Beneficiile terapeutice ale analogilor GLP-1 și profilul lor de risc în managementul diabetului și obezității

Conf. Dr. Farm. Anca Zanfirescu, șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Data publicarii: 19/05/2025

Reacții adverse asociate cu utilizarea agoniștilor GLP-1

Profilul de siguranță al agoniștilor GLP-1 integrează dovezi din studii clinice randomizate, studii observaționale și rapoarte postmarketing. În cele ce urmează, sunt comparate două populații distincte: (1) pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu agoniști GLP-1 și (2) pacienții non-diabetici (adesea, cu obezitate) care utilizează acești agenți pentru scădere în greutate.

Profilul reacțiilor adverse la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, tratați cu agoniști GLP-1

La pacienții cu DZ2, agoniștii GLP-1 au demonstrat un profil de siguranță favorabil pe termen lung. În studii clinice de fază 3 (de exemplu, SUSTAIN pentru semaglutidă injectabilă sau LEADER pentru liraglutidă), principala categorie de reacții adverse au fost cele gastrointestinale. Simptomele gastrointestinale (greață, vărsături, diaree, constipație) apar la o proporție semnificativă de pacienți. De regulă, acestea survin precoce după inițierea terapiei sau creșterea dozei și tind să se atenueze pe parcursul tratamentului [11].

Greața este raportată la aproximativ 15 – 20% dintre pacienții cu DZ2 tratați cu semaglutidă subcutanată (0,5 – 1 mg săptămânal) vs. < 8% la cei pe placebo. Vărsăturile apar la ~ 5 – 10% dintre pacienți (vs. ~ 2 – 3% placebo), iar diareea la ~ 5 – 15% (vs. < 8% placebo). Liraglutida și dulaglutida au, de asemenea, incidențe crescute de inducere a greței (în medie ~ 10 – 20% la doze utilizate în DZ2), în timp ce exenatida poate provoca greață chiar la ~ 30 – 40% dintre pacienți, la inițiere (exenatida BID produce un vârf plasmatic rapid, asociat cu greața postprandială). Greața și sațietatea precoce sunt legate de încetinirea golirii gastrice, indusă de GLP-1, dar și de implicarea centrilor vagali și a receptorilor specifici din tractul gastrointestinal. Diareea și constipația pot rezulta din modificări ale tranzitului intestinal. Datele obținute din SUSTAIN 10 indică un efect de clasă (toți agenții dau efecte GI), dar semaglutida poate avea o rată ceva mai mare de efecte GI, comparativ cu analogii mai vechi sau cu potență mai mare. Totodată, formulările cu durată lungă (de exemplu, semaglutidă, dulaglutidă) produc expunere plasmatică mai constantă, ceea ce poate prelungi senzația de greață în faza de titrare, spre deosebire de analogii cu acțiune scurtă (exenatida BID), unde greața poate fi mai acută, dar de durată mai scurtă [12].

Reacțiile GI sunt cel mai frecvent motiv de întrerupere a tratamentului [11]. De aceea, este esențială informarea pacienților în privința acestor reacții: aceste simptome tind să fie doză-dependente și timp-dependente: titrarea graduală a dozei le reduce severitatea, iar incidența scade cu continuarea terapiei. Greața poate fi atenuată prin alimentație fracționată și hidratare corespunzătoare.

Alte reacții raportate includ: cefalee, fatigabilitate, pierderea apetitului, reacții la locul injectării (în special pentru formulările cu eliberare prelungită) și rareori erupții cutanate sau hipersensibilitate. Reacțiile adverse grave, dar rare, includ pancreatită acută, colecistită acută, obstrucție intestinală, insuficiență renală acută (de obicei secundară deshidratării prin vărsături) și agravarea retinopatiei diabetice etc. Incidența acestor evenimente este însă foarte scăzută [13].

Pancreatita și siguranța pancreatică

Au fost raportate cazuri de pancreatită acută la pacienți tratați cu exenatidă sau sitagliptin și, în plus, studiile pe animale au evidențiat modificări pancreatice (hiperplazie ductală) sub tratament incretinic.

