Neoplaziile endocrine multiple, partea a II-a

Dr. Elena-Iuliana Paşcu

Medic specialist endocrinologie

Sanamed Hospital Bucureşti

 

Neoplazia endocrină multiplă de tip 2

MEN2 este o tulburare autozomal dominantă, cu o prevalenţă estimată de 1 la 10/100.000 în populaţia generală. Ea poate fi împărţită în două sindroame independente: MEN 2A (sindromul Sipple) şi MEN 2B. Manifestările MEN 2A includ MCT, feocromocitom şi hiperparatiroidism. MEN 2B include MCT, feocromocitom şi un număr de manifestări somatice, dar hiperparatiroidismul este rar. Penetranţa MEN2 este mai mare de 80% la persoanele care posedă gena cu defect.

Manifestările clinice ale MEN2
Manifestare (%)
MEN 2A
Carcinom medular tiroidian 80-100
Feocromocitom 40
Hiperparatiroidism 25
MEN 2B
Carcinom medular tiroidian 100
Feocromocitom 50
Habitus marfanoid 75
Neuroame mucoase 100
Ganglioneuromatoza intestinului > 40

Carcinomul medular tiroidian este cea mai frecventă manifestare a MEN2 şi reprezintă de multe ori prima prezentare clinică la persoanele cu implicarea multiorgan. Acesta domină, de asemenea, evoluţia clinică a pacienţilor afectaţi de boală. 80 până la 100% din persoanele cu risc dezvoltă MCT la un moment dat în timpul vieţii. Leziunea clasic tiroidiană de MEN2 este hiperplazia celulelor parafoliculare producătoare de calcitonină, care serveşte de obicei ca precursor al MCT [6]. Aceste tumori la pacienţii MEN2 tind să fie multicentrice şi se concentrează în treimea superioară a glandei tiroide, care reflectă distribuţia normală a celulelor parafoliculare.

MCT familial izolat este definit ca MCT care prezintă ca singură manifestare clinică mai mult de 10 carrieri într-un neam şi mai mulţi carrieri sau membri afectaţi peste vârsta de 50 de ani cu istoric şi suport de laborator adecvat pentru a exclude prezenţa feocromocitomului sau hiperparatiroidismului. Boala tinde să se comporte mai agresiv în MEN 2B decât în oricare MEN 2A sau MCT familial, cu prezentarea mai devreme (de multe ori înainte de vârsta de 5 ani) şi progresia mai rapidă.

Diagnosticul biochimic depinde foarte mult de proprietăţile producătoare de calcitonină ale celulelor parafoliculare hiperplazice sau MCT. Aceste leziuni răspund la perfuziile cu pentagastrină sau calciu cu creşteri semnificative ale nivelului plasmatic de calcitonină. Ocazional, colorarea imunohistochimică a tumorilor tiroidiene slab diferenţiate pentru calcitonină dezvăluie identitatea malignităţii. Prezenţa amiloidului extracelular este, de asemenea, una dintre caracteristicile de identificare ale acestor tumori [13]. Acest material reacţionează cu antiseruri anticalcitonină, sugerând că acesta include hormonul agregat eliberat din celulele tumorale vecine. MCT se răspândeşte iniţial în interiorul parenchimului tiroidei şi a ganglionilor limfatici regionali. Metastazele în ficat, plămân şi os apar târziu în evoluţia bolii.

Feocromocitomul se dezvoltă la aproximativ 50% dintre indivizii care prezintă gena MEN2. Ele sunt de obicei localizate în patul suprarenalian, de multe ori sunt bilaterale, rareori maligne. Diagnosticul se bazează pe criterii standard clinice (de exemplu hipertensiunea arterială, prezenţa cefaleei, palpitaţiilor, diaforezei), creşteri în plasmă sau urină a catecolaminelor sau a metaboliţilor de catecolamine (de exemplu metanefrine sau normetanefrine urinare sau plasmatice), precum şi demonstrarea unei mase suprarenale pe imagistica convenţională abdominală. După cum s-a menţionat mai sus pentru MCT, feocromocitoamele în MEN2 sunt precedate de o fază hiperplazică (hiperplazie medulară suprarenală), deşi, spre deosebire de hiperplazia celulelor parafoliculare, leziunea precursoare suprarenală poate fi dificil de detectat cu testele biochimice convenţionale.

Ca şi în MEN1, hiperparatiroidismul în MEN2 este cauza hiperplaziei glandelor paratiroide [1,3]. Acesta este întâlnit la aproximativ 25% dintre pacienţii care posedă gena MEN 2A şi este raportat, dar rareori văzut ca parte a MEN 2B. Boala este, de obicei, mai puţin agresivă decât omologul său în MEN1 şi aproximează mai îndeaproape comportamentul bolii sporadice. Răspunde bine la tratamentul chirurgical [1,4].

