Implicațiile farmacologice ale sistemului renină – angiotensină – aldosteron

Sistemul renină – angiotensină – aldosteron este un sistem hormonal implicat în reglarea funcțiilor cardiovasculare și renale. Sistemul este alcătuit din renină, angiotensină și aldosteron. Clasele de medicamente care inhibă sistemul (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorilor angiotensinei II) sunt utilizate pentru a reduce riscul cardiovascular și renal la pacienții cu hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat. Astfel, inhibarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron oferă beneficii clinice semnificative pacienților cu afectare cardiovasculară sau renală.

Sistemul renină – angiotensină – aldosteron, introducere

Sistemul renină – angiotensină – aldosteron (SRAA) îndeplinește o funcție importantă la nivelul organismului, fiind implicat în apariția sau agravarea patologiilor de tipul hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă, diabet zaharat și infarct miocardic acut. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorilor angiotensinei II sunt clase de medicamente care reduc activitatea sistemului renină – angiotensină – aldosteron [1].

Mecanismul sistemului renină – angiotensină – aldosteron

Renina, secretată în principal de celulele juxtaglomerulare, dar și de alte țesuturi, este enzima responsabilă de scindarea angiotensinogenului, sintetizat în ficat, cu formarea angiotensinei I. Reacția de transformare a angiotensinei I (inactivă) în angiotensină II (activă) se realizează în prezența enzimei de conversie a angiotensinei, enzimă proteolitică ce se găsește în principal în endoteliul vascular al plămânilor, dar și la nivelul rinichilor, inimii și creierului. Această enzimă este responsabilă și de degradarea bradikininei cu formarea fragmentelor inactive. Ulterior, angiotensina II activează receptorii angiotensinei AT1 și AT2 și creștere sinteza aldosteronului [2].

Efectele apărute în urma activării receptorilor AT1 sunt:

  • vasoconstricție (coronariană, renală, cerebrală);
  • retenție de sodiu;
  • retenție de apă din cauza eliberării vasopresinei;
  • scăderea secreției de renină prin mecanism de feedback negativ;
  • hipertrofia miocitelor și a mușchilor netezi;
  • stimularea fibrozei vasculare și miocardice;
  • efect inotrop pozitiv;
  • efect cronotrop pozitiv;
  • stimularea inhibitorului activatorului plasminogenului;
  • stimularea formării superoxidului;
  • activarea sistemului nervos simpatic;
  • creșterea secreției de endotelină.

Efectele apărute în urma activării receptorilor AT2 sunt:

  • inhibarea creșterii celulare;
  • diferențierea celulară;
  • apoptoza;
  • vasodilatația;
  • dezvoltarea normală a tractului urinar;
  • protecția împotriva ischemiei [3].

Figura 1. Sistemul renină – angiotensină – aldosteron [4]

Medicamente ce acționează la nivelul sistemului renină  – angiotensină – aldosteron

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Inhibitorii enzimei de conversie sunt medicamente ce se administrează pe cale orală (excepție, enalapril, care se poate administra și pe cale intravenoasă). Captoprilul și lisinoprilul sunt substanțe active ca atare și nu necesită activare la nivel hepatic, ceilalți reprezentanți ai grupei fiind prodroguri.

Mecanism de acțiune

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei interferează cu sistemul renină – angiotensină – aldosteron, inhibând enzima de conversie a angiotensinei, responsabilă de transformarea angiotensinei I (inactivă) în angiotensină II (activă) [5].

Astfel, IECA produc:

  • vasodilatație, pentru că aceste medicamente:
  • reduc formarea angiotensinei II cu efect vasoconstrictor;
  • scad eliberarea catecolaminelor;
  • diminuează volemia, consecință a reducerii sintezei aldosteronului;
  • cresc secreția reninei, printr-un mecanism de feedback pozitiv;
  • împiedică degradarea bradikininei cu efect vasodilatator.
  • efect cardioprotector, datorită faptului că împiedică remodelarea cardiacă patologică (previn hipertrofia ventriculului stâng) [6].

Figura 2. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei [7]

Indicații terapeutice

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei prezintă următoarele indicații terapeutice.

  • Hipertensiune arterială.

Reprezentant

Doza zilnică, administrată în hipertensiunea arterială

Doza maximă/zi

Benzapril

10 mg

80 mg

Captopril

25 mg

450 mg

Enalapril

5 mg

40 mg

Fosinopril

10 mg

40 mg

Lisinopril

10 mg

80 mg

Moexipril

7,5 mg

30 mg

Perindopril

4 mg

16 mg

Quinapril

10 – 20 mg

80 mg

Ramipril

2,5 mg

20 mg

Trandolapril

1 – 2 mg

8 mg

Tabelul 1. Dozele medicamentelor din clasa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, utilizate în hipertensiunea arterială [8,5]

Administrarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții cu hipertensiune arterială și diabet a fost corelată cu întârzierea progresiei nefropatiei diabetice, cu scăderea semnificativă a creatininei serice și cu reducerea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare.

