Noi tendințe în cercetarea dispozitivelor medicale: nanodendrimerii

Ágnes-Anikó Dotterer-Kiszely, Farmacist rezident , Specializarea Farmacie generală, Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara

Proprietăți care recomandă dendrimerii ca agenți pentru distribuția țintită a medicamentelor

În urma studiilor efectuate pe dendrimeri, s-a ajuns la formularea de molecule medicamentoase atât hidrofile cât și hidrofobe cu administrare oculară, nazală, orală, intravenoasă, pulmonară sau transdermică. Acest potențial enorm de sistem nanotransportor provine din capacitatea lor de a putea traversa barierele celulare atât pe cale paracelulară cât și transcelulară. Abilitatea lor de a modifica și a optimiza numărul și/sau raportul grupărilor de suprafață influențează biodistribuția, direcționarea mediată de receptor, dozajul terapeutic sau eliberarea controlată a medicamentelor din interiorul dendrimerilor [6]. Dendrimerii oferă multe avantaje cum sunt solubilitatea crescută, capacitatea mare de încărcare, biodisponibilitea mult mai înaltă, direcționarea situs-specifică, absorbție și eficacitate crescută precum și toxicitatea redusă. Proprietățile principale ale nanoparticulelor de a fi agenți eficienți pentru administrarea medicamentelor includ monodispersia, lipsa de citotoxicitate și mecanismul simplu de interacțiune cu liganzii doriți [3].

Mecanisme de transport al substanțelor active medicamentoase

Cercetările din ultimii ani au conturat două mecanisme implicate în transportul medicamentelor de către dendrimeri:

Degradarea in vivo a legăturii covalente medicament-dendrimer în funcție de prezența enzimelor sau a factorilor adecvați responsabili pentru clivarea legăturilor;
Eliberarea medicamentului de către dendrimer ca urmare a modificărilor condițiilor mediului fizic, cum ar fi pH-ul, temperatura etc. Acest lucru are loc în cavitățile miezului (endoreceptor) sau în învelișul extern al receptorului (exoreceptor) [6].

Aplicațiile dendrimerilor

Utilizarea acestor molecule foarte ramificate ca și containere moleculare a fost propusă pentru prima dată de către Maciejewski, în anul 1982 [7]. Datorită inovațiilor și progreselor din lumea științifică, nanoparticulele au multiple utilizări în domeniul biomedicinei, cum ar fi administrarea controlată de medicamente și alți agenți cu rol terapeutic sau aplicații de diagnosticare. Având dimensiuni foarte mici, nanoparticulele pot fi utilizate pentru administrarea in situ a medicamentelor [3].

Dendrimerii în terapia anticanceroasă

Cancerul continuă să fie o boală răspândită și letală, în ciuda progreselor în cercetarea biologiei tumorale și dezvoltarea chimioterapiei. Obstacolele majore în tratamentul cancerului apar din cauza eterogenității tumorii, rezistenței medicamentoase și toxicității sistemice. Interesul pentru sistemele sau terapiile de eliberare de scară nanometrică ca și vehicule pentru agenții antineoplazici este în continuă creștere datorită multifuncționalității lor precum și potențialului lor de direcționare țintită [8].

Studiile recente în ceea ce privește exploatarea eficientă a dendrimerilor în legătură cu transportul de medicamente anticanceroase oferă platforme multifuncționale pentru detectarea, tratamentul și monitorizarea terapeutică maximă a cancerului.

După încapsularea cisplatinei au fost observate multe efecte îmbunătățite în ceea ce privește acțiunea unui medicament anticanceros încapsulat într-un dendrimer PAMAM: eliberare lentă, acumulare crescută în tumori, toxicitate mult mai redusă comparativ cu al medicamentului antitumoral liber [6]. Anticorpul monoclonal cetuximab (IMB-C225) este utilizat cu rezultate bune ca și purtător de livrare de bor pentru terapia de captare de neutroni [6]. În ceea ce privește tumorile intracerebrale, a cincea generație de dendrimeri PAMAM cu bor (G5-B1100) atașată la C225 și terapia de captare cu bor a neutronilor a fost deja testată și este momentan în curs de evaluare [6]. Receptorii de folat se găsesc la suprafața diferitelor tipuri de celule canceroase, cum ar fi în cancerul ovarian, cancerul de sân, ca urmare dendrimerii conjugați cu folat se pot utiliza eficient în tratamentul acestor tipuri de cancere [6].

