Sindromul DiGeorge – diagnostic precoce și management

Prin sindrom DiGeorge se înțelege o tulburare congenitală (prezentă la naștere) cu manifestare fenotipică extinsă, pusă pe seama microdeleției apărute la nivelul cromozomului 22, cunoscute sub denumirea de microdeleție 22q11.2. Acest sindrom DiGeorge (numit și sindromul deleției 22q11.2) este, de fapt, unul dintre cele mai frecvente sindroame de microdeleție întâlnite, fiind recunoscut faptul că mutația are drept rezultat eșecul dezvoltării adecvate a pungilor faringiene, în cursul ontogenezei umane. Pungile faringiene sunt structuri necesare pentru dezvoltarea, de-a lungul ontogenezei, mai multor structuri cu importanță vitală, cum ar fi și arcul arterei aorte.

Pungile faringiene mai sunt responsabile și de dezvoltarea embriologică a urechii medii și celei externe, maxilarului, mandibulei, amigdalelor palatine, tiroidei și paratiroidelor, timusului. Din acest motiv, manifestarea fenotipică asociată diagnosticului de sindrom DiGeorge este deosebit de variată, cantonată la nivelul mai multor organe și sisteme de organe: anomalii cardiace, dar și infecții recurente, facies anormal (modificări structurale ale feței), hipoplazie sau aplazie de timus (cu complicații ulterioare), palatoschizis (despicătura vălului palatin), întârzieri marcante în dezvoltare și hipocalcemie severă. Uzual, dar nu exclusiv, diagnosticul se pune în copilărie.

Sindrom DiGeorge – cauze și factori de risc

În 90% dintre cazurile diagnosticate de sindrom DiGeorge, se raportează o microdeleție la nivel de cromozom 22, mai precis pe brațul lung (q) al acestuia, în locusul 11.2 (de unde și denumirea de microdeleție 22q11.2). Cele mai multe dintre aceste mutații apar de novo, fără a fi observate anomalii genetice în genomul părinților. Cercetătorii au identificat peste 90 de gene diferite în acest locus unde au loc microdeleții, cea mai studiată dintre gene fiind TBX1, cea a factorului de transcripție T-box 1, care se corelează cu defecte severe în dezvoltarea inimii, timusului, dar și a glandelor paratiroide. Se observă și anomalii neuromicrovasculare, asociate subdezvoltării.

Microdeleția 22q11.2 este cel mai frecvent sindrom de microdelecție întâlnit în practica clinică, afectând aproximativ 0,1% dintre fetuși. La nou-născuții vii, microdeleția 22q11.2 se estimează a fi întâlnită la 1 din 4000-6000 de cazuri. Este important de reținut că microdelețiile 22q11.2, de fapt, pot avea drept urmare și fenotipuri embrionare letale, observabile în studiile in vitro pe animale de laborator. Pe lângă fenotipurile fizice asociate, persoanele cu sindrom DiGeorge pot prezenta și schimbări moleculare și comportamentale asociate cu tulburarea neurologică: boala Parkinson, tulburări din spectrul autist, hiperactivitate cu deficit de atenție și schizofrenie.

Simptome și manifestări ale sindromului DiGeorge

La sugarii cu sindrom DiGeorge se observă o triadă simptomatologică tipică: imunodeficiență marcantă (~75% din cazuri), anomalii cardiace congenitale (~75% din cazuri) și hipocalcemie, ca urmare a hipoparatiroidismului (~50%). Cu toate acestea, un număr mare al altor simptome a fost observat, acestea traducându-se prin: anomalii palatine (~75%) și probleme care apar la nivel de tract gastrointestinal (boala de reflux, dismotilitatea), anomalii genito-urinare (ageneză renală), facies anormal. Boala se asociază și cu tulburări neurologice și psihiatrice (~60%), așa cum este boala Parkinson cu debut precoce (~30%), deficit semnificativ în neurodezvoltare.

Persoanele cu sindrom DiGeorge pot prezenta variabilitate fenotipică, asociată înainte de toate gradului de severitate al bolii. Ca urmare a faptului că prezentarea clinică este heterogenă, ușor de trecut cu vederea la persoanele cu sindrom DiGeorge cu manifestări atipice, sindromul poate rămâne subdiagnosticat până în momentul în care apar manifestări mult mai violente. Deși, în mod obișnuit, diagnosticul de sindrom DiGeorge va fi pus în perioada prenatală sau pediatrică, acesta poate întârzia până la vârstă adultă. Întârzierea dezvoltării motorii este comună la sugar, iar mai târziu în viață, la vârstă adultă, simptomele se corelează cu alte afecțiuni subiacente.

Sindrom DiGeorge – protocol de diagnostic precoce al patologiei

Identificarea microdeleției 22q11.2 reprezintă standardul de aur pentru certificarea sindromului DiGeorge. Cu toate acestea, diagnosticul precoce al patologiei implică mai multe variabile, mai ales în contextul manifestărilor atipice ale sindromului. Anamneza pacientului, evaluarea fizică și istoricul medical sunt vitale pentru suspiciunea sindrom DiGeorge. După cum s-a menționat, majoritatea cazurilor vor fi diagnosticate în perioada prenatală sau pediatrică, dar există cazuri în care diagnosticul de sindrom DiGeorge este pus chiar și la vârstă adultă. În contextul acestui sindromul, istoricul detaliat al pacientului ar putea dezvălui următoarele:

• istoric familial pozitiv de sindrom DiGeorge diagnosticat sau suspectat;
• confirmarea microdelețiilor la membrii familiei testați genetic;
• întârzieri în atingerea etapelor de dezvoltare;
• tulburări de comportament (hiperactivitate, deficit de atenție),
• cianoză, intoleranță la efort;
• infecții recurente și infecții secundare frecvente, ca urmare a hipoplaziei timice, deficitului de celule T mature, funcționale;
• dificultăți de vorbire;
• dificultăți de hrănire și dezvoltare fizică deficitară;
• spasme musculare, tetanie, convulsii (semne de hipocalcemie) și altele.

