Terapia cu imunoglobuline: clasificare, reacţii adverse

Imunoglobulinele (numite și anticorpi) sunt proteinele formate din două lanțuri polipeptidice, unite prin punți disulfurice. Acestea au un rol esențial în apărarea organismului și sunt capabile să neutralizeze agenții patogeni extracelulari. În funcție de proprietățile și funcțiile specifice, se clasifică în 5 clase: IgA, IgG, IgM, IgD și IgE. De asemenea, sunt utilizate în scop de diagnostic și ca terapie de substituție la pacienții cu imunodeficiență. Profilul farmacotoxicologic este caracterizat prin apariția a două tipuri de reacții adverse: efecte adverse imediate și, respectiv, efecte adverse întârziate.

Terapia cu imunoglobuline, introducere

Imunoglobulinele sunt proteine produse de sistemul imunitar, fiind secretate de celulele plasmatice în urma interacțiunii organismului cu un element străin (bacterie, virus, ciupercă etc.). Anticorpii prezintă un rol esențial în protecția organismului uman [1]. Imunoglobulinele sunt capabile să recunoască antigenul (elementul străin), formează o legătură de tipul antigen – anticorp și declanșează o reacție imunologică, finalizată cu distrugerea agentului străin [2].

Clasificarea imunoglobulinelor

Imunoglobulinele sunt proteine formate din două lanțuri polipeptidice (lanțuri grele și, respectiv, lanțuri ușoare), unite prin punți disulfurice. Fiecare lanț prezintă o regiune variabilă și una constantă. Regiunile variabile de la nivelul lanțurilor polipeptidice sunt implicate în interacțiunea specifică cu antigenul, iar regiunile constante sunt implicate în activitățile biologice, mai ales în interacțiunea cu receptorii de la nivelul membranelor celulare [3].

Fig. 1. Structura imunoglobulinelor [4]

Există 5 clase principale de imunoglobuline – IgM, IgD, IgA, IgG și IgE. Fiecare clasă în parte este caracterizată prin proprietăți și funcții specifice, determinate de variațiile structurale.

IgM

Anticorpii IgM sunt corelați cu un răspuns imun primar, fiind de cele mai multe ori utilizați în scop de diagnostic, în cazul expunerilor acute la patogeni [5]. Un rol foarte important al acestor imunoglobuline este activarea căii clasice a sistemului complement [1].

IgD

IgD se găsește într-o cantitate foarte scăzută în ser. În prezent, rolul imunoglobulinei IgD este incomplet elucidat. Totuși, conform studiilor, s-a observat că această imunoglobulină este implicată în modularea diferențierii limfocitelor B [5,1].

IgG

Anticorpii IgG sunt implicați direct în răspunsul imun, având un rol important în ce privește neutralizarea toxinelor și a altor agenți patogeni (exemplu: virusuri) [5]. Comparativ cu celelalte imunoglobuline, IgG se găsește în cantitatea cea mai crescută în sânge și fluidele tisulare. Activează calea clasică a sistemului complement, fiind implicată în special în răspunsul imun secundar la agenții patogeni [1]. Este singura imunoglobulină care traversează placenta și prezintă rol de protecție pentru nou-născut [6].

IgA

Are un rol esențial și se găsește în concentrații crescute la nivelul suprafețelor mucoasei și în secreții (laptele matern și saliva). Astfel, protejează suprafețele mucoasei împotriva toxinelor sau agenților patogeni de tipul bacteriilor, prin neutralizarea directă a acestora sau prin prevenirea legării lor de suprafața mucoasei [5,1].

IgE

Este imunoglobulina asociată cu hipersensibilitatea și reacțiile alergice și prezintă rol de protecție împotriva paraziților [5,1].

Diagnostic bazat pe determinarea imunoglobulinelor

Deficiența imunoglobulinelor se manifestă prin apariția bolilor infecțioase, deoarece aceste glicoproteine joacă un rol esențial în protecția organismului uman împotriva diferiților agenți [7].