Cu toate acestea, dovezile clinice rezultate din studii clinice de mari dimensiuni – SUSTAIN-6, PIONEER-6, LEADER, REWIND, ELIXA, EXSCEL – nu indică o creștere semnificativă a riscului de pancreatită la pacienții diabetici tratați cu analogi GLP-1. O metaanaliză a tuturor studiilor, investigând riscul cardiovascular pentru pacienții tratați cu analogi GLP-1, indică un raport de risc de ~ 1,05 (95% CI 0,78 – 1,40) pentru pancreatită, adică lipsa creșterii semnificative a riscului față de placebo. Studiile observaționale confirmă lipsa unui risc crescut. O amplă analiză de cohortă pe baza dosarelor medicale electronice din S.U.A. (peste 80.000 de pacienți cu DZ2 tratați cu GLP-1 vs. 80.000 de pacienți din grupul de control) nu a găsit nicio diferență semnificativă în incidența pancreatitei acute între utilizatorii de agoniști GLP-1 și non-utilizatori, nici pe termen scurt (6 luni: 0,1% vs 0,1%), nici pe termen lung (5 ani: 0,3% vs. 0,4%). De fapt, în acea cohortă, riscul cumulativ la 5 ani a fost ușor mai mic la grupul cu GLP-1 RA (0,3% vs. 0,4%, p < 0,001), sugerând că tratamentul incretinic nu predispune la pancreatită acută și, eventual, beneficiile metabolice (de exemplu, scăderea trigliceridelor, greutății) pot chiar reduce riscul de pancreatită la diabetici [13-15].

Un fenomen cunoscut este creșterea ușoară, asimptomatică, a nivelurilor serice de amilază și lipază la pacienții care iau agoniști GLP-1. Această creștere (de ~ 20 – 30% peste valoarea inițială) apare frecvent și nu semnifică pancreatită subclinică, însă poate ridica suspiciuni dacă enzimele sunt testate de rutină. Studiile au arătat că aceste creșteri enzimatice nu prezic apariția pancreatitei și se normalizează la întreruperea terapiei. Mecanismul posibil este un efect trofic minor al GLP-1 asupra pancreasului exocrin sau o încetinire a clearance-ului enzimelor. La pacienții asimptomatici nu se recomandă monitorizarea periodică a amilazei/lipazei – numai evaluarea clinică [16].

Neoplazii pancreatice

Îngrijorarea legată de cancerul pancreatic (adenocarcinom) a provenit din rapoarte izolate și din detectarea unor leziuni preneoplazice la animale expuse la doze foarte mari de agoniști GLP-1. Până în prezent, niciun studiu clinic nu a demonstrat o incidență crescută de neoplasm pancreatic sub tratament GLP-1. De exemplu, combinând datele a șapte trialuri CVOT (incluzând ~ 60.000 de pacienți monitorizați timp de ~ 3 ani), riscul de cancer pancreatic a fost similar între tratament și placebo (RR = 1,12, 95% CI 0,77 – 1,63). Totuși, incidența absolută a acestui cancer este foarte mică în cadrul studiilor (de ordinul 0,05 – 0,1%), astfel că nu se poate exclude un risc rar asociat utilizării pe termen foarte lung. Analize de farmacovigilență recente au remarcat un semnal disproporționat pentru cancer pancreatic în raportările FAERS legate de semaglutidă, însă aceste semnale observaționale nu stabilesc cauzalitate. Datele epidemiologice rămân neconcludente – unele studii observaționale vechi sugerau o posibilă asociere între terapia incretinică și neoplazii pancreatice, în timp ce altele nu au găsit niciun risc suplimentar. În momentul de față, părerea generală este că nu există dovezi concludente de creștere a riscului de neoplasm pancreatic sub tratament cu agoniști GLP-1, dar fiind un eveniment rar, este totuși necesară monitorizarea continuă [17].

Producătorii recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Deși nu este o contraindicație absolută, se sugerează evaluarea alternativelor în astfel de cazuri. În plus, factorii de risc cunoscuți pentru pancreatită (trigliceride serice foarte crescute, litiază biliară necorectată, consum mare de alcool) ar trebui gestionați înainte și pe parcursul terapiei. Monitorizarea pacientului trebuie să includă informarea privind semnele de pancreatită acută (durere abdominală persistentă, greață/vărsături incoercibile); la cea mai mică suspiciune, medicația trebuie oprită și pacientul investigat prompt [18].

