Hemocromatoza ereditară – manifestări clinice, diagnostic și tratament

Hemocromatoza ereditară (HE) este o afecțiune genetică ce se caracterizează prin absorbția excesivă a fierului în condițiile unui aport normal și depunerea ulterioară în diferite țesuturi și organe (ficat, pancreas, inimă, articulații, tiroidă, gonade). Tabloul clinic al HE depinde  de stadiul bolii și este determinat de nivelul de supraîncărcare cu fier și de severitatea organelor afectate, putând merge până la insuficiență multiplă de organ. Testarea genetică este obligatorie odată cu ridicarea suspiciunii diagnosticului de HE sau la persoanele care au rude de grad I diagnosticate. Standardul de aur al tratamentului în caz de HE este reprezentat de flebotomii multiple, pe tot parcursul vieții.

Homeostazia fierului [1]

Pentru a putea înțelege mai bine mecanismele fiziopatologice care stau la baza hemocromatozei, dar și pentru a putea ridica suspiciunea unui astfel de diagnostic, trebuie să stăpânim mai întâi homeostazia fierului în organism.

Fierul este un oligoelement indispensabil vieții, prin rolurile sale multiple în transportul oxigenului, metabolismul oxidativ, proliferarea celulară, dar și în diferite reacții catalitice. În exces, acest oligoelement atât de vital organismului, devine toxic, motiv pentru care cantitatea de fier din organism trebuie să fie menținută în parametrii optimi. Metabolismul fierului, unul dintre cele mai complexe procese, implică multiple organe și țesuturi. Acestea trebuie să fie în perfectă armonie, pentru a putea menține homeostazia fierului. Întrucât nu există un mecanism de excreție al fierului, pentru a-l menține la un nivel optim, reglarea se face prin controlul absorbției intestinale. La nivelul duodenului, fierul feric (3+) este transformat în fier feros (2+) de către citocromul B duodenal. Fierul 2+ este preluat și transportat în celule de un transportor numit DMT1. Eliberarea fierului 2+ din celule este realizată de feroportină. Odată eliberat, sub acțiunea hefestinei, feroxidazei sau ceruloplasminei, fierul 2+ este oxidat la fier 3+. În această formă, el se leagă de transferină și poate fi transportat către diverse organe și țesuturi (de exemplu, măduva osoasă – producerea eritrocitelor). Eritrocitele „bătrâne” sunt fagocitate de macrofage și degradate intracelular. Fierul rezultat din acest proces poate fi secretat, stocat în depozite (feritină) sau folosit ca fier circulant. Hepcidina, molecula de reglare a fierului, determină concentrațiile plasmatice de fier, dar și nivelul total de fier din organism. Aceasta este secretată de hepatocite și controlează activitatea feroportinei care furnizează fier plasmatic, atât din absorbția intestinală, cât și din depozite. Astfel, când concentrația de fier plasmatic atinge parametrii limită, hepcidina inactivează feroportina și astfel nu apare o supraîncărcare cu fier. Deficitul de hepcidină duce la pierderea controlului feroportinei care va exporta fier plasmatic în exces, ducând la supraîncărcare cu fier.

Introducere [1,2]

            Hemocromatoza ereditară (HE) este o afecțiune genetică primară a homeostaziei fierului, caracterizată prin hiperabsorbția intestinală a fierului alimentar și acumularea lui în diferite țesuturi și organe, cu potențial evolutiv către boli invalidante (ciroză hepatică, hepatocarcinom, diabet, insuficiență cardiacă, artrită) sau chiar disfuncții multiple de organ. Actualmente, se consideră că la baza fiziopatologiei HE stau mutații la nivelul a cel puțin 5 gene, mutații a căror consecință este reprezentată fie de o producție insuficientă de hepcidină, fie de existența unei rezistențe la hepcidină.

Hepcidina, principalul reglator al homeostaziei fierului, este un mic hormon peptidic sintetizat în ficat, ce controlează negativ nivelurile circulante de fier. Acest lucru se realizează prin interacțiunea cu feroportina (receptorul său și singurul exportator celular de fier), inhibând absorbția intestinală a fierului și eliberarea acestuia din macrofagele splenice, implicate în fagocitarea eritrocitelor vârstnice. Astfel, mutațiile genetice ce determină deficit de hepcidină vor avea drept consecință o absorbție intestinală necontrolată.

Etiopatogeneză [2,3,4]

Gena hemocromatozei ereditare (HFE) este situată pe brațul scurt al cromozomului 6 și codifică o proteină din clasa MHC I (complex major de histocompatibilitate). C282Y și H63D reprezintă cele mai frecvente mutații ale genei HFE.

Clasificarea HE:

• Tipul 1 – forma clasică

Tipul 1 este legat de HFE, are transmitere autozomal recesivă și este forma clasică de HE. Simptomatologia apare la 40 – 50 de ani și afectează mai mult sexul masculin, dar răspunsul la tratament este unul bun.

