Beneficiile terapeutice ale analogilor GLP-1 și profilul lor de risc în managementul diabetului și obezității

Agoniștii receptorilor GLP-1 (glucagon-like peptide-1) joacă un rol esențial în terapia modernă a diabetului zaharat de tip 2 și a obezității, datorită mecanismului lor complex care implică stimularea secreției de insulină dependentă de glucoză, inhibarea eliberării de glucagon și încetinirea golirii gastrice. Eficiența lor dublă – metabolică și ponderală – îi plasează în centrul strategiilor terapeutice actuale ale celor două patologii, oferind beneficii cardiovasculare suplimentare și îmbunătățind calitatea vieții pacienților.

Introducere

Peptida-1 similară glucagonului (GLP-1) este un hormon peptidic format din 30 de aminoacizi, secretat de celulele L din mucoasa intestinală, ca răspuns la ingestia alimentelor. Este metabolizat rapid și inactivat de către enzima dipeptidilpeptidază IV. Are un rol fiziologic esențial în reglarea homeostaziei glucozei. GLP-1 stimulează secreția dependentă de glucoză a insulinei de către celulele beta pancreatice, inhibă secreția de glucagon de către celulele alfa și întârzie golirea gastrică. Aceste efecte sinergice contribuie la reducerea oscilațiilor postprandiale ale glicemiei [1].

GLP-1 are însă și alte efecte. Unul dintre acestea este favorizarea sațietății. Receptorii GLP-1 din creier sunt exprimați în mod particular în regiunile responsabile pentru reglarea aportului alimentar. Administrarea de GLP-1 crește în mod doză-dependent senzația de sațietate și reduce consumul de alimente la voluntari sănătoși, la pacienți obezi și la pacienții cu diabet de tip 2. Mecanismele sunt complexe, implicând scăderea golirii gastrice și motilității intestinale, dar și interacțiunea directă cu neuronii din tractul gastrointestinal sau area postrema. Consecutiv, GLP-1 atenuează eliberarea neuropeptidelor orexigene (precum neuropeptida Y) și favorizează eliberarea neuropeptidelor anorexigene [2].

Mușchii scheletici

Activarea receptorilor GLP-1 îmbunătățește sinteza glicogenului, activitatea glicogen sintetazei și metabolismul glucozei în mușchii scheletici, independent de insulină. Perfuziile cu GLP-1 relaxează microvasculaura mușchilor scheletici la oamenii sănătoși, favorizând transportul insulinei și nutrienților, oxigenarea țesuturilor și utilizarea glucozei [3].

Sistemul cardiovascular

GLP-1 influențează în mod direct țesutul cardiac. Activarea GLP-1R îmbunătățește funcția cardiacă prin creșterea captării glucozei, îmbunătățirea fluxului coronarian și secreția de peptid natriuretic atrial, care reglează tensiunea arterială și nivelul electroliților. Pe lângă acestea, activarea GLP-1R contribuie la restabilirea homeostaziei reticulului endoplasmatic, având efect citoprotector, și inhibă hipertrofia ventriculară. GLP-1 reduce severitatea infarctului, îmbunătățește contractilitatea și intensifică captarea de glucoză în miocard, atât în studii clinice, cât și preclinice. Perfuziile cu GLP-1 au îmbunătățit semnificativ performanța ventriculului stâng, volumul de ejecție și debitul cardiac la câinii cu cardiomiopatie dilatativă și au ameliorat funcția miocardică la pacienții cu diabet de tip 2 și insuficiență cardiacă congestivă. În practica clinică, perfuzia cu GLP-1 a îmbunătățit funcția ventriculului stâng la pacienții cu infarct miocardic acut și disfuncție sistolică severă, indiferent de statutul glicemic al pacienților [4].

