i în contextul sistemic complex, multidirecțional. Este de remarcat faptul că expresia SGLT2 în inimă este neglijabilă, în timp ce SGLT1 este exprimată în miocard [5].

Acidul uric, stresul oxidativ, inflamația și acțiunea vasculară

Reabsorbția glucozei concurează cu acidul uric prin intermediul transportorului de urat 1. SGLT2 inhibă reabsorbția renală a glucozei și îi cresc excreția într-o manieră independentă de insulină și, de asemenea, pot inhiba direct URAT-1, crescând astfel în mod substanțial clearance-ul renal al acidului uric. Întrucât acidul uric induce specii reactive de oxigen (ROS), inflamația, proliferarea vasculară și afectarea renală, reducerea uratului plasmatic de către SGLT2i poate menține structura și funcțiile vasculară și renală. Mai mult, SGLT2i reduce ROS vascular și renal, inflamația și fibroza renală și îmbunătățește NO, funcția endotelială și rigiditatea aortică. Toate acestea ar putea reduce tensiunea arterială. SGLT2i poate dilata în mod direct vasele de sânge izolate și crește oxidul nitric vascular, probabil secundar blocării NHE1. Aceste efecte endoteliale ale SGLT2i contribuie probabil la acțiunea antioxidativă, de protecție a organelor [6].

Inhibitorii SGLT la pacienții cu insuficiență cardiacă (IC)

În ceea ce privește decesul cardiovascular sau agravarea insuficienței cardiace, studiul clinic DAPA-HF a fost primul care a vizat eficacitatea dapagliflozinei la pacienții cu IC cu fracție de ejecție redusă (EF ≤ 40%, NYHA II – IV), cu și fără diabet zaharat de tip 2 asociat. La cei 4.744 de pacienți, dapagliflozina a redus cu 26% efectul primar al agravării insuficienței cardiace (spitalizarea și terapia intravenoasă de urgență) și moartea de cauză cardiovasculară. Mai mult, dapagliflozina a ameliorat toți factorii de mortalitate.

Alt studiu care a pus în evidență acest lucru a fost EMPEROR, care a cuprins un lot de 3.730 de pacienți cu IC cu fracție de ejecție redusă (EF ≤ 40%, NYHA II – IV), cu sau fără DZT2. Cel mai important, efectele benefice asupra tuturor obiectivelor menționate ale dapagliflozinei și empagliflozinei la pacienții cu IC au fost obținute la pacienții cu și fără DZT2. În ambele studii, SGLT2i a redus semnificativ efectele adverse de la nivel renal.

DELIVER este al doilea studiu pozitiv care utilizează SGLT2is la pacienții cu IC cu FE moderată și păstrată, împreună cu EMPEROR-Preserved. În ambele studii, efectul principal a constat îndeosebi în reducerea spitalizării asociate IC, fără o reducere semnificativă a mortalității CV. În momentul de față, există și alte studii în desfășurare, precum EMPUSLE (NCT04157751) și DAPA ACT HF-TIMI 68 (NCT04363697), în care se evaluează inhibitori ai SGLT2 la pacienții spitalizați cu IC acută, stabilă.

Studiul SOLOIST-WHF a investigat terapia cu sotagliflozină combinată cu inhibitorul SGLT2 și SGLT1 la 1.222 de pacienți cu DZT2, internați pentru IC. Sotagliflozina a redus semnificativ obiectivul principal de deces cardiovascular, spitalizare IC și vizita urgentă pentru IC. Concentrându-se pe toate aceste studii randomizate controlate mari, numai DAPA-HF a demonstrat că mortalitatea de toate cauzele a fost ameliorată semnificativ ca rezultat secundar la pacienții cu IC [7].

Un studiu recent – DEFENCE – a arătat că terapia suplimentară cu dapagliflozină adăugată la metformină timp de 16 săptămâni a îmbunătățit funcția endotelială la pacienții cu DZT2 în stadiu incipient, controlat inadecvat.

Beneficii și riscuri ale inhibitorilor SGLT2

*HDL = High density lipoprotein, LDL = Low density lipoprotein, HbA1c = Hemoglobin A1c

Hemoglobina glicozilată HbA1c

Canagliflozina, dapagliflozina și empagliflozina reduc nivelul hemoglobinei glicozilate (HbA1c). Inagaki și colegii săi au descoperit reduceri semnificative ale HbA1c și creșterea în greutate cu canagliflozină > 100 mg, comparativ cu efectele unui placebo, atunci când a fost utilizat timp de 12 săptămâni [7].

Efecte asupra colesterolului

Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 au efectul benefic de reducere a factorilor de risc asociați bolii vasculare. Un studiu realizat de Hayashi a constatat că dapagliflozina scade valorile colesterolului LDL [7]. Cu toate acestea, empagliflozina poate determina o creștere mică, dependentă de doză, a colesterolului HDL și LDL. Deși există o creștere în concentrațiile serice de LDL-C, empagliflozin poate induce o scădere a absorbției intestinale a colesterolului, promovând astfel excreția fecală a colesterolului LDL și a colesterolului derivat din macrofage.

