Legătura dintre diabetul zaharat și bolile tiroidiene

Frecvența apariției în ceea ce privește bolile tiroidiene autoimune este mult mai crescută în cazul pacientului care suferă de diabet zaharat tip I, comparativ cu populația generală. Se știe că prezența unei boli autoimune la un pacient crește riscul de apariție a altor boli de acest tip. În cazul pacienților care suferă de diabet zaharat tip I, frecvența apariției unor boli tiroidiene este mult mai crescută, comparativ cu populația generală.

Bolile autoimune asociate diabetului zaharat tip 1

De multe ori, asocierile imune orientează încadrarea diagnostică corectă a unui pacient cu diabet zaharat, în tipul I de boală, atunci când celelalte argumente clinice nu sunt concludente, iar investigațiile biologice specifice – peptid C, anticorpi antipancreatici – nu sunt disponibile sau sunt discordante. La rândul lor, membrii familiilor în care există cazuri de diabet zaharat tip 1, prezintă boli autoimune și autoanticorpi într-un procent mai mare decât rudele nediabeticilor.

Dintre bolile autoimune asociate diabetului zaharat tip 1 amintim:

• Boli endocrine = boala autoimună tiroidiană și boala Addison;
• Boala cealiacă;
• Vitiligo;
• Boli reumatismale și ale țesutului conjunctiv.

Patologia autoimună endocrină [1]

Boala autoimună tiroidiană

Cele mai frecvente endocrinopatii autoimune care se încadrează în boala autoimună tiroidiană sunt:

• tiroidita cronică autoimună;
• boala Graves-Basedow.
•  

De regulă, aceste endocrinopatii tiroidiene prezintă manifestări care se încadrează fie în hipotiroidism, fie în hipertiroidism. Anticorpii specifici tiroidieni cronici autoimuni sunt cei anti-peroxidază tiroidiană și anti-tiroglobulină; iar pentru boala Graves-Basedow sunt

anti-receptor TSH. Acești anticorpi pot fi prezenți cu mulți ani înainte ca boala să devină clinic manifestă.

Hipotiroidia primară, determinată de tiroidita cronică autoimună

Apare la doar 3-8% dintre copiii și adolescenții cu diabet zaharat tip I, dar anticorpii  antitiroidieni sunt întâlniți la 22-25% dintre aceștia. Prezența acestor anticorpi reprezintă un factor de risc care în timp poate duce la hipotiroidie. De regulă, acești anticorpi sunt mai frecvenți la fete comparativ cu băieții, și de multe ori se evidențiază în perioada pubertății.

Manifestările clinice caracteristice sunt:

• creșterea în greutate;
• încetinirea ritmului de creștere în înălțime;
• astenia;
• bradicardia;
• în unele cazuri poate surveni o gușă difuză, nedureroasă și fermă la palpare.

În acest caz, se va observa un control glicemic mai precar, cu o scădere a necesarului de insulină și creșterea frecvenței hipoglicemiilor. Hipotiroidia este confirmată de investigații hormonale, care evidențiază un TSH crescut, FT4 scăzut în forma clinică sau normal în cea asimptomatică. Tratamentul constă în administrarea terapiei de substituție.

Hipertriroidia, consecința bolii Graves-Basedow sau a hashitoxicozei

Reprezintă o fază tranzitorie în evoluția tiroiditei cronice autoimune. Este mai rară decât hipotiroidia, la pacienți cu diabet zaharat tip 1, dar mai frecventă, comparativ cu populația generală.

Hipertiroidia se ia în considerare atunci când există:

• control glicemic precar, dar inexplicabil;
• scădere ponderală marcată cu apetit păstrat;
• tahicardie;
• agitație;
• nervozitate;
• tremurăturile extremităților;
• termofobia;
• tegumente calde și umede;
• gușa difuză și exoftalmia.

Tratamentul farmacologic constă în antitiroidiene de sinteză, betablocante pentru controlul tahicardiei, tratament chirurgical sau iod radioactiv.

Boala Addison [1]

Boala Addison sau insuficiența corticosuprarenaliană autoimună este diagnosticată la aproximativ 2% dintre pacienții cu diabet zaharat tip 1,  în urma unui titru crescut de anticorpi anti-corticosuprarenalieni. Prevalența bolii Addison este de 0,5%. Cel mai frecvent se asociază cu diabet zaharat tip 1, în cadrul PEA tip 1 sau 2, și este cauzată de infiltrarea cu limfocite a suprarenalelor, urmată de atrofia lor.

Deficitul de gluco- și mineralocorticoizi duc la manifestări clinice care sunt:

• astenie;
• adinamie;
• anorexie;
• scădere ponderală;
• poftă de sare;
• grețuri, vărsături;
• dureri abdominale difuze;
• diaree alternând cu constipație;
• melanodermie.

De regulă, pacienții cu diabet zaharat tip 1 dezvoltă frecvent hipoglicemii sau prezintă o scădere a necesarului de insulină. Din punct de vedere al tabloului biologic se constată hiponatremia, hipopotasemia, anemia, eozinofilia și limfocitoza.

