Tumori desmoide – management terapeutic

Tumorile desmoide sunt proliferări fibroblastice monoclonale rare și agresive local, caracterizate printr-o evoluție clinică variabilă și adesea imprevizibilă. Acestea nu sunt considerate tumori canceroase, dar pot fi foarte agresive, acționând precum tumorile canceroase și acaparând inclusiv structurile și organele din apropiere. Tumorile desmoide sunt adesea clasificate de către medicii specialiști în tumori desmoide intraabdominale și tumori desmoide extraabdominale. Simptomele tumorilor desmoide diferă în funcție de locul în care apar. Acestea apar cel mai adesea în zona abdomenului, mâinilor și picioarelor, dar nu numai. Se dezvoltă în mod obișnuit în zona organelor abdominale, cum ar fi intestinele. Cel mai adesea, semnele și simptomele tumorilor desmoide sunt reprezentate de durere, pierderea funcției în zona afectată, umflături, crampe și greață.

Managementul tumorilor desmoide este adesea o provocare și necesită o colaborare apropiată cu mai mulți medici specialiști. Terapia de primă linie pentru pacienții cu tumori desmoide circumscrise local rămâne rezecția chirurgicală. Cu toate acestea, menținerea sub observație ar putea fi o opțiune pentru un subgrup de pacienți. Evoluția imprevizibilă, incidența scăzută a bolii și lipsa cunoștințelor despre aceasta au fost factori limitativi pentru o avansare mai rapidă a managementului acestei patologii complexe. Integrarea medicinei personalizate cu aspectele clinice și terapeutice va permite vizualizarea fiecărui caz ca o entitate individuală, ca parte a unui spectru de manifestări ale bolii și nu ca un grup eterogen, grevat de rezultate atât de diverse.

Tumori desmoide – introducere

Tumorile desmoide, cunoscute și sub numele de fibromatoză agresivă sau fibromatoză profundă, sunt neoplasme ale țesutului conjunctiv, considerate local invazive, dar necanceroase.  Tumorile desmoide sunt destul de rare, cu o incidență raportată de 2 – 4 la o populație de un milion și reprezintă 0,03% din totalul neoplasmelor. Chiar dacă nu progresează în metastază, sunt local invazive și, în majoritatea cazurilor, provoacă morbiditate și mortalitate.

Tumorile desmoide se întâlnesc cel mai des la persoanele cu vârsta cuprinsă între 15 și 60 de ani, dar mai ales în timpul adolescenței timpurii și până la vârsta maximă de aproximativ 30 de ani. Acestea pot afecta organe și zone diverse, inclusiv extremitățile, trunchiul și abdomenul [1].

Managementul tumorilor desmoide este o provocare și necesită discuția cu mai mulți medici specialiști. Terapia de primă linie pentru pacienții cu tumori desmoide circumscrise local rămâne rezecția chirurgicală. Cu toate acestea, observația ar putea fi o opțiune pentru un subgrup de pacienți.

Tumorile desmoide au o rată locală ridicată de recidivă după intervenția chirurgicală și/sau radioterapie și prezintă o creștere local agresivă, dar pot avea adesea un curs multifocal, cu recidive multiple, și prin urmare nu sunt susceptibile pentru tratament chirurgical curativ. De aceea, farmacoterapia este adesea utilizată pentru a preveni progresia bolii. Scopul principal în managementul tumorilor desmoide este de a păstra calitatea vieții pacientului, care este amenințată de pierderea funcției și de durerea cauzată de boala proliferativă.

În ultimii ani, au fost întreprinse eforturi de standardizare a managementului acestei boli. O întâlnire globală de consens, care a implicat experți din Europa, America de Nord și Japonia, a fost organizată la Milano (Italia), în iunie 2018, pentru a defini managementul clinic adecvat al tumorilor desmoide. Principalii experți implicați au fost din arii terapeutice diferite, precum patologie, biologie moleculară, radiologie, chirurgie ortopedică, chirurgie generală, radioterapie, oncologie medicală sau oncologie pediatrică. Acest lucru a ajutat la îmbunătățirea managementului unitar al acestei boli la nivel mondial și la îmbunătățirea performanțelor terapeutice. Scopul întâlnirii a fost de a discuta despre genetica moleculară a acestei boli, indicațiile pentru un tratament activ, precum și opțiunile de tratament sistemic disponibile.

