Terapia anticoagulantă în prevenirea evenimentelor embolice la pacienții cu fibrilație atrială

Considerații farmacocinetice și selectarea dozei

Inhibitorii factorului Xa și inhibitorul direct de trombină, dabigatran, nu prezintă interacțiuni cu alimentele, precum derivații cumarinici. Prezintă mai puține interacțiuni medicamentoase și nu necesită monitorizare de rutină.

O diferență semnificativă a noilor anticoagulante orale față de acenocumarol și warfarină o reprezintă tipul lor de eliminare, care este dependent de funcția renală a pacienților: 80% pentru dabigatran, 33% pentru rivaroxaban și 25% pentru apixaban. De aceea, este necesară evaluarea funcției renale înainte de inițierea terapiei cu acești agenți terapeutici, iar doza evaluată conform ratei de filtrare glomerulară estimată (RFG): ([140-vârsta] × [greutatea în kilograme] × [0,85 pentru femei]/[72 × creatinină]) [24].

Pentru pacienții cu FA, se recomandă:

• RFG > 30 mL/min – dabigatran 150 mg x 2/zi;
• RFG > 50 mL/min – rivaroxaban 20 mg/zi;
• RFG cuprinsă între 15-50 mL/min – rivaroxaban 15 mg/zi.

Conform studiului ARISTOTLE, doza de apixaban indicată pentru pacienții cu creatinină 1,5 mg/dl sau mai mare, cu vârsta de 80 de ani sau mai mult ori pentru pacienți sub 60 kg a fost de 2,5 mg x 2/zi. Edoxaban se administrează în doză de 60 mg/zi la pacienții cu RFG între 50-95 ml/min. sau 30 mg/zi la pacienții cu RFG între 0-50 ml/min. Nu ar trebui folosit la pacienți cu RFG peste 95 ml/min.

Interacțiuni medicamentoase

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban sunt substraturi pentru glicoproteina P (Gp-P), pompă de eflux exprimată la suprafața tractului gastrointestinal, la nivelul barierei hematoencefalice, ficatului și rinichilor [25]. Asocierea cu inhibitori ai Gp-P crește absorbția și concentrația lor plasmatică, putând duce la apariția reacțiilor adverse, pe când asocierea cu inductori Gp-P, de tipul rifampicină, le scade concentrația plasmatică și, implicit, eficacitatea terapeutică. De aceea, astfel de asocieri trebuie evitate. În plus, rivaroxaban și apixaban sunt metabolizați prin intermediul CYP3A4, de aceea nu trebuie asociați cu substanțe care sunt inhibitori potenți CYP3A4 și Gp-P (itraconazol, lopinavir, ritonavir, conivaptan) sau inductori (carbamazepină, fenitoină, rifampicină). Trecerea de la un anticoagulant la altul depinde de latență: 2-3 ore în cazul anticoagulantelor orale noi, și de durata efectului (timp de înjumătățire de aproximativ 10 ore). Când tranziția se face de la derivați cumarinici, terapia cu dabigatran poate fi inițiată cu succes când INR-ul este mai mic de 2. Pentru rivaroxaban, introducerea acestuia este recomandată când INR-ul este sub 3. Când trecerea se face de la anticoagulant oral nou la derivat cumarinic, tratamentul se suprapune o perioadă, ținând cont de latența lungă a efectului antitrombotic al acestora. Trebuie să se țină cont de faptul că anticoagulantele noi pot modifica valorile INR-ului, nefiind clar când pacientul este stabilizat pe acenocumarol.

Interacţiuni medicamentoase care nu trebuie subestimate

Anticoagulante orale noi vs. anticoagulante orale clasice: beneficii și riscuri

Avantajele suplimentare importante ale anticoagulantelor noi includ confortul (lipsa monitorizării de rutină a INR-ului), o reducere absolută a riscului de hemoragie intracraniană (mică, dar semnificativă), absența interacțiunilor cu alimente și susceptibilitate redusă de a interacționa cu medicamente. Dezavantajele includ lipsa datelor privind eficacitatea și siguranța administrării la pacienții cu boală renală severă cronică, lipsa metodelor accesibile de determinare a concentrației plasmatice și a complianței, costuri mai ridicate și potențialul ulterior, studiile care să indice efecte secundare neprevăzute. De asemenea, timpii de înjumătățire mai mici pot determina scăderea complianței. Noncomplianța este un pericol pentru eficacitatea oricărui medicament. 25-50% dintre pacienți nu își iau medicamentele conform recomandărilor. Astfel ratarea unei doze de anticoagulant nou, în mod intenționat sau nu, crește susceptibilitatea pentru reacții adverse. Timpul de înjumătățire al acenocumarolului oferă un buffer pentru noncomplianța sporadică. O problemă o pot ridica fluctuațiile funcției renale, cu implicații practice – ar fi necesară scăderea dozelor în timpul perioadelor de fluctuație și creșterea lor când funcția renală revine la normal. Prescrierea anticoagulantelor noi trebuie să țină seama de existența unor doze diferite în funcție de afecțiune/greutate/rata filtrării glomerulare, indicații neaprobate sau netestate încă.