Rinichii

GLP-1 prezintă proprietăți renoprotectoare, determinând creșterea fluxului sanguin renal și îmbunătățirea ratei de filtrare glomerulară, prevenind creșterea creatininei plasmatice și reducând necroza tubulară, atât în modele diabetice, cât și non-diabetice de boală renală cronică și leziuni renale acute.​ De asemenea, administrarea de GLP-1 reduce inflamația și fibroza renală  și scade stresul oxidativ renal asociat cu sindromul metabolic, atât prin activarea directă a receptorilor GLP-1 din rinichi, cât și prin mecanisme indirecte. Acestea pot implica interacțiuni cu sistemul nervos, modularea sistemului renină – angiotensină și reglarea peptidei natriuretice atriale [4].

Țesutul adipos

GLP-1 influențează metabolismul energetic prin reglarea dezvoltării adipocitelor, accelerarea clearance-ului plasmatic al glucozei și acizilor grași, îmbunătățirea semnalizării insulinei și stimularea termogenezei în țesutul adipos brun [2].​

Ficatul

Ficatul este organul cu cel mai ridicat nivel de GLP-1, datorită transportului acestei incretine prin sistemul port hepatic. GLP-1 reglează o varietate de procese la nivel hepatic, inclusiv gluconeogeneza, sinteza glicogenului și glicoliza. În plus, favorizează restaurarea funcției hepatice, în cazul unei varietăți de agresiuni. Până în prezent, studiile efectuate pe animale și oameni indică potențialul liraglutidei de a ameliora hiperlipidemia, fibroza hepatică și inflamația, steatoza hepatică non-alcoolică și de a reduce conținutul de grăsime din ficat la pacienții cu diabet de tip 2 [5].

Agoniști ai GLP-1 din terapeutică

Descoperirea GLP-1 în anii 1980 a fost un moment definitoriu în înțelegerea mecanismelor fiziologice care reglează secreția de insulină și a deschis calea către dezvoltarea unei noi clase de agenți terapeutici.

Analogii GLP-1 reprezintă o clasă importantă de medicamente utilizate în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și, în doze mai mari, pentru managementul obezității la pacienții non-diabetici. Aceste peptide au efecte similare cu hormonul endogen GLP-1, stimulând secreția de insulină glucozo-dependentă, suprimând glucagonul, încetinind golirea gastrică și reducând apetitul [6]​.

Din 2005 (când a fost aprobat primul agonist GLP-1) până în prezent, s-au acumulat date extinse privind eficacitatea și siguranța acestora.

Principalii agoniști ai receptorului GLP-1 sunt [7]:

• exenatida (analog de exendin-4);
• liraglutida;
• dulaglutida;
• semaglutida;
• albiglutida;
• lixisenatida.

Toți acești agoniști GLP-1 acționează prin același mecanism, dar diferă prin structură (exenatida și lixisenatida sunt derivate exendin-4, cu ~ 50% omologie cu GLP-1 uman, vs. ceilalți care sunt analogi ai GLP-1 uman)​, farmacocinetică (durată de acțiune scurtă pentru exenatida BID vs. lungă pentru formulările săptămânale), potență și dozele maxime tolerate [7].

 În afara asigurării controlului glicemic și reducerii greutății corporale, la pacienții cu diabet zaharat, studii clinice de mari dimensiuni au demonstrat că agoniștii GLP-1 reduc riscul cardiovascular, în special la pacienții cu risc înalt. Liraglutida (trialul LEADER), semaglutida (SUSTAIN-6), dulaglutida (REWIND), albiglutida (HARMONY) și recent efpeglenatida (AMPLITUDE-O) au atins criteriul de superioritate vs. placebo pentru reducerea evenimentelor CV majore, precum infarct miocardic sau accident vascular cerebral [8,9]. De asemenea, s-a observat o reducere a mortalității cardiovasculare (~ 12% relativ) și a mortalității totale (~ 12 – 13%), precum încetinirea progresiei bolii renale diabetice (scăderea albuminuriei și a declinului RFG, independent de efectul glicemic) [10].

Așadar, agoniștii GLP-1 îmbunătățesc prognosticul cardiovascular în DZ2 și nu prezintă efecte adverse cardiovasculare intrinseci notabile, exceptând o creștere minoră a ritmului cardiac (fără consecințe clinice dovedite).

Foto: Shutterstock