Evenimente biliare: colelitiază și colecistită

Agoniștii GLP-1, prin efectul lor de scădere ponderală și poate prin acțiuni directe asupra vezicii biliare, sunt asociați cu o creștere modestă a incidenței litiazei biliare și a colecistitei. În practica clinică, aceste evenimente sunt rare, dar prezente: de regulă, < 2% dintre pacienții tratați câțiva ani dezvoltă calculi biliari sau colecistită asociată. Inițial s-a presupus că scăderea ponderală rapidă indusă de GLP-1 RA este principalul factor responsabil, similar cu ceea ce se observă după chirurgie bariatrică sau diete stricte (unde mobilizarea grăsimilor și schimbarea compoziției bilei pot precipita calculi). Totuși, există indicii că efectul nu apare exclusiv din cauza scăderii în greutate: inhibitorii SGLT-2, care induc pierdere ponderală similară, nu au fost asociați cu creșterea incidenței litiazei biliare. De asemenea, evenimente biliare au apărut la unii pacienți sub GLP-1 RA după faza de scădere în greutate, deci și în perioada de menținere. O altă ipoteză este acțiunea directă a GLP-1 asupra motilității vezicii biliare: GLP-1 poate suprima secreția de colecistokinină, reducând contracția veziculară și favorizând stagnarea bilei și formarea de nămol biliar și calculi. Probabil o combinație de factori – pierdere în greutate, modificări ale motilității veziculare și predispoziții individuale – contribuie la riscul biliar ușor crescut sub agoniștii GLP-1 [19].

Evenimentele biliare sub tratament incretinic sunt în majoritate litiază biliară necomplicată sau colecistită acută calculoasă, care se tratează convențional (colangiografie, eventual colecistectomie). În trialuri nu s-au raportat decese legate de aceste evenimente. Având în vedere beneficiile cardiometabolice, un risc absolut mic de colelitiază este considerat acceptabil, dar necesită vigilență: la pacienții care raportează dureri subcostale drepte, greață persistentă după faza inițială sau teste hepatice perturbate, trebuie suspectată o complicație biliară și se impun investigații precum ecografia abdominală. Înaintea inițierii unui agonist GLP-1, este utilă evaluarea factorilor de risc biliar (istoric de calculi, obezitate abdominală, valori anormale ale bilirubinei/GGT etc.) și, dacă există factori majori, necesitatea profilaxiei (de exemplu, a acidului ursodeoxicolic, la nevoie) sau monitorizarea mai frecventă trebuie luată în considerare. Totodată, pacienții trebuie informați că o scădere ponderală rapidă poate provoca calculi biliari și sfătuiți să semnaleze orice simptom biliar [19].

Tulburări psihiatrice și efecte neuro-psihice

Spre deosebire de unele medicamente antiobezitate utilizate anterior, agoniștii GLP-1 nu par să aibă un impact negativ direct asupra psihicului. În studiile clinice pivot (atât în DZ2, cât și în obezitate), incidența depresiei și a ideilor suicidare a fost foarte scăzută și similară cu placebo. FDA a efectuat recent o analiză detaliată a tuturor datelor din studiile clinice și a raportărilor spontane privind suicidul sub agoniști GLP-1, concluzionând că nu există dovezi ale unui legături cauzale între terapia GLP-1 și apariția gândurilor sau comportamentelor suicidare. Această evaluare (ianuarie 2024) a luat în considerare și faptul că persoanele cu obezitate pot avea la bază tulburări de dispoziție sau antecedente psihice ce ar putea influența raportările [20].

Alte reacții adverse și considerații speciale

Hipoglicemie

Agoniștii GLP-1 nu induc hipoglicemie ei înșiși, deoarece acțiunea lor este glucozo-dependentă (stimulează insulina doar când glicemia este ridicată). La pacienții cu DZ2 tratați cu monoterapie GLP-1 RA sau în combinație cu metformin, riscul de hipoglicemie este similar cu placebo (< 1%). Cu toate acestea, hipoglicemia poate surveni când GLP-1 RA sunt asociați cu insulină sau sulfoniluree, din cauza acțiunii combinate. Prin urmare, la inițierea unui agonist GLP-1 la pacienți ce iau sulfoniluree sau insulină, doza acestora din urmă trebuie redusă și glicemia monitorizată, pentru a evita hipoglicemia [21].