  • Insuficiență cardiacă.

La pacienții cu insuficiență cardiacă, IECA reduc mortalitatea și rata progresiei insuficienței cardiace.

  • Post-infarct de miocard.
  • Disfuncție ventriculară stângă.

Întârzie apariția insuficienței cardiace simptomatice și reduc evenimentele cardiovasculare [9,6].

Reacții adverse

În timpul tratamentului cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, pot apărea următoarele reacții adverse:

  • tuse uscată, iritativă și neproductivă – afectează 5% până la 20% din pacienți. Această reacție adversă nu este dependentă de doză și s-a observat că este mai frecventă în cazul femeilor, decât în cazul bărbaților. Acumularea bradikininei și prostaglandinelor, produse prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, poate reprezenta un mecanism care stă la baza apariției iritației la nivelul căilor respiratorii. Conform unor studii, administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene pentru gestionarea tusei date de IECA prezintă efecte benefice, însă sunt necesare studii suplimentare. Tusea dispare la întreruperea tratamentului, de obicei în primele 4 zile. Este o reacție adversă importantă, deoarece poate apărea scăderea aderenței la tratament a pacientului. Dacă tusea este deranjantă pentru pacient, ca alternativă la tratamentul cu IECA, se poate administra un blocant al receptorilor angiotensinei II, care prezintă o incidență mai scăzută pentru această reacție adversă;
  • angioedem – este cel mai semnificativ efect advers al IECA. Afectează diferite părți ale organismului. Viața pacientului este pusă în pericol în cazul edemului limbii, glotei și/sau laringelui deoarece un astfel de edem poate duce la obstrucția căilor respiratorii;
  • insuficiență renală – apare din cauza reducerii ratei de filtrare glomerulară, mai ales în cazul pacienților cu comorbidități (insuficiență cardiacă, boli renale cronice, stenoză bilaterală a arterei renale);
  • hipotensiune arterială – este des întâlnită la pacienții cu insuficiență cardiacă acută congestivă, cu tensiune arterială sistolică sub 100 mmHg, cardiopatie ischemică, boală cerebrovasculară, hiponatremie, administrarea concomitentă a unor diuretice în doze mari, dializă renală. Apare la începutul tratamentului și pacientul acuză senzație de oboseală, amețeli, dureri de cap. Pentru a evita apariția acestei reacții adverse, inițierea tratamentul cu IECA se realizează cu o doză mică;
  • hiperkaliemie – apare din cauza scăderii secreției de aldosteron și este des întâlnită în cazul pacienților cu insuficiență renală sau diabet;
  • icter colestatic sau hepatită – care pot evolua câteodată spre necroză hepatică și deces;
  • neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză;
  • disgeuzie [5,10,11,9].

Monitorizarea terapiei

Specialiștii din domeniul sănătății trebuie să urmărească regulat funcția renală și nivelul electroliților, în cazul pacienților care prezintă tratament cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. În unele cazuri, este necesară determinarea eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor din sânge, pentru a evalua posibilitatea apariției efectelor adverse sanguine rare, de tipul: neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie [9].

Contraindicații

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei prezintă următoarele contraindicații:

  • antecedente de angioedem;
  • hipersensibilitate la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei;
  • sarcină (administrarea lor nu este recomandată în primul trimestru de sarcină, iar în al doilea trimestru de sarcină, administrarea este contraindicată – pot provoca insuficiență renală, anurie, oligohidramnios, hipoplazie craniană, deformări scheletice, hipotensiune arterială și hiperpotasemie);
  • stenoză aortică, stenoză mitrală severă sau stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi unic funcțional;
  • hiperkaliemie;
  • eutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie [6].

Interacțiuni medicamentoase

Asociere de medicamente

Observații

IECA + diuretice

Diureticele tiazide (de tipul hidroclorotiazidă) sau de ansă (furosemid) potențează efectele benefice ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. La pacienții cu hipertensiune arterială, utilizarea concomitentă a medicamentelor din cele două clase duce la o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, comparativ cu monoterapia. În cazul acestei asocieri, a fost raportată o creștere a incidenței hipotensiunii arteriale, motiv pentru care se recomandă inițierea tratamentului cu IECA în doze mici sau întreruperea cu 2 – 3 zile a diureticelor, înainte de a începe tratamentul cu IECA.