Imunodeficiența cel mai des întâlnită este deficitul selectiv de IgA. Pacienții cu această patologie prezintă infecții recurente, localizate la nivelul sistemelor respirator, digestiv și genito-urinar [8].

Astfel, determinarea imunoglobulinelor este necesară pentru stabilirea diagnosticului de imunodeficiență, precum și pentru identificarea anumitor reacții de hipersensibilitate sau tulburări inflamatorii [7].

De exemplu, determinarea cantitativă a imunoglobulinelor serice (IgG, IgM, IgA, IgE) este utilizată pentru diagnosticarea tulburărilor de imunodeficiență. În plus, un nivel scăzut al imunoglobulinei IgA este asociat cu diareea recurentă sau infecții la nivelul aparatului respirator, iar un nivel crescut a imunoglobulinei IgE poate indica prezența unei infecții parazitare [1].

Farmacoterapia cu imunoglobuline

Terapia cu imunoglobuline presupune administrarea imunoglobulinei IgG (obținută prin diferite procedee, din plasma donatorilor sănătoși) pacienților cu deficit de anticorpi și reprezintă cel mai eficient tratament pentru prevenirea infecțiilor recurente la această categorie de pacienți [9]. Preparatele pe bază de imunoglobuline fac parte din categoria medicamentelor esențiale, aflându-se pe lista elaborată de Organizația Mondială a Sănătății [10]. Imunoglobulinele se pot administra pe cale intravenoasă sau pe cale subcutanată, cel de-al doilea tip de administrare fiind asociat cu un risc mai scăzut de a dezvolta reacții adverse și o complicație crescută a pacientului la tratament, fapt susținut de confortul autoadministrării [11].

Indicațiile terapeutice se bazează pe efectele imunomodulatoare, terapia cu imunoglobuline reprezentând o terapie de substituție pe tot parcursul vieții, pentru prevenirea și tratarea infecțiilor recurente în cazul pacienților cu imunodeficiență primară și secundară [12,13].

Printre indicații terapeutice ale imunoglobulinelor se regăsesc:

  • infecțiile (exemplu: rabie);
  • intoxicațiile (exemplu: venin de șarpe);
  • tumorile solide (exemplu: cancer de sân sau de colon);
  • leucemia și limfomul;
  • transplantul (exemplu: respingerea cronică a grefei);
  • anemia hemolitică;
  • bolile autoimune (exemplu: boala Crohn, polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică, scleroza multiplă, lupus eritematos sistemic) [14].

Reacții adverse asociate terapiei cu imunoglobuline

Reacțiile adverse grave, asociate terapiei cu imunoglobuline, sunt rar întâlnite, imunoglobulina fiind bine tolerată în majoritatea cazurilor. Însă este necesară o cunoaștere amănunțită a reacțiilor adverse, pentru a iniția un tratament eficient, însoțit de o evaluare a factorilor de risc, pentru a reduce pe cât posibil aceste reacții adverse. În cazul în care pacientul prezintă reacții grave în urma administrării imunoglobulinelor, se vor iniția măsuri de susținere a funcțiilor vitale. Până în prezent, au fost raportate puține cazuri fatale. În plus, conform studiilor, reacțiile adverse asociate terapiei cu imunoglobuline administrate subcutanat au fost mai reduse, comparativ cu cele administrate pe cale intravenoasă [15].

Efectele adverse sunt de două tipuri: efecte adverse imediate și întârziate.

Efecte adverse imediate

Efect advers

Observații

Simptome asemănătoare gripei

·         Sunt considerate cele mai frecvente reacții adverse.

·         Pacientul prezintă următoarele semne și simptome: înroșirea feței, greață, oboseală, febră, frisoane, letargie.

·         Apar de cele mai multe ori în prima oră de la inițierea tratamentului sub formă de perfuzie, dar pot apărea și în decurs de 24 de ore.