• Tipul 2 – forma juvenilă

Are transmitere autozomal recesivă și se caracterizează printr-un sindrom de supraîncărcare cu fier la vârste fragede. Particularitățile acestei forme sunt debutul precoce, înaintea vârstei de 20 de ani, și afectarea ambelor sexe în proporție egală. Tabloul clinic este dominat de hipogonadismul hipogonadotrofic și de manifestările cardiace, ceea ce sugerează că sistemul endocrin și cordul au rezistență mai scăzută la toxicitatea fierului. Tipul II se subclasifică în forma 2a, cu mutații ale genei hemojuvelinei, și 2b, cu mutații ale hepcidinei.

• Tipul 3

 Este o formă mai rară, transmiterea este tot autozomal recesivă, iar mutațiile sunt la nivelul genei receptorului transferinei 2. Debutul bolii este în decadele III – IV de viață.

• Tipul 4 (boala feroportinei)

Spre deosebire de celelalte 3 tipuri, are transmitere autozomal dominantă și apare consecutiv unor mutații de la nivelul genei SCLC40A1.

Manifestări clinice HE [2,3,4]

Inițial, HE prezintă o evoluție asimptomatică îndelungată. De obicei, primele manifestări apar în decadele IV – V de viață, atunci când nivelul total de fier al organismului depășește 20 de grame. Deși procesul de acumulare al fierului în organism începe încă din perioada copilăriei, nevoile crescute de fier, necesare procesului de creștere, împiedică instalarea supraîncărcării cu fier. Studiile au arătat că diagnosticul HE este întârziat cu cel puțin 5 ani de la momentul apariției primului simptom. Femeile cu hemocromatoză devin simptomatice mult mai târziu în viață, spre deosebire de sexul masculin. Acest lucru se datorează pierderilor lunare de sânge asociate menstruației.

 Hemocromatoza afectează în primul rând ficatul, dar și alte organe, precum pancreasul, inima, articulațiile, tiroida, gonadele și tegumentul. Toxicitatea hepatică și pancreatică din hemocromatoză este accelerată de consumul excesiv de alcool și de hepatitele virale.

Manifestări și complicații hepatice

• Hepatomegalie
• Anomalii ale probelor funcționale hepatice
• Ciroza hepatică, prezentă în 70% din cazuri, crește incidența hepatocarcinomului și, implicit, riscul de deces.
• Hepatocarcinomul hepatic este cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu HE.

Boala hepatică reprezintă cea mai frecventă complicație și, în absența tratamentului, are potențial evolutiv spre ciroza hepatică. S-a observat ca aproximativ 20 – 30% dintre pacienții cu HE și ciroză hepatică dezvoltă hepatocarcinom în evoluție.

Manifestări endocrine

• Diabetul zaharat este de obicei manifestarea primară a depunerilor de fier la nivelul pancreasului și apare în aproximativ 50% din cazuri.
• Hipogonadismul secundar este consecința depunerilor de fier de la nivelul hipotalamusului sau hipofizei (insuficiență hipotalamică sau hipofizară) și se manifestă prin scăderea libidoului, amenoree precoce și infertilitate.
• Hipotiroidism
• Insuficiență suparenaliană

Manifestări cardiovasculare

• Cardiomiopatie
• Insuficiență cardiacă – cardiomiopatia cu insuficiență cardiacă reprezintă a doua cea mai frecventă complicație cu potențial fatal.
• Tulburări de ritm și de conducere

Manifestări articulare

• Artralgii – acestea reprezintă unul dintre cele mai precoce simptome ale HE, însă majoritatea pacienților le ignoră sau le pun pe seama vârstei și nu investighează suplimentar. Acestea apar consecutiv depunerilor de fier la nivelul sinovialei articulare.

Manifestări dermatologice

• Melanodermie (generalizată/localizată)
• Tegumente uscate
• Modificări ale unghiilor (unghii albe/plate, koilonichie).

Diagnosticul HE [2,3,4]

Diagnosticul HE se pune prin coroborarea datelor anamnestice, clinice și paraclinice.

O anamneză riguroasă poate ridica suspiciunea unei HE la pacienții care evocă astenie fizică marcantă neexplicată, acompaniată de artralgii și care asociază valori crescute ale transaminazelor serice.

Din punct de vedere clinic, triada diabet zaharat – melanodermie – ciroză hepatică este caracteristică HE.

Odată ridicată suspiciunea de HE, sunt necesare:

• analize de laborator, pentru evaluarea supraîncărcării cu fier: sideremia (fierul circulant), feritina (depozitul de fier), capacitatea totală de legare a fierului (CTLF) și coeficientul de saturație al transferinei.

Sideremia reliefează cantitatea de fier seric legat de transferină. Valorile sale cresc relativ târziu, când depozitele sunt deja suprasaturate.