O serie de alte trăsături fenotipice sunt asociate cu sindroame MEN2. Amiloidoza lichen cutanată este o leziune eritematoasă și pruriginoasă a pielii. Amiloidul în aceste leziuni este compus din cheratină mai degrabă decât calcitonină, aşa cum se vede în MCT. Amiloidoza lichen cutanată este considerată a rezulta dintr-o anomalie în inervaţia cutanată care duce la hiperestezie şi prurit. Zgârierea repetată a zonei pruritice conduce la îngroşarea epidermală şi pigmentarea crescută. A fost observat mai frecvent în asociere cu mutaţii specifice ale genei MEN2 (în mod specific Cys634 la Tyr634). În a doua variantă, MEN 2A sau MCT familial este asociat cu boala Hirschsprung (megacolonul congenital) [8]. Acest lucru este cel mai frecvent cu mutaţii ale genei RET implicând Cys609, Cys615 şi Cys620 [10]. Ganglioneuromatoza intestinală, neuroamele mucoase, habitusul marfanoid şi nervii corneeni proeminenţi văzute în MEN 2B par a fi legate de defectul genetic care stă la bază. Leziunile intestinale pot afecta motilitatea intestinului, ducând la perioade de constipaţie severă sau diaree.

Patogeneza

Patogeneza sindroamelor MEN2 a fost elaborată în detaliu [5]. Studiile tradiţionale de linkage genetic localizează genele defecte în MEN 2A, MEN 2B şi MCT familial în regiunea pericentromerică a cromozomului 10. Subtilitatea ulterioară în aceste analize a indicat că gena defectă a fost fie strâns legată de sau identică cu protooncogena ret. RET este un singur domeniu transmembranar, tirozin-kinaza legată proteic care face parte din receptorul factorului neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF) [2]. Acest receptor, GDNFR (receptorul factorului neurotrofic derivat din linia celulelor gliale) este o proteină ​​de suprafaţă celulară legată de glicozil fosfatidil inozitol [11]. Liganzii adiţionali, neurturin, persefin şi artemin s-au dovedit a se asocia şi activează RET prin receptorii lor înrudiţi GDNFR1-4. Caracteristica cea mai remarcabilă structural este o serie de reziduuri de cisteină grupate la marginea segmentului de deschidere a membranei. Aceste reziduuri de cisteină sunt considerate a exercita un control inhibitor tonic asupra activităţii RET în celula normală. RET are de asemenea un domeniu caderină-like în acea porţiune a moleculei ce se proiectează în spaţiul extracelular şi un domeniu tirozin-kinază-like în porţiunea intracelulară a moleculei. RET este exprimată endogen într-o varietate de celule de origine în creasta neurală, şi se pare că joacă un rol important în dezvoltare. Knockoutul locusului genei RET la şoareci are ca rezultat absenţa ganglionilor mezenterici în submucoasa intestinului subţire şi gros şi o varietate de anomalii genito-urinare, ceea ce implică un rol important în dezvoltarea renală.

Caracterizarea genei RET la pacienţii cu MEN 2A a demonstrat o serie de mutaţii la membrii familiilor afectate care nu au fost prezente la omologii lor normali. Mutaţiile au fost grupate în cisteinele localizate în domeniul extracelular RET, domeniul  juxtamembranar [2]. Structural, aceste cisteine ​​sunt codificate de nucleotide în exonii 10 şi 11 ai genei RET. Un număr din aceste mutaţii au fost mutaţii punctiforme simple, în timp ce altele implică deleţia sau inserţia unor mici segmente de ADN, dar în fiecare caz una dintre cisteinele mai sus menţionate s-au dovedit a fi implicate. Mutaţia selectivă a unuia dintre aceste şase cisteine ​​s-a dovedit acum a ţine cont de mai mult de 97% din toate mutaţiile RET asociate cu MEN 2A. Cel mai frecvent reziduu mutant este Cys634. Acest aminoacid este mutat la arginină (Arg), fenilalanină (Phe), serină (Ser), glicină (Gly), tirozină (Tyr) sau triptofan (Trp) la aproximativ 84% dintre familiile afectate MEN 2A. S-a sugerat că mutaţia Cys634 la Arg634 este asociată cu expresia fenotipică a hiperparatiroidismului, în timp ce mutaţia Cys634 la oricare dintre aminoacizi indicaţi mai sus este legată de feocromocitom. Trebuie remarcat faptul că mutaţia Cys-la-Arg din poziţia 634 este, de asemenea, cea mai frecventă mutaţie în această poziţie, reprezentând aproximativ 64% din toate modificările de codoni în această locaţie. Interesant, o mutaţie rară, dar unică, care implică o inserţie de patru aminoacizi între Cys634 şi Arg635 a fost descrisă că duce la MCT şi o incidenţă mare a hiperparatiroidismului, dar nu a feocromocitomului.