Nanoparticulele de aur sunt des folosite în domeniul biotehnologiei și biomedicinei deoarece au o suprafață mare de bioconjugare cu elementele de natură moleculară și, de asemenea, pentru că au multe proprietăți optice aflate în strânsă legătură cu fenomenul de rezonanță plasmonică localizată. Nanoparticulele de aur s-au dovedit a fi agentul cel mai sigur și mai puțin toxic pentru administrarea controlată de medicamente și pentru tratarea cancerului prin hipertermie [3].

Reniu-188 este un radioizotop obținut din generatorul tungsten-188/reniu-188 (W-188/Re-188), care s-a demonstrat a fi util pentru o varietate mare de aplicații terapeutice în medicina nucleară, oncologie, radiologie, cardiologie. Energia înaltă a emisiei beta a reniului-188 este deosebit de potrivită pentru penetrarea eficientă în tumorile solide [9].

Multe studii au explorat cu succes strategia de co-transportare cu dendrimeri. S-a arătat că răspunsul terapiei combinate a medicamentelor cu acizi nucleici prin intermediul dendrimerilor este cu mult superior decât în cazul folosirii unui singur tratament [10].

Dendrimerii ca și transportori medicamentoși la nivel ocular

Rezultatele cercetărilor aplicabilității dendrimerilor în domeniul oftalmologic au făcut posibilă utilizarea acestora pentru livrarea oculară a agenților terapeutici rezolvând astfel problemele legate de biodisponibilitatea slabă. Dendrimerii ca și nanotransportori intraoculari oferă avantaje unice de penetrare crescută prin cornee și eliberare susținută de substanțe active. Creșterea semnificativă a retenției pilocarpinei în ochi se datorează aplicabilității oculare a dendrimerilor PAMAM cu funcționalități terminale de carboxil sau hidroxil, studiată și demonstrată de Vandamme și Brobeck [11]. Absorbția oculară a dexametazonei a fost investigată de Yavuz B. și colaboratorii săi prin conjugarea acesteia cu dendrimeri PAMAM demonstrând creșterea transportului conjugatului PAMAM-dexametazonă prin cornee și țesuturile sclerotice [11].

Dendrimerii utilizați în transportul transdermal

Revoluția transdermală a deschis pentru industria farmaceutică mai multe căi de a trata boli, în special boli osoase, dendrimerii având o utilizare pe scară largă și în acest domeniu. În terapia celulară, imunosupresori locali cum ar fi ciclosporina A încărcată cu nanofibre au fost, de asemenea, administrați pe această cale. Recent, Zhao și colaboratorii au revizuit și rediscutat trei mecanisme diferite pentru asocierea ketoprofenului și diflunisalului cu dendrimeri PAMAM G5 prezentând o permeabilitate crescută de 3,4, respectiv 3,2 ori [6]. Biodisponibilitatea mai mare a dendrimerilor PAMAM cuplați cu indometacin în aplicarea transdermală a fost de asemenea evidențiată. Studiile din domeniul biocosmeticii au condus la o formulare pentru o cremă bazată pe dendrimeri PAMAM cuplați cu resveratrol, un antioxidant, și un agent de antiîmbătrânire, cu o penetrabilitate mult crescută și cu o îmbunătățire netă a solubilității resveratrolului [6]. Acest complex dendrimer-medicament oferă o alternativă ecologică față de alte formulări topice.

Patch-urile cu dendrimeri sunt un potențial sistem de eliberare a medicamentului pentru administrarea transdermică în artrita reumatoidă și, eventual, și în alte boli înrudite. Un exemplu concludent în acest sens este creșterea eliberării meloxicamului din plasturii transdermali prin creșterea solubilității și permeabilității membranare a substanței active [12].

Dendrimerii: tendințe noi în transportul antibacterian

Lipsa de antibiotice pentru tratamentul bolilor infecțioase nou apărute, combinată cu apariția tulpinilor multirezistente a generat cerința imperativă pentru strategii inovatoare în dezvoltarea de noi terapii antimicrobiene [13]. Activitatea antimicrobiană demonstrată de nanoparticule a fost atribuită dimensiunilor lor mici și volumului mare de suprafață, ceea ce le permite să interacționeze strâns cu membranele bacteriilor, fungilor sau virusurilor. Au fost formulați dendrimeri cu polietilenglicol conținând silicon ftalocianina Pc4 dovedindu-se o activitate eficientă prin distrugerea Candida albicans, rezistentă la medicamentele clasice anticandidozice [6].