Reacții la locul injectării și imunogenicitate

Preparatele injectabile pot produce eritem, prurit sau noduli subcutanați tranzitorii la locul injectării. Aceste reacții apar mai ales cu formulările pe bază de exendin-4: exenatida cu eliberare prelungită produce adesea mici noduli subcutanați (depozitele de microsfere pot persista un timp); incidența reacțiilor locale în trialuri a fost ~ 10 – 20% la exenatidă, comparativ cu ~ 1 – 2% la semaglutidă. Explicația ține de imunogenicitate: fiind non-umană, exenatida induce apariția unor anticorpi antimedicament la ~ 30 – 45% dintre pacienți, uneori în titruri înalte. Anticorpii scad eficacitatea și cresc reacțiile locale. Lixisenatida (derivat exendin-4) poate produce și ea anticorpi cu o frecvență mai mare. Analogii umani (liraglutida, dulaglutida, semaglutida) au imunogenicitate mult mai redusă (anticorpi dezvoltă sub 5 – 8% dintre pacienți, de obicei titru scăzut, fără efect clinic). Reacțiile anafilactice la agoniștii GLP-1 sunt extrem de rare (câteva cazuri izolate publicate). Totuși, la orice semn de alergie sistemică (urticarie generalizată, bronhospasm, edem), medicația trebuie întreruptă definitiv [22].

Reacții adverse tiroidene și risc de carcinom medular

Toți agoniștii GLP-1 pot cauza hiperplazia celulelor C tiroidiene la rozătoare. Însă la om, receptorii GLP-1 nu sunt exprimați în celulele C; până în prezent nu s-a raportat niciun caz de carcinom medular tiroidian (CMT) atribuit terapiei GLP-1 în studii clinice sau epidemiologic. Cu toate acestea, ca măsură de precauție, aceste medicamente sunt contraindicate la pacienții cu antecedente personale sau familiale de CMT sau neoplazie multiplă endocrină de tip 2 (MEN2). Pentru restul pacienților, nu este necesară monitorizarea de rutină a calcitoninei; s-a constatat că valorile calcitoninei pot crește foarte ușor la unii pacienți tratați cu liraglutidă (rămânând în limite normale), fără consecințe. Așadar, riscul tiroidian este considerat teoretic și foarte improbabil [23].

Retinopatie diabetică

Un aspect particular observat în cazul terapiei cu semaglutidă la pacienții cu DZ2 este legat de retinopatia diabetică proliferativă. În SUSTAIN-6, evenimentele legate de retinopatie (hemoragie vitreană, necesar de fotocoagulare sau injectare de agent anti-VEGF) au survenit la 3,0% din pacienții pe semaglutidă vs. 1,8% pe placebo (HR 1,76). Această diferență s-a manifestat mai ales la subgrupul de pacienți cu retinopatie preexistentă și a fost atribuită ameliorării prea rapide a glicemiei: scăderea accentuată a HbA1c în primele luni poate agrava tranzitoriu retinopatia, fenomen cunoscut și din alte intervenții. Ulterior, în trialurile care evaluau efectul semiaglutidei în obezitate (STEP), unde pacienții nu erau diabetici, nu s-a observat un asemenea semnal. Recomandarea actuală este ca pacienții cu DZ2 și retinopatie diabetică proliferativă sau avansată să fie monitorizați atent când se inițiază terapia cu semaglutidă sau alți agenți antidiabetici foarte eficienți. Se poate lua în considerare o creștere mai lentă a dozei țintă și asigurarea unui control al tensiunii arteriale și al profilului lipidic, pentru a minimiza riscul de agravare a retinopatiei. În plus, semaglutida trebuie folosită cu prudență la pacienții cu retinopatie netratată; ideal, un examen oftalmologic de bază este indicat înainte de inițiere și la 3 – 6 luni după începerea tratamentului, dacă pacientul avea leziuni diabetice la nivelul retinei [24].

Funcția renală

Agoniștii GLP-1 nu au efecte nefrotoxice directe; dimpotrivă, prin controlul glicemic și tensional mai bun, protejează rinichii pe termen lung. Totuși, pot surveni leziuni renale acute secundare deshidratării la pacienții care prezintă vărsături/episoade diareice severe prelungite. Au existat cazuri de leziuni renale acute și insuficiență acută pe fond de vărsături incoercibile la pacienți tratați cu exenatidă sau liraglutidă, mai ales la vârstnici sau la cei cu boală renală cronică preexistentă. Ca urmare, se recomandă supravegherea funcției renale la pacienții cu episoade gastrointestinale severe aflați sub tratament și întreruperea temporară a medicației (precum și rehidratare intravenoasă) dacă apare risc de insuficiență renală acută. Exenatida (care se elimină renal) este contraindicată la eGFR < 30 ml/min.; celelalte (liraglutidă, dulaglutidă, semaglutidă) pot fi folosite în insuficiență renală moderată, dar cu monitorizare [25].