Din punct de vedere al explorărilor hormonale, se evidențiază o scădere a concentrației:

• cortizolului bazal;
• aldosteronului plasmatic;
• dehidroepiandrosteronului;
• creșterea ACTH.

Investigațiile imunologice pot evidenția anticorpi anticorticosuprarenalieni (anti 21-hidroxilaza) la cel puțin 81% dintre pacienți. Diagnosticul bolii se bazează pe valori scăzute a cortizolemiei, care nu crește la testul de stimulare cu ACTH. În cazul pacienților cu diabet zaharat tip 1 asimptomatici, dar cu titru mare de anticorpi la screening, o mărire a nivelului ACTH-ului sugerează instalarea insuficienței corticosuprarenaliene. Atunci când boala Addison nu este diagnosticată la timp și ca atare nu este corect tratată, se complică cu criza addisoniană, care reprezintă o urgență endocrinologică, favorizată de infecții, intervenții chirurgicale, stres, administrarea de anestezice și narcotice. Tratamentul este unul de substituție care va fi urmat toată viața.

Poliendocrinopatii autoimune

Patologia endocrinologică se poate manifesta ca – hipo sau hiperfuncția glandei interesate.

Sindromul PEA include următoarele:

• PEA – 1;
• PEA –  2;
• sindromul IPEX sau XPID (poliendocrinopatie X lincată, disfuncție imună și diaree);
• autoimunitatea non-organ specifică ( ex. LES) și anticorpi anti-receptor de insulină;
• tumori timice și endocrinopatii autoimune;
• boala Graves – Basedow și sindromul Hirata = anticorpi antiinsulină;
• sindromul POEMS = polineuropatie + organomegalie + endocrinopatie + proteine serice monoclonale + modificări cutanate;
• rubeola congenitală, urmată de apariția tiroiditei și diabetului zaharat tip 1 + alte afecțiuni autoimune.

Tabel 1. Principalele caracteristici ale PEA-1 si PEA-2

Cele mai frecvente sunt PEA -1 si PEA – 2, care se asociază și cu diabet zaharat tip 1.

Poliendocrinopatia autoimună de tip 1 [1]

Clinic se caracterizează prin prezența a cel puțin două din trei manifestări majore:

• hipoparatiroidism primar;
• insuficiența corticosuprarenaliană primară – boala Addison;
• candidoza muco-cutanată cronică.

Această afecțiune este rar întâlnită și se estimează că incidența ei este <1/100000/an. Este o boală cu transmitere monogenică, autozomal recesivă. Din punct de vedere genetic, gena sindromului, numita AIRE – autoimune regulator gene – este localizată pe brațul lung al cromozomului 21. Mutația responsabilă pentru majoritatea cazurilor de PEA -1 este mutația R257X. Prezența concomitentă a alelei HLADQBI’0602 conferă protecție împotriva diabetului zaharat tip 1. Primele simptome survin de regulă în perioada copilăriei, iar tabloul clinic complet al celor 3 boli principale se conturează până la vârsta de 20 ani, cu toate acestea există cazuri diagnosticate în decada a 5-a a vieții.

Candidoza cutaneo-mucoasă

Aceasta reprezintă prima manifestare clinică. Apare la vârste cuprinse între 1 lună și 21 ani (în medie, la 5 ani), putând rămâne nediagnosticată multă vreme. Afectează unghiile, pielea, limba și/sau mucoasele, iar netratată, favorizează dezvoltarea cancerului pielii sau al mucoaselor.

Insuficiența paratiroidiană

Prima manifestare endocrinologică din cursul evoluției PEA-1. Survine între 3 luni și 15 ani – în mod excepțional până la 44 de ani. Determinat de infiltrarea paratiroidelor cu mononucleare, ceea ce duce la distrugerea lor.

Clinic, pacienții prezintă:

• parestezii;
• hiperexcitabilitate neuro-musculară;
• tetanie;
• hipotensiune arterială;
• malabsorbție cu steatoree;
• calcificarea nucleilor bazali;
• cataractă subscapulară.

Diagnosticul este susținut de modificările metabolismului fosfo-calcic, ce relevă:

• calcemie scăzută;
• fosforemie crescută;
• calciurie;
• fosfaturie scăzută;
• concentrația parathormonului este mică, iar investigațiile imunologice pot evidenția prezența anticorpilor antiparatiroidieni în 11-38% dintre cazuri.

Boala Addison

Constituie a III-a manifestare clinică majoră și a II-a endocrinopatie. Debutul se consemnează între 6 luni și 40 de ani.

Tabel 2. Frecvența cu care apar bolile autoimune endocrine în PEA

Diagnosticul se stabilește prin evidențierea a cel puțin 2 dintre cele 3 afecțiuni de bază. Tratamentul constă în substituția hormonală a insuficienței endocrine, respectiv tratarea afecțiunilor asociate.

Poliendocrinopatia autoimună de tip 2 [1]

Cea mai frecventă formă de PEA – 2 – sindrom Schmidt – se definește prin prezența la același pacient, a două sau mai multe dintre următoarele afecțiuni:

• boala Addison;
• diabet zaharat tip 1;
• boala autoimună tiroidiană;
• hipogonadism primar;
• miastenia gravis sau boala celiacă – BC.