Feritina reliefează depozitele de fier și se corelează cu încărcarea hepatică evaluată prin biopsie (valorile de peste 1.000 ug/l sugerează fibroză avansată sau ciroză hepatică). Utilizarea feritinemiei ca parametru singular pentru investigarea sindroamelor de supraîncărcare cu fier nu are nicio valoare, întrucât feritina poate crește în multe alte afecțiuni, precum: inflamație, neoplazii, hemopatii maligne, consum de alcool, sindrom metabolic etc.

Capacitatea totală de legare a fierului (CTLF) reprezintă suma dintre valoarea sideremiei și cantitatea suplimentară de fier ce se poate lega de transferină, fiind o determinare indirectă a concentrației transferine circulante.

Coeficientul de saturație al transferinei (CST) – determinarea saturației transferinei reprezintă testul de primă intenție în cazul pacienților la care se ridică suspiciunea clinică de HE.

CST se calculează printr-o formulă: sideremie/CTLF x 100. O valoare a CST de peste 45% este înalt sugestivă pentru diagnostic (VN: 20 – 45%).

• confirmarea depozitelor tisulare de fier prin metode directe/invazive (puncție biopsie hepatică) sau indirecte (rezonanță magnetică, tomografie computerizată, susceptometrie hepatică biomagnetică).
• testare genetică – reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul HE.

Criteriul major de diagnostic îl reprezintă statusul homozigot C282Y.

Dacă la testarea genetică mutațiile genei HFE sunt absente, iar suspiciunea de HE este foarte mare în baza datelor clinice și paraclinice, atunci se recomandă testarea mutațiilor celorlalte gene implicate în HE.

Diagnosticul diferențial [2,4]

Diagnosticul diferențial al HE este vast, prin prisma multitudinii de organe implicate. Acesta trebuie realizat cu: supraîncărcarea cu fier din transfuziile cronice, hepatitele virale (B, C, D), ficatul gras alcoolic sau non-alcoolic, hiperferitinemia dismetabolică, aceruloplasminemia ereditară sau porfiria cutanată tardivă.

Tratamentul HE [2,4]

Flebotomia reprezintă terapia convențională pentru HE. Bolnavii cu HE pot necesita 50 – 100 de flebotomii a câte 500 ml, pentru a aduce la normal nivelul fierului în organism. Procedura se realizează de obicei de 1 – 2 ori pe săptămână. Odată ce nivelul fierului în organism s-a normalizat, aceștia vor efectua flebotomii de întreținere, pe tot parcursul vieții (3 – 4 ori/an). Ținta terapeutică este menținerea unui nivel al feritinei sub 50 mcg/l.

Prognosticul pacienților cu HE [4]

Prognosticul bolnavilor cu HE este unul foarte bun dacă boala este diagnosticată precoce și se inițiază tratamentul. Riscul de hepatocarcinom este de 200 de ori mai mare la bolnavii cu HE decât la populația generală.

Concluzii

1. Hemocromatoza ereditară (HE) este o afecțiune genetică primară a homeostaziei fierului.
2. Se caracterizează prin hiperabsorbția intestinală a fierului alimentar și acumularea lui în diferite țesuturi și organe, cu potențial evolutiv către boli invalidante (ciroză hepatică, hepatocarcinom, diabet, insuficiență cardiacă, artrită) sau chiar disfuncții multiple de organ.
3. C282Y și H63D reprezintă cele mai frecvente mutații ale genei HFE.
4. Tabloul clinic al HE depinde de stadiul bolii.
5. Diagnosticul HE se pune prin coroborarea datelor anamnestice, clinice și paraclinice.
6. O valoare a CST de peste 45% este înalt sugestivă pentru diagnosticul HE.
7. Testarea genetică reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul HE.
8. Flebotomia reprezintă terapia convențională pentru HE.
9. Ținta terapeutică este menținerea unui nivel al feritinei sub 50 mcg/l.
10. Riscul de hepatocarcinom este de 200 de ori mai mare la bolnavii cu HE decât la populația generală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Roemhild K, von Maltzahn F, Weiskirchen R, Knüchel R, von Stillfried S, Lammers T. Iron metabolism: pathophysiology and pharmacology. Trends Pharmacol Sci. 2021 Aug; 42(8):640–656. doi: 10.1016/j.tips.2021.05.001. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34090703; PMCID: PMC7611894;
2. Porter JL, Rawla P. Hemochromatosis. [Updated 2023 Mar 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430862/?fbclid=IwAR1AF-KFkbRFIbF7lxmx2Ad_kTUSCv-jrsWQ1mgi3gNmG8LGaxZ0HxHm1iU;
3. Domenico Girelli, Fabiana Busti, Pierre Brissot, Ioav Cabantchik, Martina U. Muckenthaler, Graça Porto; on behalf of the Nomenclature Committee of the International Society for the Study of Iron in Biology and Medicine (BIOIRON Society), Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022; 139 (20): 3018–3029. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2021011338;
4. Anca Trifan, Cristian Gheorghe, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea. Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București