Bronhodilatatoarele, administrare și interacțiuni

Bronhodilatatoarele produc relaxarea musculaturii netede bronșice și sunt recomandate pacienților cu astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC). În funcție de mecanismul de acțiune se clasifică în 3 categorii: agoniști beta 2-adrenergici, anticolinergice și derivați de xantină. Aceste medicamente se pot administra pe cale orală, injectabilă sau inhalatorie. Bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acțiune sunt utilizate de obicei în cazul crizei de astm bronșic, iar bronhodilatatoarele cu durată lungă de acțiune sunt recomandate ca tratament pe termen lung, pentru controlul simptomelor.

Bronhodilatatoarele – introducere

Bronhodilatatoarele acționează prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul căilor respiratorii inferioare și reprezintă un tratament eficient pentru afecțiunile respiratorii de tipul astmului bronșic și bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Bronhodilatatoarele cu acțiune de scurtă durată sunt utilizate de cele mai multe ori în criza de astm bronșic sau în cazul exacerbărilor din BPOC pentru ameliorarea simptomatologiei specifice crizei. Bronhodilatatoarele cu acțiune de lungă durată sunt utilizate ca tratament de fond, pentru controlul simptomelor specifice afecțiunilor respiratorii cronice [1].

Mecanismul de acțiune al bronhodilatatoarelor

În funcție de mecanismul de acțiune bronhodilatatoarele se clasifică în 3 categorii:

• agoniști beta 2-adrenergici – relaxează mușchii netezi bronșici în urma stimulării receptorilor beta-2 adrenergici. Astfel apare bronhodilatația însoțită de îmbunătățirea fluxului de aer și reducerea simptomelor de tipul dispneei;
• anticolinergice – bronhodilatația apare datorită blocării receptorilor muscarinici de la nivelul mușchilor netezi bronșici. Anticolinergicele se leagă de receptorii muscarinici și împiedică acetilcolina să acționeze asupra acestor receptori, și astfel este antagonizat efectul bronhoconstrictor specific acetilcolinei;
• derivații de xantină (teofilina, aminofilina) – inhibă neselectiv acțiunea enzimei fosfodiesteraza, producând relaxarea mușchilor netezi de la nivelul cărilor respiratorii. Mecanismul de acțiune al derivaților de xantină este incomplet elucidat [2,3].

Clasificarea bronhodilatatoarelor în funcție de durata efectului terapeutic este prezentată în tabelul nr. 1 [4].

	Agoniști beta 2-adrenergici	Anticolinergice
Bronhodilatatoare cu durată scurtă	Albuterol Fenoterol Terbutalina Levalbuterol	Atropina Ipatropium Oxitropium
Bronhodilatatoare cu durată lungă	Formoterol Salmeterol	Tiotropium Glicopironium Aclidinium
Bronhodilatatoare cu durată ultralungă	Indacaterol Olodaterol Vilanterol Carmoterol

Tabel nr 1. Clasificarea bronhodilatatoarelor în funcție de durata efectului terapeutic [4,5]

Administrare bronhodilatatoarelor

În funcție de răspunsul dorit se pot utiliza diferite bronhodilatatoare. Aceste medicamente se prezintă sub mai multe forme farmaceutice, putând fi administrate pe cale orală, inhalatorie sau injectabilă. Cele mai utilizate bronhodilatatoarele sunt cele administrate pe cale inhalatorie, datorită absorbției rapide. Administrarea corectă a bronhodilatatoarele este extrem de importantă pentru a obține un răspuns eficient. Specialiștii din domeniul sănătății trebuie să consilieze pacienții cu privire la modul corect de administrare a bronhodilatatoarelor pe cale inhalatorie, pentru a îmbunătăți aderența pacienților la tratament și pentru a obține un tratament eficient.

Înainte de utilizarea aerosolului, flaconul cu suspensia de inhalat trebuie agitat energic. Ulterior, după expirarea aerului, pacientul trebuie să poziționeze dispozitivul la nivelul cavității orale, să activeze dispozitivul și să inspire încet și adânc. După administrarea dozei, dispozitivul trebuie îndepărtat ușor de la nivelul cavității orale, iar pacientul trebuie și să își țină respirația aproximativ 10 secunde. După cele 10 secunde, se recomandă să se expire lent [6,7].

Asocieri de bronhodilatatoare

O mare parte dintre pacienții cu BPOC sau astm bronșic pot prezenta simptome persistente după administrarea unui singur bronhodilatator. Astfel, au fost dezvoltate asocieri fixe de bronhodilatatoare din diferite clase farmacologice, cu mecanisme de acțiune diferite, obținându-se un sinergism de potențare, cu creșterea efectului bronhodilatator, ameliorarea eficientă a simptomelor și îmbunătățirea calității vieții pacientului. S-a observat că efectul obținut în urma asocierii bronhodilatatoarelor este superior efectului obținut în urma administrării unui singur bronhodilatator. În cazul asocierii bronhodilatatoarelor de scurtă durată (agoniști beta 2-adrenergici cu anticolinergice), debutul de acțiune rapid al agonistului beta-2 adrenergic este completat de durata de acțiune mai prelungită a anticolinergicului. În plus, combinațiile fixe de medicamente permit utilizarea unor doze reduse din cele două substanțe active și astfel crește eficacitatea și scade riscul de apariție a reacțiilor adverse. Un alt beneficiu foarte important este reprezentat de creșterea complianței pacientului la tratament, datorită simplificării schemei de tratament [8,9].