Încă nu s-a stabilit un protocol optim de terapie pentru această boală. Cu toate acestea, evaluarea multidisciplinară a pacienților cu tumori desmoide s-a modificat substanțial, iar abordările de tratament pot cuprinde intervenție chirurgicală și/sau radioterapie și/sau tratament antiproliferativ.

Ce sunt tumorile desmoide?

Termenul de tumoră desmoidă descrie o boală proliferativă fibromatoasă care, în comportamentul său biologic, este clasificată între proliferarea benignă a țesutului fibros și fibrosarcom. Evoluția clinică a tumorilor este adesea imprevizibilă și variabilă. Unele tumori desmoide se dezvoltă lent și nu necesită tratament imediat, în timp ce altele se dezvoltă rapid și sunt tratate prin diferite intervenții.

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), tumora desmoidă este o „proliferare fibroblastică clonală care apare în țesuturile moi profunde și se caracterizează prin creștere infiltrativă și o tendință către recurență locală, dar o incapacitate de a metastaza”, chiar dacă poate fi multifocală în același membru sau parte a corpului. Tumorile desmoide pot apărea în locații abdominale, intraabdominale și extraabdominale, iar aproximativ 5 – 10% dintre ele apar în contextul polipozei adenomatoase familiale [2]. Ca incidență, tumorile desmoide apar în 5 – 6 cazuri la un 1 milion de locuitori pe an, cel mai des la vârste cuprinse între 30 și 40 de ani.

Cauzele tumorilor desmoide

Etiologia tumorilor desmoide este necunoscută. Totuși, tumorile desmoide sunt observate cu o frecvență crescută în prezența polipozei adenomatoase familiale. Tumora desmoidă care apare în prezența polipozei adenomatoase familiale are o predilecție pentru locul chirurgical anterior, iar intervenția chirurgicală anterioară este un factor de risc. La pacienții care sunt tratați cu colectomie profilactică, tumora desmoidă este cea mai importantă cauză de morbiditate și mortalitate, prezentând o rată mai mare decât cancerul de colon [3].

De asemenea, tumorile desmoide apar cu o frecvență crescută la femei, în timpul sau după sarcină, cu o rată dublă față de bărbați. Dovezile sugerează că traumatismele peretelui abdominal și nivelurile ridicate de estrogen sunt motivul posibil. Tumorile desmoide asociate sarcinii au prognostic general mai favorabil.

Incidența este mare și în timpul expunerii la contraceptive orale, rapoartele de regresie spontană a tumorii în timpul menopauzei subliniind potențiala influență a mediului hormonal sexual feminin.

Au fost identificați anumiți factori care duc la creșterea riscului de apariție a tumorilor desmoide, și anume [4]:

• vârsta, incidența fiind mai crescută la adulții tineri cu vârsta de până în 30 de ani;
• polipoza adenomatoasă familială;
• sarcina;
• prezența unor leziuni sau intervenția chirurgicală recentă.

Simptomele manifestate de tumorile desmoide

Simptomele manifestate de tumorile desmoide sunt diferite în funcție de locul în care se dezvoltă respectivele tumori. Cele mai des întâlnite semne și simptome includ umflături, durere sau rigiditate localizată, pierderea funcției în zona afectată, crampe și greață [5]. Simptomele tumorilor desmoide variază foarte mult, depinzând într-o măsură foarte mare de dimensiune, localizare și grad de răspândire. Cursul clinic al tumorilor desmoide poate fi neobișnuit și eterogen, caracterizat nu numai prin creșterea tumorii, proliferarea și progresia bolii, ci și prin stabilizare și chiar remisiune spontană.

Diagnosticul tumorilor desmoide

Se impune diagnosticul diferențial al tumorilor desmoide de către un specialist în tratamentul sarcoamelor moi. Se aplică diferite considerații pentru fibromatoza extraabdominală și abdominală, pentru sarcoame fibroblastice, pe de o parte, și procese fibroblastice și miofibroblastice, pe de altă parte [5].