IECA reduc secreția de aldosteron, provocând astfel o creștere a nivelului de potasiu în sânge. Asocierea dintre IECA și diureticele care rețin potasiu (antialdosteronice de tipul spironolactonă, canrenonă, acid canrenonic, triamteren și eplerenonă) trebuie evitată, pentru a preveni creșterea kaliemiei.

IECA + blocante ale canalelor de calciu (BCC)

Blocantele canalelor de calciu scad rezistența periferică și produc vasodilația arterelor periferice, prin inhibarea influxului de calciu la nivelul canalelor de calciu. Astfel, scăderea tensiunii arteriale apare independent de sistemul renină – angiotensină – aldosteron. Utilizarea unei asocieri de medicamente din cele două clase (IECA + BCC) duce la apariția unui sinergism de potențare, deoarece mecanismele de acțiune a celor două clase sunt diferite. Conform unor studii, la asocierea unui IECA cu un BCC, nu au fost raportate modificări semnificative ale reacțiilor adverse.

IECA + digoxină

Această asociere prezintă o importanță crescută în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă și insuficiență renală. Digoxina este un medicament cu indice terapeutic mic, care se elimină pe cale renală. IECA au fost incriminați de reducerea ratei de filtrare glomerulară, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă. Astfel, scăderea funcției renale poate duce la scăderea eliminării din organism a digoxinei, însoțită de creșterea concentrațiilor serice de digoxină și apariția reacțiilor adverse specifice digoxinei.

IECA + antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Această asociere este des întâlnită în cazul pacienților vârstnici, cu hipertensiune arterială și boli reumatice. Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă izoformele COX și scad prostaglandinele cu efect vasodilatator. IECA inhibă degradarea bradikininei și cresc sinteza prostaglandinelor. Astfel, antiinflamatoarele nesteroidine reduc efectul antihipertensiv al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. De asemenea, insuficiența renală acută este o reacție adversă care poate apărea pe parcursul tratamentului cu IECA sau AINS. Administrarea concomitentă a medicamentelor din cele două clase poate duce la creșterea incidenței acestei reacții adverse.

IECA + săruri de litiu

Creșterea toxicității litiului s-a observat la asocierea inhibitoarelor enzimei de conversie, cu săruri de litiu. Mecanismul care stă la baza acestei asocieri este incomplet elucidat, însă se presupune că retenția de litiu este cauza scăderii filtrării glomerulare de către IECA, litiul fiind excretat pe cale renală. Dacă nu se poate evita asocierea celor două medicamente, se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a litiului regulat, mai ales în cazul pacienților cu afectarea funcției renale.

IECA + insulină/sulfamide antidiabetice

La asocierea inhibitorilor enzimei de conversie, cu insulină sau sulfamide antidiabetice, s-a observat creșterea riscului de hipoglicemie.

IECA + imunosupresoare

Se recomandă evitarea acestei asocieri pentru a preveni apariția reacțiilor adverse sangvine (neutropenie, agranulocitoză).

IECA + glucocorticosteroizi

Glucocorticosteorizii scad efectul antihipertensiv al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei.

IECA + alfa-blocante (de tipul alfuzosin, doxazosin, prazosin)

În cazul asocierii medicamentelor din cele două clase, poate crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale ortostatice.

IECA + blocanți ai receptorilor angiotensinei II/aliskiren

La asocierea mai multor medicamente care acționează asupra sistemului renină – angiotensină – aldosteron, crește frecvența reacțiilor adverse de tipul hipotensiune arterială, hiperkaliemie sau diminuarea funcției renale.

Tabelul 2. Tipuri de interacțiuni ce pot apărea la asocierea inhibitorilor enzimei de conversie cu alte medicamente [11,6]

Blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) = SARTANI

Blocanții receptorilor angiotensinei II prezintă efecte similare cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, dar prezintă un mecanism de acțiune diferit [12].

Mecanism de acțiune

Blocanții receptorilor angiotensinei II blochează selectiv legarea angiotensinei II de receptorul angiotensinei de tip 1 (AT1), dar nu interferează cu legarea angiotensinei II (AT2) de receptorii angiotensinei de tip 2.

Consecințele blocării receptorilor AT1 de către BRA sunt:

  • creșterea secreției de renină, angiotensină I și angiotensină II;
  • scăderea concentrației de aldosteron [13,14].

Indicații terapeutice

BRA prezintă următoarele indicații terapeutice.

  • Hipertensiunea arterială.