Profilul reacțiilor adverse la pacienți non-diabetici obezi tratați cu agoniști GLP-1 [2, 26, 27]

Utilizarea agoniștilor GLP-1 la pacienții fără diabet, în principal pentru scădere ponderală, a devenit tot mai răspândită o dată cu aprobarea liraglutidei 3,0 mg și a semaglutidei 2,4 mg ca terapii antiobezitate. Populația țintă sunt adulții cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m² sau ≥ 27, cu comorbidități). Acești pacienți pot avea tulburări asociate (hipertensiune, dislipidemie, prediabet), dar nu suferă de DZ2 și, în general, nu primesc medicație hipoglicemiantă concomitent. Profilul reacțiilor adverse al GLP-1 RA la non-diabetici este similar calitativ cu cel observat la diabetici, cu prevalența ridicată a simptomelor gastrointestinale și incidența foarte scăzută a evenimentelor severe (pancreatită etc.). Totuși, există câteva diferențe notabile: dozele utilizate pentru obezitate sunt mai mari (de exemplu, semaglutidă 2,4 mg vs. 1 mg în DZ2), ceea ce crește frecvența unor efecte adverse; de asemenea, pierderea ponderală este mult mai pronunțată, ceea ce poate accentua unele riscuri, precum litiaza biliară. În studiile clinice de fază 3 pentru obezitate (programul SCALE pentru liraglutidă; programul STEP pentru semaglutidă), evenimentele adverse au fost majoritar de intensitate ușoară sau moderată și gestionabile, iar siguranța generală a fost considerată acceptabilă. Rata de întrerupere din cauza reacțiilor adverse a fost mai ridicată decât în grupurile placebo, dar totuși moderată (de exemplu, în STEP-1, ~ 7% dintre pacienții pe semaglutidă 2,4 mg au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse vs. ~ 3% dintre cei pe placebo) – diferență atribuită efectelor gastrointestinale. Nu au apărut noi categorii de reacții adverse neașteptate la pacienții non-diabetici, comparativ cu ceea ce era cunoscut din DZ2.

Profilul hormonal și metabolic

La pacienții fără DZ2, nu există riscul hipoglicemiei (neavând medicații concomitente hipoglicemiante). În studii, glicemia à jeun și HbA1c scad ușor (mulți obezi au prediabet) sub GLP-1 RA, dar niciun subiect normoglicemic nu a dezvoltat hipoglicemie simptomatică – confirmând siguranța metabolică. De fapt, unii pacienți obezi cu prediabet revin la glicemie normală sub tratament, prevenindu-se progresia spre DZ2.

Fertilitatea și sarcina

Femeile obeze aflate la vârsta fertilă trebuie informate că agoniștii GLP-1 nu se utilizează în sarcină. Pierderea rapidă în greutate poate crește fertilitatea (de exemplu, unele femei anovulatorii cu SOPC își reiau ovulația), astfel că se recomandă contracepție eficientă pe parcursul tratamentului. Dacă o pacientă rămâne însărcinată, medicația trebuie întreruptă imediat. Nu există dovezi de efect teratogen direct, dar studiile la animale au arătat scădere ponderală maternă, cu posibile efecte fetale.

Gastropareza

Un procent din pacienții cu obezitate pot avea deja tulburări de motilitate gastrică (de exemplu, gastropareză idiopatică sau postvirală). Deoarece analogii GLP-1 RA încetinesc golirea gastrică, la astfel de pacienți pot agrava simptomele (plenitudine, balonare). Gastropareza severă este considerată contraindicație relativă pentru terapia GLP-1. Dacă un pacient obez prezintă frecvent senzație de plenitudine precoce sau istoric de gastropareză, clinicienii ar trebui să ia în calcul alternative (cum ar fi inhibitorii de SGLT2 sau terapia comportamentală intensă).