Examenul fizic detaliat, studiile imagistice și biopsia sunt printre primele proceduri care trebuie urmate în conformitate cu recomandările pentru sarcoamele de țesut moale.

Diagnosticul tumorilor desmoide trebuie revizuit de un patolog expert al țesuturilor moi. Histologic, tumorile desmoide se caracterizează prin proliferarea celulelor fusiforme uniforme asemănătoare miofibroblastelor, pe fondul rețelei vasculare. Alte caracteristici precum hipercromazia și atipia celulară nu sunt prezente de obicei. Celulele tumorale sunt similare cu miofibroblastele, așa cum se observă în timpul etapei proliferative de vindecare a rănilor.

La microscop, tumora poate apărea ca un fibrosarcom de grad scăzut, dar celulele nu au atipia nucleară și caracteristicile citoplasmatice tipice ale malignității.

Tumora desmoidă are un model variat de prezentare clinică, caracterizat printr-o tumoră cu creștere lentă, care se poate stabiliza și poate chiar suferi o remisiune spontană. Tumora desmoidă apare de obicei în mușchiul drept al abdomenului, regiunea capului și gâtului, pelvis și în extremități. De asemenea, este cunoscut faptul că tumorile desmoide apar în asociere cu sarcina și cu utilizarea pilulelor contraceptive orale și se știe că regresează odată cu apariția menopauzei, indicând o potențială influență a mediului hormonal sexual feminin. Tumora desmoidă mamară poate fi asociată cu intervenții chirurgicale sau implanturi.

Examenul fizic este de obicei un examen pentru leziuni benigne, cu excepția cazului în care tumora provoacă simptome de presiune. Ele pot imita cu siguranță cancerul organului respectiv (de exemplu, o tumoră desmoidă care apare la sân poate imita cancerul de sân), de aceea o biopsie este obligatorie pentru a diagnostica cu exactitate tumora desmoidă.

Procedeele imagistice precum scanarea CT și RMN se efectuează des în timpul diagnosticului și al urmăririi. Imagistica poate determina extinderea tumorii, ce organe sunt infiltrate și un plan de rezecție chirurgicală. RMN-ul pare a fi mai util decât scanarea CT pentru a ajuta la stabilirea extinderii tumorii și a relației cu organele din apropiere [6].

De asemenea, imunocolorarea cu vimentină, actina musculară alfa-netedă, actina musculară și desmina sunt utile în distingerea tumorilor. Utilizarea secvențierii de nouă generație este recomandată de majoritatea ghidurilor.

Tratamentul tumorilor desmoide

O întâlnire globală de consens care a implicat experți din Europa, America de Nord și Japonia a fost organizată la Milano (Italia), în iunie 2018, pentru a defini managementul clinic adecvat al tumorilor desmoide. Principalii experți implicați au fost din arii terapeutice diferite, precum patologie, biologie moleculară, radiologie, chirurgie ortopedică, chirurgie generală, radioterapie, oncologie medicală sau oncologie pediatrică. Acest lucru a ajutat la îmbunătățirea managementului unitar al acestei boli, la nivel mondial, și la îmbunătățirea performanțelor terapeutice. Scopul întâlnirii a fost de a discuta despre genetica moleculară a acestei boli, indicațiile pentru un tratament activ, precum și opțiunile de tratament sistemic disponibile [7].

Încă nu s-a stabilit un protocol de terapie optim pentru această boală. Cu toate acestea, evaluarea multidisciplinară a pacienților cu tumori desmoide s-a modificat substanțial. Un studiu clinic – NCT05091255, inițiat în 2021 la Bologna (Italia), studiază efectul crioterapiei administrate în rândul voluntarilor cu tumori desmoide, ale căror tumori nu sunt situate în proximitate cu structuri vasculare sau neurologice. Rezultatele sunt așteptate în anul 2027 [8].

Tumorile desmoide sunt tratate, în prezent, în principal prin intervenție chirurgicală și radioterapie. Cu toate acestea,  terapia medicală are de asemenea, un rol important mai ales în cazurile unde s-a intervenit chirurgical, iar rata de recurență este în general mare. Abordările terapeutice pentru tratamentul tumorilor desmoide recurente includ și terapia antihormonală sau chimioterapia.