Prevalența este de 1/20000 iar incidența de aproximativ 1-2/10000/an, adică de 10-20 ori mai mare decât a PEA-1. Diagnosticul este pus, de obicei, între 20-60 ani, de aproximativ 3 ori mai frecvent la femei decât la bărbați. PEA-2 tinde să aibă agregare familială. Calea de transmitere este poligenică, autosomal dominantă cu penetranța incompletă. Un rol important îl au polimorfismele genelor sistemului HLA, localizate pe brațul scurt al cromozomului 6. Factorii de mediu pot avea rol declanșator al procesului imun.

Factorii de mediu cu rol în patogenia unor boli ce compun poliendocrinopatia par să fie:

• rubeola congenitală;
• ingestia precoce de lapte de vacă, cazeină sau grâu – diabet zaharat tip 1;
• gliadina = boala celiacă;
• metimazolul – autoanticorpi antiinsulină;
• penicilamina = miastenia gravis;
• anticorpi monoclonali anti-CD52 – folosiți în tratamentul sclerozei multiple;
• boala Graves-Basedow;
• interferonul = hipotiroidism.

Autoanticorpii reprezintă markeri serologici ai procesului imun, aflat în derulare, la nivelul glandei endocrine și prezic apariția ulterioară a manifestărilor clinice.

Unii au și rol patogenic:

• anticorpi anti-acetilcolina – miastenia gravis;
• anti-receptor TSH pentru boala Graves – Basedow.

Tabloul clinic al pacienților pe lângă cele trei endocrinopatii frecvente

• boala Addison;
• diabet zaharat tip 1;
• boala autoimună tiroidiană.

Mai poate cuprinde și alte boli autoimune, endocrine sau neendocrine:

• BC- boala celiacă/ vitiligo/ scleroza/ deficit de IgA/hipogonadism primar/hipoparatiroidism/sindromul bărbatului rigid/alopecie/anemie pernicioasă/ hipofizita/miastenia gravis.

De cele mai multe ori, autoanticorpii specifici de organ pot fi pozitivi, fără ca manifestările clinice să fie prezente atât la pacienți cât și la rudele acestora. Probabilitatea apariției PEA-2 la un pacient cu o anumită endocrinopatie autoimună diferă în funcție de prevalența bolii și de istoricul familial. În cazul bolii tiroidiene izolate, frecvența în populație, și a absenței istoricului familial de PEA-2, riscul altei endocrinopatii este foarte mic. Pe de altă parte, la cazurile cu boli autoimune rare, cum este boala Addison, probabilitatea hipotiroidiei este mult mai mare, de 14-21%. Hipoglicemiile frecvente sau reducerea necesarului de insulină, la un pacient cu diabet zaharat tip 1, trebuie să atragă atenția asupra posibilității dezvoltării insuficienței corticosuprarenaliene, a hipotiroidiei sau a enteropatiei glutenice. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea bolilor autoimune componente ale sindromului. În funcție de simptomatologie și manifestări clinice, se recomandă explorări metabolice, hormonale și imunologice care să confirme diagnosticul. Tratamentul este reprezentat de substituția hormonală. Dacă este instituit precoce, bolnavii prezintă o evoluție bună și nu dezvoltă complicații.

Screeningul în poliendocrinopatiile autoimune [1]

Pacienții cu PEA- 1 și PEA – 2, dar și rudele acestora, trebuie monitorizate pe toată durata vieții, deoarece există riscul apariției de noi endocrinopatii.

Monitorizarea constă în:

• efectuarea periodică a examenului fizic;
• teste specifice;
• consilierea pacienților și a rudelor acestora.

Testele screening sunt:

• anticorpi anti-insulari = diabet zaharat tip 1;
• anticorpi anti-corticosuprarenalieni – boala Addison;
• cortizolemie bazală, post stimulare cu ACTH, ionograma serică – sodium, potasiu = boala Addison;
• anticorpi anti-endomisium, anti – transglutaminaza tisulară și anti-gliadina ( pentru BC – boala cealiacă), biopsia de intestin;
• anticorpi anti-peroxidaza tiroidiană și/sau anti-tiroglobulina și determinarea TSH;
• anticorpi anti-celulă parietală gastrică ( anemia Biermer), hemoleucograma, vitamina B12;
• anticorpi anti-enzime ale citocromului P450 pentru hepatita autoimună;
• calcemia pentru hipoparatiroidism.

În concluzie, depistarea activă și precoce a persoanelor cu PEA -1 și PEA -2  permite un diagnostic precoce cu instituirea unei terapii adecvate, în vederea prevenirii complicațiilor, ceea ce prelungește durata de viața a persoanelor și ameliorează calitatea ei.

Bibliografie:

1. Tratat Român de Boli Metabolice – editat de Viorel Șerban – volum 1, pg. 519 – 525.

Dr. Oana Pop

Medic specialist diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, Oradea