·         Mecanismul este incomplet elucidat – prezența citokinelor (IL-6, TNF-alfa, activatorul de prekalicreină și kalicreina) în produsele cu imunoglobuline ar fi corelată cu apariția acestor reacții adverse.

·         Pentru a evita apariția acestor reacții adverse, se recomandă administrarea tratamentului în perfuzie lentă [16,17].

Efecte adverse dermatologice

·         Variază în funcție de pacient.

·         Aceste reacții adverse sunt: urticarie, papule sau pete, eczeme, dermatită lichenoidă și descuamare.

·         În cazurile severe, apare epidermoliza.

·         Efectele adverse dermatologice sunt localizate în special la nivelul membrelor.

·         Apar la aproximativ 2 săptămâni de la inițierea tratamentului.

·         Managementul acestor reacții adverse include administrarea de corticosteroizi sau înlocuirea produsului pe bază de imunoglobulină cu un alt preparat, tot pe bază de imunoglobulină [18,19].

Aritmie și hipotensiune arterială

·         Aritmiile sunt frecvente în cazul pacienților cu afectare la nivelul aparatului cardiovascular.

·         Au fost raportate cazuri de tahicardie supraventriculară și bradicardie.

·         Hipotensiunea arterială este un simptom mai rar întâlnit.

·         Se recomandă monitorizarea funcției cardiace pe parcursul tratamentului cu imunoglobuline, în special în cazul pacienților cu afecțiuni cardiace [20].

Leziune pulmonară acută

·         Pacienții prezintă detresă respiratorie acută și edem pulmonar.

·         Reprezintă principala cauză de deces și este considerată complicație gravă a tratamentului cu imunoglobuline, fiind necesară instituirea unui tratament de urgență [21].

Tabelul 1. Efectele adverse imediate, asociate terapiei cu imunoglobuline [15]

Efecte adverse întârziate

Aceste reacții adverse prezintă o incidență scăzută și sunt considerate complicații severe, care pot pune în pericol viața pacientului.

Efect advers

Observații

Evenimente trombotice

·         Evenimentele trombotice arteriale (accidentul vascular cerebral, infarctul de miocard și embolia pulmonară) sunt cele mai frecvente.

·         Administrarea imunoglobulinei în doză mare, tratamentul concomitent cu contraceptive orale, vârsta înaintată, antecedentele de tromboză sau boala aterosclerotică preexistentă sunt factorii de risc pentru apariția acestui tip de reacții adverse.

·         Mecanismele care stau la baza apariției acestor evenimente sunt reprezentate de vâscozitatea crescută a plasmei, vasospasmul, vasculita autoimună și creșterea numărului de trombocite [22,23].

Tulburări neurologice

·         Pacienții pot prezenta cefalee, meningită aseptică, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile, convulsii și chiar paralizia nervului abducens.

·         Cefaleea, cel mai frecvent efect advers, apare de cele mai multe ori la 6 – 12 ore de la administrarea imunoglobulinei, mai ales în cazul dozelor mari, și prezintă o durată de aproximativ 24 – 72 de ore. Acest efect advers poate fi redus prin administrarea profilactică a analgezicelor sau antiinflamatoarelor.

·         Pacienții cu meningită aseptică dezvoltă următoarele simptome la 48 de ore de la administrarea tratamentului: cefalee persistentă, greață, vărsături, fotofobie, febră, frisoane și semnele pozitive ale lui Kernig și Brudzinski.

·         Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară are un debut acut și este caracterizat prin apariția convulsiilor generalizate, tulburărilor de vedere și afectarea stării mintale [24,25].

Insuficiența renală

·         Factorii de risc pentru această reacție adversă sunt: vârsta înaintată, diabetul, disfuncția renală preexistentă și deshidratarea.

·         Apare la 10 zile de la terapie și majoritatea pacienților prezintă oligurie, hematurie, scăderea ratei de filtrare glomerulară și valori crescute ale creatininei serice.