Tratamentul chirurgical

Abordarea tumorilor desmoide este în primul rând chirurgicală. Scopul intervenției chirurgicale este de a menține funcția membrelor și structurilor. Spre deosebire de alte sarcoame ale țesuturilor moi, în care scopul rezecției chirurgicale este de a obține margini negative microscopice (rezecția R0), o rezecție R0 este considerată doar dorită, dar nu o necesitate în intervenția chirurgicală a unei tumori desmoide. În combinație cu radioterapia și terapia medicală, tratamentul chirurgical al tumorilor desmoide a devenit din ce în ce mai conservator [9].

Radioterapia

Radioterapia este utilizată în principal ca adjuvant atunci când intervenția chirurgicală lasă în urmă o marjă pozitivă sau când rezecția chirurgicală nu este posibilă. Studiile nerandomizate și retrospective au arătat o rată mai mică de recurență locală, cu adăugarea radioterapiei ca adjuvant la pacienții cu o marjă pozitivă, în special în cazul tumorilor desmoide extraabdominale [7].

Faptul că radioterapia și tratamentul chirurgical au obținut același control local ca și radioterapia singură a sugerat că radioterapia ca unic tratament ar fi putut fi preferabilă pentru tumorile localizate în locurile în care intervenția chirurgicală ar fi fost marginală și urmată de efecte secundare majore, cum ar fi capul, gâtul și pelvisul.

Cu toate acestea, rolul radioterapiei în managementul tumorilor desmoide rămâne controversat și dezbătut pe larg, dat fiind faptul că tumora desmoidă este o afecțiune benignă, iar complicațiile tratamentului (inclusiv afecțiunile maligne secundare) pot fi severe, mai ales la un subgrup de pacienți tineri, adesea sănătoși, care au o speranță lungă de viață. Acesta este motivul pentru care radioterapia este propusă doar pentru afecțiunea progresivă și în lipsa altor alternative [9].

Terapia sistemică

Terapia sistemică este de obicei rezervată pacienților care prezintă o creștere rapidă a tumorilor desmoide ori pacienților la care tumora amenință o structură critică sau operația s-ar dovedi a fi extrem de mutilantă. Opțiunile de tratament sistemic pentru tumorile desmoide includ medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, terapii antihormonale, inhibitori ai tirozinchinazei și regimuri chimioterapeutice convenționale, inclusiv doxorubicina lipozomală [10]. Un studiu recent realizat (2019) a arătat că sorafenibul este eficient pentru tratamentul tumorilor desmoide. Studiul a demonstrat că tumorile s-au micșorat în proporție de 33% la pacienții care au primit medicamentul. Supraviețuirea fără semne de progresie a bolii la un an a fost de 89%, iar la 2 ani a fost de 81%, cu o urmărire mediană de 27,2 luni [11].

Managementul tumorilor desmoide

Managementul tumorilor desmoide este multidisciplinar. Strategia de tip „wait and watch” este o opțiune des utilizată pentru pacienții asimptomatici, astfel putând fi identificată regresia spontană a tumorii. Când se alege această abordare conservatoare, pacienții trebuie urmăriți prin RMN cu substanță de contrast sau, în caz de intoleranță sau localizare intraabdominală, cu scanare CT, în fiecare lună în primele 2 luni, apoi la fiecare 3 luni în primul an, după care la fiecare 6 luni până în al 5-lea an și ulterior, anual. Într-adevăr, frecvența imagistică este destul de intensă, mai ales în primul an, dar se dorește identificarea acelor câteva cazuri în care tumora progresează rapid [9].

Este necesară urmărirea pacienților pentru o perioadă îndelungată, deoarece recidivele ocazionale vor deveni evidente după cinci ani. Potrivit unui studiu clinic, tumorile desmoide pot fi împărțite în patru grupuri. Aproximativ 10% dintre tumori se rezolvă spontan, 30% suferă cicluri de progresie, 50% rămân stabile după diagnostic și 10% progresează rapid. Această clasificare trebuie avută în vedere când se evaluează eficacitatea terapiei [7].