Formele farmaceutice digitale: avantaje şi provocări

Dendrimerii poli-lizinici cu grupări naftil-sulfonați modificate s-au dovedit a fi utili ca medicamente antivirale împotriva virusului herpes simplex și posibili reducători ai transmiterii virusului HIV și a bolilor cu transmitere sexuală. Acest nanomedicament inhibă virusul în stadiul incipient/absorbția celulară și într-o etapă ulterioară replicarea virală prin interferarea cu revers transcriptaza [6].

Dendrimerii în livrarea genelor

Dendrimerii, care posedă o flexibilitate structurală ridicată, dendrimerii hiperramificați, de înaltă generație sunt preferați anumitor operații de transport a genelor comparativ cu dendrimerii simetrici. Studiile au demonstrat că polipropileniminele (IPP) cuplate cu ADN, posedă o citotoxicitate celulară scăzută și sporesc transferul in vitro al genelor.

Concluzii

Procedurile de sinteză a dendrimerilor precum și interesul pentru aplicațiile lor multifuncționale au escaladat. Tehnicile de sinteză și de polimerizare controlate conferă un teritoriu excepțional pentru fixarea medicamentelor și a genelor. Dendrimerii au în prezent multiple utilizări în domeniul biomedicinei, cum ar fi administrarea controlată de medicamente și alți agenți cu rol terapeutic sau aplicații de diagnosticare.

Nanomedicina promite să aducă noi tehnologii medicale viitoare, atât sub forma dispozitivelor inovatoare de eliberare a substanțelor farmaceutice, cât și ca tehnici de imagistică moleculară, materiale destinate reconstrucției tisulare, biomarkeri sau biosenzori.

Referințe bibliografice:

Abbasi E, Aval SF, Akbarzadeh A, Milani M, Nasrabadi HT, Joo SW, et al. Dendrimers: synthesis, applications, and properties. Nanoscale Res Lett. 2014 May 21;9(1):247;
Sowinska M, Urbanczyk-Lipkowska Z. Advances in the chemistry of dendrimers. New J Chem. 2014 May 19;38(6):2168–203;
Ce sunt nanoparticulele? [Internet]. Biofotonica.ro. 2018 [cited 2019 Apr 5]. Available from: https://biofotonica.ro/ce-sunt-nanoparticulele/;
Szymański P, Markowicz M, Mikiciuk-Olasik E. Nanotechnology In Pharmaceutical And Biomedical Applications: Dendrimers. Nano. 2011 Dec 1;06(06):509–39;
Hegedüs I. Dendrimerek előállítása és felhasználása. [cited 2019 Apr 5]; Available from: https://www.academia.edu/13260465/Dendrimerek_el%C5%91%C3%A1ll%C3%ADt%C3%A1sa_%C3%A9s_felhaszn%C3%A1l%C3%A1sa;
Sharma AK, Keservani RK. Dendrimers for Drug Delivery. CRC Press; 2018. 432 p.;
Maciejewski M. Concepts of Trapping Topologically by Shell Molecules. J Macromol Sci Part – Chem. 1982 Mar 1;17(4):689–703;
Ediriwickrema A, Saltzman WM. Nanotherapy for Cancer: Targeting and Multifunctionality in the Future of Cancer Therapies. ACS Biomater Sci Eng. 2015 Feb 9;1(2):64–78;
Rhenium-188 based radiopharmaceuticals for treatment of liver tumours – The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2009 June;53(3):305-10 – Minerva Medica – Journals [Internet]. [cited 2019 Mar 5]. Available from: https://www.minervamedica.it/en/journals/nuclear-med-molecular-imaging/article.php?cod=R39Y2009N03A0305;
Palmerston LM, Pan J, Torchilin VP. Dendrimers as Nanocarriers for Nucleic Acid and Drug Delivery in Cancer Therapy. Mol Basel Switz [Internet]. 2017 Sep [cited 2019 Apr 5];22(9). Available from: https://europepmc.org/articles/PMC5600151/;
Sherje AP, Jadhav M, Dravyakar BR, Kadam D. Dendrimers: A versatile nanocarrier for drug delivery and targeting. Int J Pharm. 2018 Sep;548(1):707–20;
Duan X, Ji C, Nie L. Formulation and Development of Dendrimer-Based Transdermal Patches of Meloxicam for the Management of Arthritis. Trop J Pharm Res. 2015 May 6;14(4):583;
Bermúdez JM, Cid AG, Romero AI, Villegas M, Villegas NA, Palma SD. Chapter 1 – New Trends in the Antimicrobial Agents Delivery Using Nanoparticles. In: Grumezescu AM, editor. Antimicrobial Nanoarchitectonics [Internet]. Elsevier; 2017 [cited 2019 Apr 10]. p. 1–28. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978032352733000001X.