Examinările fizice pot dezvălui manifestări în concordanță cu repercursiunile fenotipice în caz de sindrom DiGeorge, și pot include:

• evaluarea cardiopulmonară poate evidenția: suflu, cianoză, bătăi neregulate, edem, puse pe seama anomaliilor arcului aortic, defecte conotruncale (tetralogia Fallot, truncus arteriosus, atrezie pulmonară cu defect septal interventricular, coarctația de aortă, transpoziția de vase mari), atrezie de valvă tricuspidă;
• examinarea cranio-facială poate evidenția: despicătura vălului palatin, hipertelorism (apare o mărire a distanței dintre globii oculari), anomalii ale urechii, fisuri palpebrale mici, dar și distanță nazolabială redusă, hipoplazie a maxilarului sau mandibulei.

Clinicianul certifică diagnosticul de sindrom DiGeorge în urma testelor genetice. De reținut, în schimb, este faptul că microdelețiile responsabile pentru sindrom DiGeorge sunt detectate doar în urma unor analize specifice, evaluările clasice ale anomaliilor genetice neavând eficiență, și acestea sunt următoarele:

• tehnica FISH (hibridizarea fluorescentă in situ);
• tehnica MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification);
• tehnica SNP (Single Nucleotide Polymorphism);
• tehnica qPCR (Quantitative Polymerase Chain Reaction).

Pacienții suspectați de sindrom DiGeorge ar trebui să urmeze un set de evaluări ample, înainte de toate în special dacă prezintă afectare cardiacă și imunologică severe. Testele care ar trebui să fie luate în considerare în cazul suspiciunii de sindrom DiGeorge implică:

• ecocardiograma: pentru evaluarea anomaliilor conotruncale;
• hemoleucograma completă: pentru identificarea anomaliilor hematologice;
• citometrie în flux: pentru a evalua limfocitele T;
• nivelurile de imunoglobuline;
• nivelurile serice ale calciului și fosforului;
• nivelul hormonului paratiroidian;
• radiografie toracică: pentru a se evalua stadiul timusului;
• ecografie renală: pentru a se evalua posibilele anomalii renale și genitale;
• nivelul de creatinină serică;
• nivelul de TSH.

Spectrul extins de fenotipizare a mutației genetice face ca evaluarea să fie deosebit de dificilă. În esență, cazurile care implică afectare cardiacă, timică și cranio-facială sunt mult mai ușor de recunoscut spre deosebire de cele fără caracteristici severe care nu ridică suspiciune de sindrom DiGeorge.

Sindrom DiGeorge – management

Mai puțin de 1% dintre pacienții cu microdeleție 22q11.2 prezintă așa-zisul „sindrom DiGeorge complet”, cel mai sever subtip, cu prognostic nefavorabil. Aceștia se prezintă cu deficit absolut de celule T, necesitând transplant de celule timice sau hematopoietice. De obicei, acești pacienți nu supraviețuiesc mai mult de 12 luni. Cu toate acestea, chiar și cu transplant, prognosticul este unul nefavorabil. Într-un studiu efectuat pe 50 de sugari care au primit transplant timic, și care au fost diagnosticați cu sindrom DiGeorge complet, doar 36 au supraviețuit până la vârsta de 2 ani. Prognosticul este slab definit, în dependență de severitatea patologiilor subiacente asociate.

Tratamentul pentru sindrom DiGeorge necesită abordare multilaterală și intensivă, ca urmare a faptului că sindromul poate duce la patologii dintre cele mai severe. Spre exemplu, în cazul în care afectarea cardiacă este evidentă, uneori pot fi necesare proceduri de bypass coronarian, cu transfuzii, pentru ca persoana cu sindrom DiGeorge să supraviețuiască. Hipocalcemia asociată diagnosticului de sindrom DiGeorge necesită suplimentare cu calciu și vitamina D. Imunizarea, rapelurile, administrarea de imunoglobulină intravenoasă se individualizează în funcție de care sunt nevoile pacientului. Nu există un tratament specific, unic, în caz de sindrom DiGeorge.

Referințe bibliografice:

1. Kraus C, Vanicek T, Weidenauer A, Khanaqa T, Stamenkovic M, Lanzenberger R, Willeit M, Kasper S. DiGeorge syndrome : Relevance of psychiatric symptoms in undiagnosed adult patients. Wien Klin Wochenschr. 2018 Apr;130(7-8):283-287. doi: 10.1007/s00508-018-1335-y. Epub 2018 Apr 18. PMID: 29671046; PMCID: PMC5916974. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5916974/;
2. McDonald-McGinn DM, Hain HS, Emanuel BS, et al. 22q11.2 Deletion Syndrome. 1999 Sep 23 [Updated 2020 Feb 27]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/;
3. Fomin AB, Pastorino AC, Kim CA, Pereira CA, Carneiro-Sampaio M, Abe-Jacob CM. DiGeorge Syndrome: a not so rare disease. Clinics (Sao Paulo). 2010;65(9):865-9. doi: 10.1590/s1807-59322010000900009. PMID: 21049214; PMCID: PMC2954737. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2954737/;
4. Lackey AE, Muzio MR. DiGeorge Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549798/;
5. https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/digeorge-syndrome;
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889856108000064.