·         Funcția renală a pacientului trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, dar și după întreruperea lui. În cazul afectării funcției renale, se va reduce viteza perfuziei sau se va întrerupere administrarea imunoglobulinei [26,27].

Tulburări hematologice

·         Apar hemoliza și neutropenia.

·         Sunt reacții adverse autolimitante, majoritatea cazurilor fiind ușoare sau moderate [28,29].

Tabelul 2. Efectele adverse întârziate, asociate terapiei cu imunoglobuline [15]

Riscul de infecție și tulburările electrolitice fac parte din clasa reacțiilor adverse întârziate, dar apar în cazuri foarte rare [15].

Concluzii despre imunoglobuline

Imunoglobulinele joacă un rol esențial în apărarea organismului împotriva diferiților agenți patogeni. În plus, acestea sunt importante pentru o diagnosticare corectă a imunodeficiențelor. O cunoaștere aprofundată a farmacoterapiei cu imunoglobuline, dar și a profilului farmacotoxicologic este esențială pentru specialiștii din domeniul sănătății, care inițiază și monitorizează terapia pacienților.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

  1. Justiz Vaillant, A. A.; Jamal, Z.; Ramphul, K. Immunoglobulin. [Updated 2022 Jan 24]. In: StatPearls [data accesării: iunie 2022]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513460/;
  2. Kapingidza, A. B.; Kowal, K.; & Chruszcz, M. (2020). Antigen – Antibody Complexes. Vertebrate and Invertebrate Respiratory Proteins, Lipoproteins and Other Body Fluid Proteins, 465–497;
  3. Natvig, J. B.; & Kunkel, H. G. (1973). Human Immunoglobulins: Classes, Subclasses, Genetic Variants, and Idiotypes. Advances in Immunology, 1–59;
  4. Immunoglobulins. [data accesării: iunie 2022] https://myplace.frontier.com/~dffix/medmicro/igs.htm;
  5. Schroeder, H. W.; & Cavacini, L. (2010). Structure and function of immunoglobulins. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2), S41–S52;
  6. Palmeira, P.; Quinello, C.; Silveira-Lessa, A. L.; Zago, C. A.; Carneiro-Sampaio, M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 985646;
  7. Justiz Vaillant, A. A.; Ramphul, K. StatPearls. [data accesării: iunie 2022]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Oct. 15, 2021. Antibody Deficiency Disorde;
  8. Stonebraker, J. S.; Farrugia, A.; Gathmann, B. ESID Registry Working Party. Orange, J. S. (2014) Modeling primary immunodeficiency disease epidemiology and its treatment to estimate latent therapeutic demand for immunoglobulin. J. Clin. Immunol. 34 (2):233-44;
  9. Pecoraro, A.; Crescenzi, L.; Granata, F.; Genovese, A.; & Spadaro, G. (2017). Immunoglobulin replacement therapy in primary and secondary antibody deficiency: The correct clinical approach. International Immunopharmacology. 52, 136–142;
  10. WHO, Model list of essential medicines. 19th list. [data accesării: iunie 2022] http://www.who.int/medicines/publication/essentialmedicine/en/April2015;
  11. Jolles, S.; Orange, J. S.; Gardulf, A.; Stein, M. R.; Shapiro, R.; Borte M.; Berger, M. (2015) Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease, Clin. Exp. Immunol. 179(2): 146–160;
  12. Schwab, I.; Nimmerjahn, F. (2013) Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat. Rev. Immunol. 13 (3): 176–189;
  13. Albin S.; Cunningham-Rundles, C. (2014) An update on the use of immunoglobulin for the treatment of immunodeficiency disorders, Immunotherapy. 6 (10): 1113–1126;