Supradozajul și abuzul

Un fenomen nou apărut odată cu popularitatea semaglutidei pentru scădere ponderală este accesul neautorizat și utilizarea incorectă (de exemplu, pacienți care încearcă să își administreze doze mai mari pentru a slăbi mai repede sau folosirea unor produse procurate online). FDA a emis o atenționare privind erorile de dozare și utilizarea produselor neaprobate pe bază de semaglutidă, după ce au fost raportate cazuri de supradozaj soldate cu spitalizare (de exemplu, hipovolemie severă din vărsături și diaree, sincopă). Acest aspect evidențiază nevoia de informare riguroasă a pacienților care folosesc GLP-1 pentru slăbit, mai ales în afara unui cadru medical. Pacientul trebuie sfătuit să nu depășească doza prescrisă și avertizat că dozele mai mari pot provoca reacții adverse grave, fără a crește mult eficacitatea. În concluzie, nu există reacții adverse fundamental noi la pacienții non-diabetici, față de cei cu DZ2 – diferențele țin de gradul de exprimare a celor cunoscute (mai multă greață ca urmare a dozei mari și mai mulți calculi biliari din cauza scăderii ponderale dramatice). Prin măsuri profilactice și monitorizare adecvată, agoniștii GLP-1 pot fi utilizați în siguranță la pacienții obezi, oferind beneficii importante în managementul obezității și al comorbidităților acesteia.

Concluzii

Agoniștii receptorului GLP-1, incluzând semaglutida, prezintă un profil de siguranță favorabil atât la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cât și la cei non-diabetici cu obezitate, atunci când sunt utilizați conform indicațiilor și sub monitorizare adecvată. Reacțiile adverse cele mai frecvente – greață, vărsături, diaree, constipație – reflectă mecanismul de acțiune și sunt de obicei gestionabile și tranzitorii. Incidența reacțiilor adverse severe (pancreatită, evenimente biliare, complicații retiniene, idei suicidare) este scăzută în termeni absoluți și, pe baza datelor actuale, reacțiile respective nu par să difere semnificativ față de grupurile de control în cadrul studiilor clinice de mari dimensiuni. Totuși, raportările postmarketing au indicat posibila creștere a riscului unor reacții adverse severe, ce necesită investigații suplimentare și impun o atitudine de precauție în anumite subgrupuri de pacienți. GLP-1 RA oferă scădere ponderală substanțială, fără compromisuri serioase în ce privește siguranța. Desigur, monitorizarea atenuantă a reacțiilor adverse este necesară, dar odată ce acestea sunt bine manageriate, beneficiile (control metabolic, scădere ponderală, protecție cardiovasculară) sunt pronunțate.

Referințe bibliografice:

Sandoval, D.A., & D’Alessio, D.A. (2015). Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiological reviews, 95(2), 513–548;
Drucker, D.J. (2022). GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Molecular Metabolism, 57, 101351;
Abdulla, H., Phillips, B., Wilkinson, D., Gates, A., Limb, M., Jandova, T., … & Atherton, P. (2023). Effects of GLP-1 infusion upon whole-body glucose uptake and skeletal muscle perfusion during fed-state in older men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 108(4), 971–978;
Ma, X., Liu, Z., Ilyas, I., Little, P.J., Kamato, D., Sahebka, A., … & Xu, S. (2021). GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs): cardiovascular actions and therapeutic potential. International journal of biological sciences, 17(8), 2050;
Yabut, J.M., & Drucker, D.J. (2023). Glucagon-like peptide-1 receptor-based therapeutics for metabolic liver disease. Endocrine Reviews, 44(1), 14–32;
Smits, M.M., & Van Raalte, D.H. (2021). Safety of semaglutide. Frontiers in endocrinology, 12, 645563;
Alhiary, R., Kesselheim, A.S., Gabriele, S., Beall, R.F., Tu, S.S., & Feldman, W.B. (2023). Patents and regulatory exclusivities on GLP-1 receptor agonists. Jama, 330(7), 650–657;
Caruso, I., Cignarelli, A., Laviola, L., & Giorgino, F. (2022). GLP-1 receptor agonists for cardiovascular protection: a matter of time. Diabetes Care, 45(2), e30–e31;
Badve, S.V., Bilal, A., Lee, M.M., Sattar, N., Gerstein, H.C., Ruff, C.T., … & Perkovic, V. (2025). Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 13(1), 15–28;
Giugliano, D., Scappaticcio, L., Longo, M., Caruso, P., Maiorino, M. I., Bellastella, G., … & Esposito, K. (2021). GLP-1 receptor agonists and cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of eight CVOTs. Cardiovascular Diabetology, 20, 1–11;
Wilding, J.P., Batterham, R.L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L.F., Lingvay, I., … & Kushner, R.F. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002;
Gorgojo-Martínez, J.J., Mezquita-Raya, P., Carretero-Gómez, J., Castro, A., Cebrián-Cuenca, A., de Torres-Sánchez, A., … & Rubio-Herrera, M.Á. (2022). Clinical recommendations to manage gastrointestinal adverse events in patients treated with Glp-1 receptor agonists: a multidisciplinary expert consensus. Journal of clinical medicine, 12(1), 145;
Li, C., Luo, J., Jiang, M., & Wang, K. (2022). The efficacy and safety of the combination therapy with GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in pharmacology, 13, 838277;
Russell and, C., & Petrie, J. (2022). GLP‐1 Receptor Agonists. Diabetes Drug Notes, 130–160;
Sabouret, P., Ecarnot, F., De Rosa, S., & Ray, K.K. (2023). What about glucagon-like peptide-1 receptor agonist for all? Recent data and perspectives;
Steinberg, W.M., Rosenstock, J., Wadden, T.A., Donsmark, M., Jensen, C.B., & DeVries, J.H. (2017). Impact of liraglutide on amylase, lipase, and acute pancreatitis in participants with overweight/obesity and normoglycemia, prediabetes, or type 2 diabetes: secondary analyses of pooled data from the SCALE clinical development program. Diabetes Care, 40(7), 839–848;
Suryadevara, V., Roy, A., Sahoo, J., Kamalanathan, S., Naik, D., Mohan, P., & Kalayarasan, R. (2022). Incretin based therapy and pancreatic cancer: Realising the reality. World journal of gastroenterology, 28(25), 2881;
Jonsson, I., Bojsen-Møller, K.N., Kristiansen, V.B., Veedfald, S., Wewer Albrechtsen, N.J., Clausen, T.R., … & Svane, M.S. (2021). Effects of manipulating circulating bile acid concentrations on postprandial GLP-1 secretion and glucose metabolism after Roux-en-Y gastric bypass. Frontiers in Endocrinology, 12, 681116;
He, L., Wang, J., Ping, F., Yang, N., Huang, J., Li, Y., … & Zhang, H. (2022). Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist use with risk of gallbladder and biliary diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA internal medicine, 182(5), 513–519;
S. Food and Drug Administration. (2024, January 11). Update on FDA’s ongoing evaluation of reports of suicidal thoughts or actions in patients taking a certain type of medicines approved for type 2 diabetes and obesity: Preliminary evaluation does not suggest a causal link [Drug Safety Communication];
Ja’arah, D., Al Zoubi, M.S., Abdelhady, G., Rabi, F., & Tambuwala, M.M. (2021). Role of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in hypoglycemia. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes, 14, 11795514211051697;
Wen, J., Razick, A., How‐Volkman, C., Bernstein, E., Nadora, D., Truong, A., … & Frezza, E. (2025). An exploratory analysis of glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) agonists and biosimilars: A literature review. Diabetes, Obesity and Metabolism, 27(3), 1113–1122;
Bezin, J., Gouverneur, A., Pénichon, M., Mathieu, C., Garrel, R., Hillaire-Buys, D., … & Faillie, J.L. (2023). GLP-1 receptor agonists and the risk of thyroid cancer. Diabetes care, 46(2), 384–390;
Kapoor, I., Sarvepalli, S.M., D’Alessio, D., Grewal, D.S., & Hadziahmetovic, M. (2023). GLP-1 receptor agonists and diabetic retinopathy: A meta-analysis of randomized clinical trials. Survey of ophthalmology, 68(6), 1071–1083;
Shetty, R., Basheer, F.T., Poojari, P.G., Thunga, G., Chandran, V.P., & Acharya, L.D. (2022). Adverse drug reactions of GLP-1 agonists: a systematic review of case reports. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 16(3), 102427;
Wang, J.Y., Wang, Q.W., Yang, X.Y., Yang, W., Li, D.R., Jin, J.Y., … & Zhang, X.F. (2023). GLP− 1 receptor agonists for the treatment of obesity: role as a promising approach. Frontiers in endocrinology, 14, 1085799;
Du, Y., Zhang, M., Wang, Z., Hu, M., Xie, D., Wang, X., … & Yang, C. (2024). A real‐world disproportionality analysis of semaglutide: Post‐marketing pharmacovigilance data. Journal of Diabetes Investigation, 15(10), 1422–1433.