Acenocumarolul rămâne o opțiune viabilă de tratament pentru persoanele care nu au acces la acești agenți terapeutici (costuri ridicate), care sunt intoleranți sau care nu doresc sau nu pot să treacă la anticoagulante noi. De asemenea, se poate menține terapia cu acenocumarol dacă în decursul unui an, INR-ul s-a menținut în limitele recomandate peste 65% din timp. Pacienților cu valve protetice, celor cu boală reumatică a valvei mitrale, stenoză mitrală de orice origine, cu leziuni valvulare asociate cu insuficiență cardiacă moderată sau severă care pot conduce la înlocuirea valvei în viitorul apropiat, dar și celor aflați sub tratament concomitent cu antiepileptice inductoare enzimatice (fenitoină) sau cu antiretrovirale inhibitoare de protează le este contraindicat tratamentul cu anticoagulante orale noi.

Concluzii

Prevalența FA este în creștere la nivel mondial. În medie, FA crește riscul de accident vascular cerebral de cinci ori. Frecvența și severitatea acestor accidente vasculare cerebrale sunt reduse prin terapia anticoagulantă.  Pentru pacienții cu scor CHA2DS2-VASc 0, riscurile terapiei anticoagulante depășesc beneficiile. În cazul pacienților cu scor CHA2DS2-VASc 1, beneficiile terapiei anticoagulante nu sunt clare, evaluarea clinică jucând un rol extrem de important în luarea unei decizii. Toate studiile clinice au concluzionat că beneficiile terapiei anticoagulante depășesc semnificativ riscurile pentru pacienții cu scor CHA₂DS₂-VASc ≥ 2.

Specialiștii au de ales între terapia anticoagulantă orală clasică, folosind derivați cumarinici, sau terapia cu anticoagulante orale noi, inhibitori direcți de trombină (dabigatran) sau ai factorului Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban). Apariția acestor noi agenți terapeutici anunță o nouă etapă pentru prevenirea evenimentelor emoblice în AF.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006; 27 (8) 949-953.
2. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006; 114 (2) 119-125.
3. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22 (8) 983-988.
4. Jørgensen HS, Nakayama H, Reith J, Raaschou HO, Olsen TS. Acute stroke with atrial fibrillation. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1996; 27 (10) 1765-1769.
5. Sandercock P, Bamford J, Dennis M et al. Atrial fibrillation and stroke: prevalence in different types of stroke and influence on early and long term prognosis (Oxfordshire community stroke project). BMJ 1992; 305 (6867) 1460-1465.
6. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996; 27 (10) 1760-1764.
7. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285 (22) 2864-2870.
8. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137 (2) 263-272.
9. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation 2012; 125:2298.
10. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146 (12) 857-867.
11. White HD, Gruber M, Feyzi J et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167 (3) 239-245.
12. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011; 106 (5) 968-977.
13. Wan Y, Heneghan C, Perera R et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1 (2) 84-91.
14. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, Cowell W, Lip GY. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010; 123 (7) 638-645.
15. Albers GW, Diener HC, Frison L et al; SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293 (6) 690-698.
16. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361 (12) 1139-1151.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (10) 883-891.
18. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (11) 981-992.
19. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160 (4) 635-641.
20. Fang MC, Go AS, Chang Y et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007; 120:700.
21. Gallagher AM, van Staa TP, Murray-Thomas T et al. Population-based cohort study of warfarin-treated patients with atrial fibrillation: incidence of cardiovascular and bleeding outcomes. BMJ Open 2014; 4:e003839.
22. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383:955.
23. Bruins Slot KM, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2013; CD008980.
24. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16 (1) 31-41.
25. Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010; 64 (7) 956-967.
26. Ageno W, Gallus A, Wittkowsky A et al. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. ACCP evidence-based guidelines (Ninth Edition). Chest 2012; 141 (2 Suppl): e44S-e88S.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București