Scădere în greutate

Printr-un studiu realizat de Weber s-a constatat că inhibitorul SGLT2 dapagliflozină determină o reducere a greutății corporale de la -1,0 kg la -0,3 kg, în comparație cu placebo [7]. S-a descoperit că administrarea zilnică a 100 mg și/sau 300 mg de canagliflozină determină pierderea în greutate dependentă de doză.

Albuminurie

Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 au rol protector renal la pacienții cu DZ de tip 2. În cazul pacienților cu DZT2 și hipertensiune arterială care au primit inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți ai receptorilor angiotensinei II, dapagliflozina le-a scăzut albuminuria. Canagliflozina are un potențial similar. Empagliflozina a redus raportul albumină – creatinină în urină la pacienții cu macro- sau microalbuminurie, susținând un efect renal direct al SGLT2i.

Presiunea sistolică a sângelui

Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 pot avea efecte benefice asupra rezultatelor fiziologice vasculare. La pacienții cu DZT2 și hipertensiune arterială, dapagliflozina a redus tensiunea arterială sistolică (TAS), prin comparație cu placebo: -7,3 mm Hg față de -10,4 mm Hg. Tratamentul cu canagliflozină de 100 mg sau 300 mg a redus TAS (-4,3 mm Hg și, respectiv, -5,0 mm Hg, comparativ cu -0,3 mm Hg în cazul placebo).

Greața, oboseala, poliuria, polidipsia și xerostomia sunt reacții adverse comune ale SGLT2. Utilizarea inhibitorilor SGLT2 poate induce și alte reacții adverse mai grave [8].

Risc crescut de amputații ale membrelor inferioare

Conform studiului Canagliflozin Cardiovascular Assessment (CANVAS), canagliflozina a dublat incidența amputațiilor de picior la subiecții participanți, comparativ cu placebo. Prin urmare, canagliflozina trebuie prescrisă cu prudență persoanelor cu antecedente de ulcerații ale piciorului, neuropatie și/sau boli vasculare [9].

Cetoacidoză

Inhibitorii SGLT2 scad nivelul glicemiei prin creșterea excreției urinare de glucoză, care la rândul său reduce secreția de insulină din celulele β-pancreatice. Scăderea nivelului circulant de insulină are ca rezultat o diminuare a activității antilipolitice a insulinei și, în consecință, stimularea producției de acizi grași liberi, care sunt transformați în corpi cetonici prin β-oxidare în ficat [10].

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați pentru proceduri chirurgicale majore sau boli acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Metoda de măsurare preferată a cetonelor este cea din urină. Tratamentul cu dapagliflozină sau alți compuși din aceeași clasă terapeutică poate fi reluat când valorile cetonelor sunt normale și starea pacientului s-a stabilizat, conform rezumatului caracteristicilor produsului.

Infecții de tract genito-urinar

Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) sunt medicamente care prezintă probleme legate de siguranță, cu privire la riscul de infecții genitale și ale tractului urinar. Un studiu retrospectiv de cohortă din Coreea a evaluat riscul de infecții ale tractului genital și urinar, asociat cu prescrierea inhibitorilor SGLT-2 ca terapie concomitentă la metformină, în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, în comparație cu inhibitorii dipeptidil peptidază-4 (DPP-4), sulfoniluree (SU) și tiazolidindionă (TZD). Concluzia a fost clară: SGLT-2i sunt asociați cu un risc semnificativ mai mare de infecții ale tractului genital și urinar, în comparație cu inhibitorii DPP-4, SU și TZD [11].

Excreția urinară de glucoză poate fi asociată cu un risc crescut de infecție a tractului urinar; prin urmare, conform rezumatului caracteristicilor produsului, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării dapagliflozinei când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Fracturi osoase

În urma tratamentului cu canagliflozină, a crescut riscul de fractură la pacienții mai în vârstă, cu antecedente/risc de boală cardiovasculară și cu o rată de filtrare glomerulară estimată inițială mai mică și un consum de diuretic mai mare. Creșterea fracturilor poate fi mediată de căderi; cu toate acestea, cauza riscului crescut de fractură cu canagliflozin este necunoscută [12].

Fasciită necrozantă a perineului (gangrena Fournier)

După comercializarea SGLT2i, au fost raportate cazuri de fasceită necrozantă a perineului, cunoscută și sub numele de gangrena Fournier, la femei și bărbați care au urmat tratament cu acești compuși. Acesta este un efect advers rar, dar grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și antibiotic.

Efecte benefice la pacienții diabetici cu tulburări psihiatrice

SGLT2i și agoniștii receptorilor similari glucagonului sunt noua generație de antidiabetice ale căror efecte favorabile în tratamentul DZ de tip 2 la populația non-psihiatrică poate stârni interesul în utilizarea lor la pacienții care prezintă boli mintale severe și comorbidități posibil legate de utilizarea antipsihoticelor. Pentru aceasta au fost analizați utilizatorii SGLT2I și utilizatorii non-SGLT2I; au fost 1:1 potriviți în funcție de covariabilele de sex, vârstă, comorbidități, indice adaptat de severitate a complicațiilor diabetului (DCSI) și medicația concomitentă. Pacienții tratați cu SGLT2I au fost asociați cu un risc mai mic de tulburări psihiatrice decât cei netratați cu SGLT2i [13].