Exemple de combinații de bronhodilatatoare sunt prezentate în tabelul nr. 2 [10].

Bronhodilatatoare cu durată scurtă de acțiune (agoniști beta 2-adrenergici + anticolinergice)	Bonhodilatatoare cu durată lungă de acțiune (agoniști beta 2-adrenergici + anticolinergice)
Albuterol + ipatropium	Vilanterol + umeclidinium Olodaterol + tiotropium Indacaterol + glicopironium Formoterol + glicopironium

Tabel nr 2. Combinații de bronhodilatatoare [5,10]

Bronhodilatatoarele se pot găsi în combinații fixe și cu corticosteroizii (tabel nr. 3).

Dublă asociere (agoniști beta 2-adrenergici + corticosteroizi)	Triplă asociere (agoniști beta 2-adrenergici + anticolinergice + corticosteroizi)
Salmeterol + fluticasonă Vilanterol + fluticasonă Formoterol + budesonid Formoterol + momentason	Vilanterol + umeclidinium + fluticasonă Formoterol + glicopironium + budesonid

Tabel nr. 3. Asocieri de bronhodilatatoare cu corticosteroizi [5,10]

Corticosteroizii administrați pe cale inhalatorie prezintă efect antiinflamator dependent de doza administrată și absorbită. De asemenea, reduc numărul, dar și gravitatea exacerbărilor patologiilor respiratorii, iar datorită absorbției sistemice limitate prezintă mai puține reacții adverse și de intensitate mai scăzută, comparativ cu corticosteroizii administrați pe cale sistemică. Bronhodilatatorul din asociere prezintă de obicei durată lungă de acțiune și este utilizat preventiv pentru reducerea riscului de exacerbare a bolii [11,12].

Farmacotoxicologia bronhodilatatoarelor

Efectele adverse ale bronhodilatatoarelor diferă în funcție de clasa terapeutică din care face parte medicamentul administrat pacientului. Cele mai des întâlnite reacții adverse în urma administrării bronhodilatatoarelor sunt:

• tremor la nivelul extremităților;
• cefalee;
• palpitații;
• mialgie;
• tuse;
• greață și vărsături;
• diaree [13].

Reacțiile adverse sunt mai intense la începutul tratamentului și pot dispărea după câteva săptămâni de tratament [13].

Agoniști beta 2-adrenergici

Reacțiile adverse ale agoniștilor beta 2-adrenergici apar din cauza activării sistemului simpatic. Efectele secundare se instalează de cele mai multe ori atunci când medicamentul ajunge în circulația sistemică, fie ca urmare a administrării pe cale orală sau injectabilă, fie ca urmare a utilizării unor doze mari de bronhodilatatoare administrate pe cale inhalatorie. De asemenea, reacțiile adverse la nivel cardiac sunt mai frecvente în cazul utilizărilor agoniștilor neselectivi comparativ cu medicamentele care acționează selectiv, însă la doze mari selectivitatea acestor bronhodilatatoare se poate pierde ducând la apariția reacțiilor adverse specifice medicamentelor neselective [6].

Reacțiile adverse specifice bronhodilatatoarelor care acționează la nivelul sistemului nervos simpatic sunt:

• tremor în special la nivelul mâinilor;
• cefalee;
• palpitații, hipertensiune arterială, tahicardie;
• crampe musculare;
• bronhospasm paradoxal;
• hipokaliemie;
• reacții alergice;
• hiperglicemie prin stimularea glicogenolizei [2,4].

Anticolinergice

Efectele adverse specifice bronhodilatatoarelor anticolinergice pot apărea din cauza absorbției sistemice a substanței active după administrarea pe cale inhalatorie. Mecanismul de acțiune implicat este reprezentat de scăderea tonusului vagal.

Cele mai întâlnite reacții adverse sunt:

• uscăciunea gurii;
• constipație;
• retenție urinară;
• cefalee și amețeală;
• tuse;
• greață;
• creșterea presiunii intraoculare [13].

Bronhodilatatoarele anticolinergice pot agrava simptomele hiperplaziei benigne de prostată sau a glaucomului cu unghi închis [2].

Derivați de xantină

Deoarece teofilina este un medicament cu indice terapeutic mic, monitorizarea pacientului prin intermediul determinării concentrațiilor plasmatice pe parcursul tratamentului este foarte importantă. Pacienții în vârstă prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse, din cauza acumulării în organism, ca urmare a scăderii epurării medicamentului [4,13].

În cursul tratamentului cu teofilină pot apărea următoarele reacții adverse:

• greață și vărsături;
• diaree;
• anorexie;
• creșterea diurezei;
• palpitații;
• tahicardie;
• aritmii cardiace;
• cefalee;
• insomnie;
• convulsii [4,13].