În mod ironic, pacienţii cu MCT familial au multe din aceleaşi mutaţii cisteină identificate în MEN 2A. Aceasta implică existenţa factorilor genomici modulatori independenţi care restricţionează efectele mutaţiei RET la celulele parafoliculare ale tiroidei în MCT familial. Excepţia este mutaţia Cys634 la Arg634, care este aproape uniform asociată cu MEN 2A. Mai multe mutaţii adiţionale au fost identificate că pot fi mai specifice pentru MCT familial. Observaţia că mutaţiile Cys634 au potenţial de transformare mai ridicat decât mutaţiile la aceste alte reziduuri a condus la sugestia că MEN 2A reprezintă fenotipul mai sever (vs. MCT familial) de-a lungul unui spectru de boli care rezultă din activarea RET. De fapt, mutaţiile non-cisteină​​, care sunt mai frecvente la MCT familial (la fel de mare ca 60% din MCT familial într-o serie), sunt asociate cu debut tardiv al bolii celulelor parafoliculare C, dar alte trăsături clinice (mărimea tumorii, bilateralitatea, prezenţa metastazelor ganglionare) nu au fost diferite în cazul pacienţilor care cuprindeau mutaţii cisteină faţă de non-cisteină​​.

Interesant, pacienţii cu MEN 2B nu poartă mutaţii în reziduurile de cisteină afectate în MEN 2A şi MCT familial [5]. În schimb, majoritatea posedă o mutaţie singură punctiformă ce implică conversia Met918 la Thr918. Această mutaţie este găsită în mai mult de 95% din cazurile de MEN 2B. O minoritate a acestor pacienţi s-a dovedit a avea o mutaţie independentă a Ala883 la Phe883, Ser922 la Tyr922, sau o combinaţie mono-alelică a Val804 la Met804 plus Ser904 la Cys904. MEN 2B apare din mutaţii spontane de novo în la fel de multe ca 50% din persoanele afectate. Din motive necunoscute, aceste mutaţii se găsesc aproape exclusiv pe alela paternă.

O serie de mutaţii germline identificate în MEN 2A şi MCT familial şi mutaţia Met918 în MEN 2B au fost demonstrate ca mutaţii somatice în MCT sporadic (30%-40%) şi feocromocitom (< 10%). Nu este cunoscut să apară boala paratiroidiană sporadică din cauza acestor mutaţii. Prezenţa mutaţiei Met918, în special, este asociată cu un prognostic clinic mai puţin favorabil în MCT sporadic.

Studii independente au demonstrat o legătură strânsă între locusul genei RET şi boala Hirschsprung, o tulburare caracterizată prin eşecul ganglionilor mezenterici a se dezvolta în mod normal în intestinul posterior la persoanele afectate. Aceasta duce la afectarea motilităţii intestinului şi, în cazuri severe, la megacolon (un fenotip similar cu cel raportat pentru şoarecii knockout RET). Examinarea secvenţei de codificare RET în rudeniile Hirschsprung a relevat o varietate de mutaţii atât în domeniile intracelular, cât şi extracelular, dintre care unele (de exemplu deleţii) ar fi prevăzute pentru a elimina expresia normală a genei RET. Aceasta, împreună cu rezultatele de la RET, GDNF şi şoareci knockout GDNFR-1, sugerează că boala Hirschsprung reprezintă fenotipul nul pentru locusul RET. Interesant, au fost descrişi mai mulţi pacienţi care posedă caracteristici atât MEN2, cât şi boala Hirschsprung. Mutaţiile RET, în aceste cazuri, au implicat conversia Cys609, Cys618 sau Cys620 la Arg. Aceste mutaţii, promovând în acelaşi timp dimerizarea şi creşterea activităţii tirozinkinazei în proteina RET, de asemenea, par să aibă dificultăţi în traficul şi acumularea în membrana plasmatică. Este de conceput că predominanţa unuia sau alteia dintre aceste mecanisme în diferite tipuri de celule ar putea avea ca rezultat un fenotip caracterizat atât prin activarea (de exemplu MEN2), cât şi supresia (de exemplu boala Hirschsprung) sau activitatea RET la acelaşi individ.