Inhibitorii SGLT-2 în NAFLD: extinderea rolului lor dincolo de diabet și cardioprotecție

Boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) este un termen „umbrelă”, cuprinzând un spectru variind de la steatoză hepatică benignă și până la steatohepatită nealcoolică, fibroză hepatică și eventual ciroză și carcinom hepatocelular. NAFLD a evoluat ca o problemă majoră de sănătate în ultimii ani. Descoperirea modalităților de a preveni sau întârzia progresia NAFLD a devenit un obiectiv global. Modificările stilului de viață rămân piatra de temelie a tratamentului NAFLD, chiar dacă diferite intervenții farmaceutice sunt în prezent în studiu clinic. Printre aceștia, inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT-2i) apar ca agenți promițători. Procesele reglate de SGLT-2i, cum ar fi reticulul endoplasmatic (ER) și stresul oxidativ, inflamația, autofagia și apoptoza, sunt toate implicate în patologia NAFLD [14].

Concluzii

Din momentul în care au obținut aprobarea de punere pe piață, utilizarea inhibitorilor SGLT2 a fost în continuă creștere. Pentru pacienții diagnosticați cu diabet zaharat și/insuficiență cardiacă, medicii specialiști recomandă mai întâi o abordare non-farmacologică, cum ar fi modificarea dietei, exercițiile fizice și scăderea în greutate. Introducerea SGLT2i în schema terapeutică este indicată ca medicație adițională în farmacoterapii duale sau triple. De asemenea, personalul de specialitate ar trebui să monitorizeze gradul de hidratare al pacienților, densitatea osoasă, funcțiile hepatice și renale. Prescrierea inhibitorilor SGLT2 trebuie restricționată dacă pacientul are antecedente de DZ de tip 1, DZT2 cu cetoză și la cei cu o rată de filtrare glomerulară < 60 ml/min.

Referințe bibliografice:

1. Padda, I.S., Mahtani, A.U., Parmar, M. Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT2) Inhibitors. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 [cited 2023 Dec 4]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576405/;
2. Solomon, S.D., de Boer, R.A., DeMets, D., Hernandez, A.F., Inzucchi, S.E., Kosiborod, M.N., et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 Jul;23(7):1217–25;
3. Primul inhibitor SGLT2 aprobat în UE pentru pacienți cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă, cu sau fără diabet zaharat de tip 2 [Internet]. 360medical.ro. 2020 [cited 2023 Dec 7]. Available from: https://360medical.ro/comunicate/primul-inhibitor-sglt2-aprobat-in-ue-pentru-pacienti-cu-insuficienta-cardiaca-cu-fractie-de-ejectie-redusa-cu-sau-fara-diabet-zaharat-de-tip-2/2020/12/02/;
4. Packer, M. SGLT2 inhibitors: role in protective reprogramming of cardiac nutrient transport and metabolism. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul; 20(7):443–62;
5. Pabel, S., Hamdani, N., Luedde, M., Sossalla, S. SGLT2 Inhibitors and Their Mode of Action in Heart Failure – Has the Mystery Been Unravelled? Curr Heart Fail Rep. 2021 Oct 1; 18(5):315–28;
6. Wilcox, C.S. Antihypertensive and Renal Mechanisms of SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2) Inhibitors. Hypertension. 2020 Apr; 75(4):894–901;
7. Pabel, S., Hamdani, N., Luedde, M., Sossalla, S. SGLT2 Inhibitors and Their Mode of Action in Heart Failure – Has the Mystery Been Unravelled? Curr Heart Fail Rep. 2021 Oct 1; 18(5):315–28;
8. Pittampalli, S., Upadyayula, S., Mekala, H.M., Lippmann, S. Risks vs Benefits for SGLT2 Inhibitor Medications. Fed Pract. 2018 Jul; 35(7):45–8;
9. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17; 377(7):644–57;
10. Ogawa, W., Sakaguchi, K. Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors. J Diabetes Investig. 2016 Mar; 7(2):135–8;
11. Yang, H., Choi, E., Park, E., Na, E., Chung, S.Y., Kim, B., et al. Risk of genital and urinary tract infections associated with SGLT-2 inhibitors as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: A retrospective cohort study in Korea. Pharmacol Res Perspect. 2022; 10(1):e00910;
12. Watts, N.B., Bilezikian, J.P., Usiskin, K., Edwards, R., Desai, M., Law, G., et al. Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan; 101(1):157–66;
13. Vasiliu, O. Impact of SGLT2 inhibitors on metabolic status in patients with psychiatric disorders undergoing treatment with second‑generation antipsychotics (Review). Exp Ther Med. 2023 Mar; 25(3):125;
14. Androutsakos, T., Nasiri-Ansari, N., Bakasis, A.D., Kyrou, I., Efstathopoulos, E., Randeva, H.S., et al. SGLT-2 Inhibitors in NAFLD: Expanding Their Role beyond Diabetes and Cardioprotection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 13; 23(6):3107.

Ramona Petrița

Farmacist