Interacțiuni medicamentoase

Agoniștii beta 2-adrenergici interacționează cu:

• antidepresivele triciclice (amitriptilina) și inhibitorii de monoaminoxidază (tranilcipromina) – crește riscul afectării cardiovasculare (creșterea tensiunii arteriale, ritmului cardiac) ca urmare a sinergismului de potențare;
• beta-blocantele neselective (propranolol) – antagonizează efectul bronhodilatator al agoniștilor beta 2-adrenergici cu apariția bronhospasmului la astmatici;
• diuretice de ansă (furosemid) – pot conduce la hipokaliemie cu creșterea riscului de apariție a aritmiilor cardiace [2,5].

Anticolinergicele interacționează cu:

• medicamentele care prezintă acțiune anticolinergică – antidepresivele triciclice (amitriptilina), antihistaminicele (difenhidramina, hidroxizina, clorfeniramina), medicamentele utilizate în incontinența urinară (darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina, trospium), antiparkinsonienele (trihexifenidil), antipsihoticele (olanzapina, quetiapina, haloperidol), atropina. Acsetea cresc riscul de apariție a efectelor adverse anticolinergice de tipul uscăciunea gurii, retenție urinară, constipație, creșterea presiunii intraoculare [2,5].

În metabolizarea teofilinei este implicată izoforma citocromului P450 CYP1A2. Astfel teofilina prezintă interacțiuni de ordin farmacocinetic cu inhibitorii sau inductorii enzimatici:

• alopurinol, cimetidină, ciprofloxacină, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, eritromicină, contraceptive orale, fluvoxamină, efedrină, propranolol – cresc concentrația plasmatică a teofilinei cu acumulare în organism, supradozare relativă și risc crescut de apariție a reacțiilor adverse;
• sunătoarea, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, pentobarbital, hidroxid de magneziu, moricizina, ritonavir, sulfinpirazonă – scad concentrația plasmatică a teofilinei, cu scăderea efectului bronhodilatator [2,14].

Dozele de teofilină administrate pacienților cu disfuncție hepatică trebuie scăzute ca urmare a  metabolizării intense la acest nivel, iar în cazul fumătorilor există posibilitatea necesității utilizării unor doze crescute de teofilină, acest medicament fiind metabolizat rapid la pacienții care fumează [2,14].

La asocierea teofilinei cu agoniștii beta 2-adrenergici, diuretice sau rezerpină apare un sinergism de potențare. Se recomandă evitarea asocierii teofilinei cu beta-blocantele (antagonizează efectul bronhodilatator) sau cu anestezicele generale de tipul halotanului (apar tulburări severe de ritm cardiac) [2,14].

Concluzii

Bronhodilatatoarele sunt medicamente recomandate pacienților cu astm bronșic sau BPOC. Cunoașterea profilului farmacodinamic, farmacotoxicologic, modul de administrare și interacțiunile ce pot apărea pe parcursul tratamentului este foarte importantă atât pentru specialiștii din domeniul sănătății, cât și pentru pacienți.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Overview Bronchodilators. NHS. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.nhs.uk/conditions/bronchodilators/;
2. Bronchodilators (Drug Class). MedicineNet. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.medicinenet.com/bronchodilators_for_asthma/article.htm#what_types_of_bronchodilators_are_available_to_treat_asthma;
3. What to know about bronchodilators. MedicalNewsToday. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.medicalnewstoday.com/articles/325613;
4. Cazzola, M., Page, C. P., Calzetta, L., & Matera, M. G. (2012). Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacological Reviews, 64(3), 450–504;
5. Ajimura CM, Jagan N, Morrow LE, Malesker MA. Drug Interactions With Oral Inhaled Medications. J Pharm Technol. 2018;34(6):273-280;
6. Almadhoun K, Sharma S. Bronchodilators. [Updated 2021 May 7]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519028/;
7. Rezumatul caracteristicilor produsului Ventolin 100 Inhaler CFC-Free, 100 micrograme/doză, suspensie de inhalat presurizată. [Online] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_675_24.04.08.pdf;
8. Combination Bronchodilators for COPD: A Discussion of the Benefits. Medscape. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.medscape.com/viewarticle/833249;
9. Vincken, W. (2005). Bronchodilator treatment of stable COPD: long-acting anticholinergics. European Respiratory Review, 14(94), 23–31;
10. Bronchodilator Medication for COPD. National Jewish Health. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.nationaljewish.org/conditions/medications/copd/bronchodilators;
11. Rezumatul caracteristicilor produsului Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8942_12.05.16.pdf;
12. Bronchodilator combinations. Drugs.com. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.drugs.com/drug-class/bronchodilator-combinations.html;
13. Bronchodilators Side-effects. NHS. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.nhs.uk/conditions/bronchodilators/side-effects/;
14. Rezumatul caracteristicilor produsului TEOTARD 200 mg capsule cu eliberare prelungită. [data accesării: noiembrie 2021] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_11484_11.03.19.pdf.