În momentul actual, încă nu a fost definită progresia și limita pentru a decide începerea tratamentului activ în cazul tumorilor desmoide. Se trece la un tratament definitiv (chirurgie sau radioterapie) mai ales în cazul progresiei tumorale evidente. Durerea poate fi controlată cu tratament medical. De asemenea, durerea nu este strict corelată cu progresia tumorii, unele tumori desmoide stabile pot fi dureroase, în timp ce unele progresive nu dor, iar uneori durerea poate fi consecința tratamentelor locale anterioare, mai degrabă decât să fie cauzată de boala în sine.

În cazul tumorilor care provoacă simptome sau complicații, cea mai utilizată metodă de tratament este excizia completă, adoptată cu aproape 100 de ani în urmă. Intervenția chirurgicală este amânată pe cât posibil. S-a raportat că, în medie, intervalul de la operație până la prima recidivă este de 15 luni [5].

Radioterapia este eficientă în controlul tumorii desmoide macroscopice. În absența datelor, beneficiile potențiale ale tratamentului adjuvant sunt dificil de evaluat cu precizie. Cu toate acestea, impactul negativ al marginilor pozitive de rezecție este în mare parte compensat de adăugarea radioterapiei.

S-a raportat că o varietate de agenți sistemici – inclusiv tamoxifenul, agenții antiinflamatori nesteroidieni și steroidieni, testolactona și agenții chimioterapeutici citotoxici – produc răspunsuri tumorale parțiale sau complete. Cu toate acestea, numărul pacienților tratați cu acești agenți a fost mic, durabilitatea răspunsurilor a fost slab documentată, iar ratele de răspuns nu
s-au apropiat de cele ale chirurgiei convenționale și radioterapiei. Utilizarea unor astfel de tratamente sistemice rămâne experimentală sau aplicabilă situațiilor în care modalitățile mai convenționale au fost deja încercate.

De obicei, sunt luați în considerare mai mulți factori, pentru a defini necesitatea unui tratament specific: dimensiunea inițială, rata de creștere, locul anatomic, riscul de comprimare a organelor/vaselor/nervilor și agravarea funcției, deși, de asemenea, debutul durerii poate anticipa o creștere a dimensiunii, în special în cazul bolii primare.

Eficacitatea altor opțiuni de management (inclusiv terapia de transfer al genelor) este în prezent în curs de investigare.

Evoluția activă a tumorilor desmoide

Tumorile desmoide pot evolua activ pe o perioadă de trei ani. Într-o analiză a unui eșantion de 106 cazuri, Stoeckle și colab. au raportat că tumorile desmoide au evoluat activ pe o perioadă medie de trei ani și apoi s-au stabilizat. Recidivele sau progresia a apărut cel mai frecvent la
14 – 17 luni după aceea. Factorii de risc pentru recidivă au fost momentul prezentării la medic, sexul, localizarea tumorii și marginile de rezecție. Cu toate acestea, supraviețuirea a fost independentă de acești factori, cu supraviețuire echivalentă indiferent dacă rezecția a fost efectuată sau nu. Au fost observate recidive la 12/23 de pacienți după radioterapie. Ei au concluzionat că tumorile desmoide prezintă puțină durere spre deloc, sunt inactive sau relativ benigne și ar trebui tratate aplicând o altă perspectivă decât în cazul sarcomului. Deoarece nu se găsește nicio diferență în rata de recidivă locală, după excizia largă cu margini pozitive sau negative, aceste tumori au devenit extrem de imprevizibile și misterioase în răspunsul lor [12].

Managementul tumorilor desmoide este de cele mai multe ori dificil, din cauza imprevizibilității tumorilor. S-a observat faptul că pot exista perioade de regresie parțială, precum și de creștere rapidă. Pot exista, de asemenea, perioade lungi de boală stabilă, fără progresie sau regresie. Trăsătura cea mai caracteristică a tumorilor desmoide este aceea a unei creșteri lente local invazive.

Se spune că aceste variații în creșterea tumorii sunt independente de orice tratament medical. Tumorile desmoide sunt derutante, ambigue și inexplicabile. Toate eforturile ar trebui să fie îndreptate spre obținerea unor marje negative în timpul rezecției, chiar dacă boala reziduală macroscopică sau microscopică nu s-a dovedit că influențează rata de supraviețuire. S-a sugerat că radioterapia diminuează recurența locală și ar trebui utilizată selectiv, în special în tumorile cu margine pozitivă. Este nedeterminat de ce unele tumori continuă să crească, iar altele pot fi urmărite pe perioade lungi, fără probleme ulterioare.