Reprezentant

Doza zilnică inițială, recomandată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

Doza maximă/zi

Losartan

50 mg

100 mg

Candesartan cilexetil

16 mg

32 mg

Eprosartan

600 mg

800 mg

Irbesartan

150 mg

300 mg

Telmisartan

40 mg

80 mg

Valsartan

80 sau 160 mg

320 mg

Olmesartan medoxomil

20 mg

40 mg

Azilsartan medoxomil

40 sau 80 mg

80 mg

Tabelul 3. Dozele sartanilor, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale [15]

  • Insuficiența cardiacă [14].

Reacții adverse

Reacțiile adverse ce pot apărea pe parcursul tratamentului cu blocanții receptorilor angiotensinei II sunt similare cu reacțiile adverse ale inhibitoriilor enzimei de conversie a angiotensinei. O particularitate în ceea ce privește farmacotoxicologia acestei clase este reprezentată de riscul scăzut de apariție a tusei în timpul tratamentului sau a angioedemului, deoarece BRA nu interferează cu degradarea bradikininei [16].

Aliskiren prezintă, ca indicație terapeutică, hipertensiunea arterială. Această substanță interferează cu sistemul renină – angiotensină  –  aldosteron, acționând prin inhibarea reninei și împiedicând astfel transformarea angiotensinogenului în angiotensină I [17].

Concluzii

Inhibarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron prezintă beneficii clinice semnificative pentru pacienții cu patologii cardiovasculare de tipul hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

  1. Fountain J. H., Lappin S. L. Physiology, Renin Angiotensin System. [Updated 2020 Jul 27]. In: StatPearls. Treasure Island (F. L.): StatPearls Publishing; 2021 Jan.;
  2. Brewster U. C., & Perazella M. A. (2004). The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. The American Journal of Medicine, 116(4), 263–272;
  3. Zaman M. A., Oparil S., & Calhoun D. A. (2002). Drugs targeting the renin–angiotensin–aldosterone system. Nature Reviews Drug Discovery, 1(8), 621–636;
  4. Straight Healthcare. [data accesării: iulie 2021] https://www.straighthealthcare.com/renin-angiotensin-aldosterone-system-figure.html;
  5. Herman L. L., Padala S. A., Annamaraju P., et al. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) [Updated 2020 Dec 14]. In: StatPearls. Treasure Island (F. L.): StatPearls Publishing; 2021 Jan;
  6. Rezumatul caracteristicilor produsului Captopril. [data accesării: iulie 2021] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_381_20.12.07.pdf;
  7. Atalay E., Özdemir M. T., Çiğsar G., Omurca F., Aslan N., Yildiz M., Gey Z. B. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor-related Angioedema: A Case of an Unexpected Death. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2015 Dec.;14(6):642-5;
  8. ACE Inhibitors Initial Dosage Regimens . Medscape . [data accesării: iulie 2021] https://emedicine.medscape.com/article/2172124-overview;
  9. Goyal A., Cusick A. S., Thielemier B. ACE Inhibitors. [Updated 2020 Aug 10]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan;
  10. Bicket D. P. Using ACE inhibitors appropriately. Am. Fam. Physician. 2002 Aug. 1;66(3):461-8;
  11. Mignat C., & Unger T. (1995). ACE Inhibitors Drug Interactions of Clinical Significance. Drug Safety, 12(5), 334–347;
  12. High Blood Pressure and Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs). WebMD. [data accesării: iulie 2021] https://www.webmd.com/hypertension-high-blood-pressure/guide/treatment-angiotensin-ii;
  13. Sica D. A. (Ed.). (2006). Angiotensin Receptor Blockers: New Considerations in Their Mechanism of Action. The Journal of Clinical Hypertension, 8(5), 381–385;
  14. Rezumatul caracteristicilor produsului Atacand . [data accesării: iulie 2021] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6232_13.03.14.pdf;
  15. Angiotensin II receptor blocker (ARB) dosing. [data accesării: iulie 2021] https://www.straighthealthcare.com/angiotensin-receptor-blocker-dosing.html;
  16. Khatib R., & Wilson F. (2018). Pharmacology of Medications Used in the Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Encyclopedia of Cardiovascular Research and Medicine, 68–88;
  17. Rezumatul caracteristicilor produsului Rasilez. [data accesării: iulie 2021] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rasilez-epar-product-information_ro.pdf;
  18. ACC/AHA/ACP ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina: Executive Summary and Recommendations: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation,99(21). Gibbons R. J., Chatterjee K., Daley J., Douglas J. S., Fihn S. D., Gardin J. M., Smith S. C. (1999). pp. 2829–2848.

 

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București

Cuvinte-cheie: , , , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




    Comentarii

    Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.