  14. Mix, E.; Goertsches, R.; & Zett, U. K. (2006). Immunoglobulins – Basic considerations. Journal of Neurology. 253(S5), v9–v17;
  15. Guo, Y.; Tian, X.; Wang, X.; Xiao, Z. (2018) Adverse Effects of Immunoglobulin Therapy. Front Immunol. 2018; 9:1299;
  16. Seidling, V.; Hoffmann, J. H.; Enk, A. H.; Hadaschik, E. N. (2013) Analysis of high-dose intravenous immunoglobulin therapy in 16 patients with refractory autoimmune blistering skin disease: high efficacy and no serious adverse events. Acta. Derm. Venereol. 93(3):346–9;
  17. Kaba, S.; Keskindemirci, G.; Aydogmus, C.; Siraneci, R.; Erol Cipe, F. (2017) Immediate adverse reactions to intravenous immunoglobulin in children: a single center experience. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 49(1):11–4;
  18. Cohen Aubart, F.; Barete, S.; Amoura, Z.; Frances, C.; Lyon-Caen, O.; Lebrun-Vignes, B. (2009) Intravenous immunoglobulins-induced eczematous eruption: a long-term follow-up study. Eur. J. Intern Med. 20(1):70–3;
  19. Gerstenblith, M. R.; Antony, A. K.; Junkins-Hopkins, J. M.; Abuav, R. (2012) Pompholyx and eczematous reactions associated with intravenous immunoglobulin therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 66(2):312–6;
  20. Savasan, S.; Tuzcu, V.; Warrier, I.; Karpawich, P. (1997) Cardiac rhythm abnormalities during intravenous immunoglobulin G infusion for treatment of thrombocytopenia. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 19(3):254–7;
  21. Kumar R.; Sedky, M. J.; Varghese, S. J.; Sharawy, O. E. (2016) Transfusion related acute lung injury (TRALI): a single institution experience of 15 years. Indian J. Hematol. Blood. Transfus. 32(3):320–7;
  22. Funk, M. B.; Gross, N.; Gross, S.; Hunfeld, A.; Lohmann, A.; Guenay, S.; et al. (2013) Thromboembolic events associated with immunoglobulin treatment. Vox Sang. 105(1):54–64;
  23. Bentley, P.; Rosso, M.; Sadnicka, A.; Israeli-Korn, S.; Laffan, M.; Sharma, P. (2012) Intravenous immunoglobulin increases plasma viscosity without parallel rise in blood pressure. J. Clin. Pharm. Ther. 37(3):286–90;
  24. Thornby, K. A.; Henneman, A.; Brown, D. A. (2015) Evidence-based strategies to reduce intravenous immunoglobulin-induced headaches. Ann. Pharmacother. 49(6):715–26;
  25. Brannagan, T. H., III; Nagle, K. J.; Lange, D. J.; Rowland, L. P. (1996) Complications of intravenous immune globulin treatment in neurologic disease. Neurology. 47(3):674–7;
  26. Epstein, J. S.; Zoon, K. C. (2000) Important drug warning: immune globulin intravenous (human) (IGIV) products. Neonatal Netw. 19(2):60–2;
  27. Cherin, P.; Marie, I.; Michallet, M.; Pelus, E.; Dantal, J.; Crave, J. C.; et al. (2016) Management of adverse events in the treatment of patients with immunoglobulin therapy: a review of evidence. Autoimmun. Rev. 15(1):71–81. 10.1016/j.autrev.2015.09.002;
  28. Daw, Z.; Padmore, R.; Neurath, D.; Cober, N.; Tokessy, M.; Desjardins, D.; et al. (2008) Hemolytic transfusion reactions after administration of intravenous immune (gamma) globulin: a case series analysis. Transfusion. 48(8):1598–601;
  29. Markvardsen, L. K.; Jakobsen, J. (2017) Relative leucopenia and hemolytic anemia following infusion of immunoglobulin. Eur. J. Neurol. 24(12):e85.

 

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București

Cuvinte-cheie: , , , , , ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




    Comentarii

    Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.