Prin deducţie, defectul în funcţia RET în MEN2 sau MCT familial decurge din activitatea crescută sau modificată a tirozin kinazei RET. În cazul RET-MEN2A, creşterea activităţii pare că provine din interferenţele cu inhibiţia tonică a activităţii tirozin kinazei RET de reziduurile de cisteină grupate în domeniul extracelular. Aceasta duce la creşterea formării dimerilor, autofosforilării şi activităţii tirozin kinazei în moleculele mutante RET. În cazul RET-MEN2B se pare că există o schimbare în specificitatea substratului de tirozin kinază care contribuie la fenotip. Activitatea RET-MEN2B – mai degrabă decât să fie limitată la substraturi RET convenţionale (substraturi RET sunt similare cu cele recunoscute de receptorul factorului de creştere epidermal) –  este capabil de fosforilarea substraturilor recunoscute în mod normal de către membrii ai familiilor Src şi Abl a tirozin kinazelor citoplasmice, semnalizând căi care sunt strâns identificate cu reglarea creşterii celulare [7]. Astfel, se pare că RET-MEN2B a dobândit capacitatea de activare a unei căi mitogene potente în celulele endocrine care exprimă doar prin modificarea selecţiei de substraturi pentru fosforilare. RET-MEN2B potenţează de asemenea fosforilarea Tyr1062 mai eficient decât RET-MEN2A. Această tirozină serveşte ca un situs de ancorare pentru mai multe proteine ​​efectoare, incluzând Shc şi fosfatidil inozitol 3′-kinaza, ceea ce înseamnă că RET-MEN2B pot fi mai eficiente în declanşarea căii de semnalizare în aval.

Tratament

Tratamentul MCT ereditar ar trebui să includă tiroidectomia totală cu cel puţin disecţia centrală a ganglionilor limfatici. Având în vedere caracterul multicentric al bolii, tiroidectomia subtotală conduce la boala recurentă. Nivelurile bazale sau stimulate ale calcitoninei sunt utilizate în demersul postoperator pentru a evalua prezenţa bolii reziduale. Momentul exact al intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu boala subclinică (de exemplu, pozitivă prin teste genetice, dar fără anomalii clinice sau de laborator) este controversat, dar cei mai mulţi medici ar fi de acord că în familiile cu MEN 2B sau MCT agresiv punct de vedere clinic, pacienţii ar trebui sa fie supuşi chirurgiei de îndată ce este demonstrat defectul genetic.

De obicei, aceasta este înainte de vârsta de 6 luni la MEN 2B (de exemplu, mutaţia la Ala883 sau Met918) şi înainte de vârsta de 5 ani la MEN 2A (de exemplu, mutaţia la Cys611, Cys618, Cys620, sau Cys634). Focare de MCT microscopice sunt comune şi boala metastatică a fost descrisă în primul an de viață la pacienţii cu MEN 2B. Prezenţa unui nodul tiroidian sau metastaze ganglionare la momentul diagnosticului este puternic asociată cu boala persistentă sau recurentă. Mutaţiile asociate cu MCT familial (de exemplu, Cys609, Glu768, Leu790, Tyr791, Val804, sau Ser891) au tendinţa de a fi asociate cu boala indolentă. Unii au sugerat că o intervenţie chirurgicală la aceşti pacienţi poate fi amânată până când nivelurile de calcitonină plasmatică (bazale sau stimulate) sunt ridicate. Pacienţii trebuie sa fie întotdeauna supuşi screeningului pentru prezenţa feocromocitomului înainte de a urma explorarea gâtului. O intervenţie chirurgicală pentru boala metastatică este paliativă şi vizează reducerea masei totale tumorale, mai degrabă decât vindecarea. Tehnicile de localizare (de exemplu RMN sau prelevarea de probe venoase selective pentru calcitonină) pot fi de ajutor în identificarea focarelor de ţesut malign. Studiile clinice recente au folosit un inhibitor de tirozin kinază D6474 (Zactima) pentru a inhiba RET kinaza, cu o rată de remisiune obiectivă de aproximativ 30%. Iradierea şi chimioterapia sunt de utilitate limitată şi sunt în mare parte limitate la etapele mai avansate ale bolii.

Tratamentul feocromocitomului în MEN2 este similar cu cel pentru feocromocitomul sporadic. Blocarea alfa- şi (ocazional) beta-adrenergică este utilizată pentru a controla tensiunea arterială şi simptomele asociate hiperadrenergice şi pentru a restabili volumul intravascular normal în cursul pregătirii pentru rezecţia chirurgicală a tumorii. Având în vedere tendinţa de bilateralitate a feocromocitomului în această tulburare, unii au favorizat adrenalectomia bilaterală la momentul intervenţiei chirurgicale iniţiale. Cu toate acestea, pentru că incidenţa bilateralităţii este bine sub 100% şi pentru că aceste tumori sunt rareori maligne, strategia cea mai prudentă în faţa hiperplaziei suprarenale unilaterale pare a fi adrenalectomia unilaterală la operaţia iniţială cu atenţie la follow-up, căutând argumente pentru prezenţa bolii în glanda suprarenală contralaterală. Această abordare vigilentă are avantajul de a minimaliza morbiditatea de la feocromocitomul recurent economisind pacientului riscurile asociate insuficienţei suprarenale pe tot parcursul vieţii

Cuvinte-cheie: , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!