Concluzii

Tumorile desmoide cauzează adesea limitări funcționale semnificative, durere și chiar dizabilități majore. Managementul tumorilor desmoide este, în cele mai multe cazuri, multidisciplinar. Strategia de observație a bolii, de tip „wait and watch”, este una din cele mai utilizate metode pentru pacienții asimptomatici, astfel putând fi identificată regresia spontană a tumorii. Este necesară urmărirea pacienților pentru o perioadă îndelungată, deoarece recidivele ocazionale vor deveni evidente după mai mult de cinci ani.

Pacienții cu tumori desmoide sunt afectați în toate sferele (fizic, social, cognitiv și emoțional). În plus, sunt susceptibili la perioade de anxietate, după diagnostic și în timpul tratamentului, din cauza incertitudinii cu privire la opțiunile terapeutice. Nivelurile de anxietate ale pacienților cu tumori desmoide sunt comparabile cu cele ale pacienților care au sarcom și, ca atare, ar trebui să li se ofere bolnavilor instrumente pentru screeningul și tratamentul simptomelor.

Cu siguranță, există un deficit de resurse direcționate către acest domeniu specific, care ar trebui abordat cu promptitudine, pentru a avea o îngrijire adecvată pentru acest grup de pacienți. În plus, pe măsură ce se înțelege mai bine cum se confruntă pacienții cu boala lor, cu atât se vor direcționa mai bine resursele, terapiile și se vor îmbunătăți rezultatele funcționale și psihologice.

În prezent, sunt în curs de investigare mai multe opțiuni de management al tumorilor desmoide (inclusiv terapia genică).

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Kasper B., Raut C. P., Gronchi A. Desmoid tumors: To treat or not to treat, that is the question. Cancer. 2020; 126(24):5213–21;
2. Sakorafas G. H., Nissotakis C, Peros G. Abdominal desmoid tumors. Surg Oncol. August 2007; 16(2):131–42;
3. Nieuwenhuis M. H., Mathus-Vliegen E. M., Baeten C. G., Nagengast F. M., van der Bijl J., van Dalsen A. D., et al. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br. J. Cancer. January 4, 2011; 104(1):37–42;
4. de Bree E., Keus R., Melissas J., Tsiftsis D., van Coevorden F. Desmoid tumors: need for an individualized approach. Expert Rev. Anticancer Ther. April 2009; 9(4):525–35;
5. Alman B., Attia S., Baumgarten C., Benson C., Blay J. Y., Bonvalot S., et al. The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients. Eur. J. Cancer. March 1, 2020; 127:96–107;
6. Lev D., Kotilingam D., Wei C., Ballo M. T., Zagars G. K., Pisters P. W. T., et al. Optimizing Treatment of Desmoid Tumors. J. Clin. Oncol. May 2007; 25(13):1785–91;
7. Master S. R., Mangla A., Puckett Y., Shah C. Desmoid Tumor [Internet]. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2022 [cited April 15, 2022]. Available from:
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459231/;
9. Errani C. Cryotherapy in the Treatment of Desmoid Tumors [Internet]. clinicaltrials.gov; March 2022 [cited April 14, 2022]. Report No.: NCT05091255. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05091255;
10. Kasper B., Ströbel P., Hohenberger P. Desmoid Tumors: Clinical Features and Treatment Options for Advanced Disease. The Oncologist. May 2011; 16(5):682–93;
11. Garcia-Ortega D. Y., Martín-Tellez K. S., Cuellar-Hubbe M., Martínez-Said H., Álvarez-Cano A., Brener-Chaoul M., et al. Desmoid-Type Fibromatosis. Cancers. July 9, 2020; 12(7):1851;
12. Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors | NEJM [Internet]. [cited April 18, 2022]. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1805052;
13. Kumar V, Khanna S, Khanna AK, Khanna R. Desmoid tumors: Experience of 32 cases and review of the literature. Indian J. Cancer. January 1, 2009; 46(1):34.

Ramona Petrița

Farmacist