Uridina și citidina, posibile arii terapeutice

În ultimii ani, a fost dezvoltată o serie de preparate pe bază de uridină și citidină, care se adresează, în special, bolilor neurodegenerative, datorită potențialului neuroprotector și neuroregenerator al acestor nutrienți. Conform unor studii restrânse, uridina ar putea contribui și la îmbunătățirea memoriei și a procesului de învățare, la ameliorarea depresiei și insomniei ori la combaterea durerii în caz de neuropatii, nevralgii, dureri de spate etc. Există o serie de date în favoarea utilității terapeutice a uridinei și citidinei, însă dovezile privind beneficiile acestora sunt încă insuficiente, la fel și datele referitoare la efectele adverse și siguranța lor pe termen lung.

Uridina și citidina – introducere

Uridina și citidina au fost studiate în ultimele decenii ca potențiale molecule pentru reglarea anumitor procese din organism, precum cele privind fiziologia celulară. Împreună cu derivații lor nucleotidici (monofosfatul de uridină – UMP, difosfatul de uridină – UDP, trifosfatul de uridină – UTP, monofosfatul de citidină – CMP, difosfatul de citidină – CDP și trifosfatul de citidină – CTP), acestea îndeplinesc o serie de roluri în viața celulei, fiind elemente constitutive ale acizilor nucleici (ADN și ARN) [1].

Alături de nucleotidele lor înrudite, precum UDP și UTP, uridina și citidina pot modula funcția celulară atât la nivel intracelular, cât și extracelular. Multe tulburări ale metabolismului sunt corelate cu alterarea metabolismului citidinei și uracilului (baza azotată a uridinei), ducând la disfuncții sistemice și neurologice. După cum evidențiază Connelly, pirimidinele pot modifica, de asemenea, activitatea celulelor în circumstanțe fiziologice și patologice [2]. Cei doi compuși sunt utilizați sub formă de suplimente ale nutrienților esențiali [3].

Uridina, roluri și efecte

Uridina este implicată în sinteza ARN și a biomembranelor, fiind un element crucial în reglarea proceselor fiziologice normale, precum și a stărilor patologice [4]. Aceasta joacă un rol esențial în menținerea funcției celulare și a metabolismului energetic. Este asociată cu homeostazia glucozei, cu metabolismul lipidelor și al aminoacizilor, prin reglarea enzimelor și intermediarilor în metabolismul uridinei, cum ar fi uridina 5-trifosfat, dihidroorotatul dehidrogenază (DHODH) și uridin fosforilaza (UPH), care sunt implicate mai departe în metabolismul sistemic [5]. Totodată, uridina ar regla lanțul respirator mitocondrial prin enzima DHODH și, întrucât disfuncția mitocondrială este implicată în multe afecțiuni umane, conform Zhang et al, ar putea fi utilizată ca agent terapeutic pentru bolile mitocondriale.

Efectele biologice ale uridinei au fost asociate cu reglarea sistemului cardiovascular, cu modularea sistemului nervos periferic și a celui central, precum și cu funcționalitatea sistemului respirator. În plus, potrivit Pizzorno et al., uridina deține un rol la nivel clinic, în modularea efectelor citotoxice ale fluoropirimidinelor atât în țesuturile normale, cât și în cele neoplazice, [4]. Întrucât uridina are componente netoxice, este utilizată în prezent pentru tratamentul unor boli ereditare, în terapia cancerului sau în combaterea convulsiilor și a tulburărilor sistemului nervos central [5].

Citidina, roluri și efecte

Pe de altă parte, citidina, sub formă de citidină trifosfat, reprezintă unul dintre elementele constitutive ale formării ARN-ului. În afară de sinteza acizilor nucleici, se pare că citidina controlează ciclul neuronal-glial al glutamatului, iar CTP este o coenzimă în reacțiile metabolice (de exemplu, în formarea glicerofosfolipidelor și în glicozilarea proteinelor) [6]. Conform Manhães et al., derivații de citidină sunt benefici mai ales în diferite patologii ale sistemului nervos central, precum și în boli neurodegenerative, având capacitatea de a favoriza regenerarea nervilor din țesutul nervos periferic și de a promova recuperarea funcțională a acestor nervi [7]. Citidina ar putea avea aplicabilitate și în tratamentul tulburării bipolare [8].

Motivația suplimentării exogene

Sursele de uridină din organism sunt legate în mare măsură de vârstă: în copilărie, laptele matern sau formulele pentru sugari pot furniza o cantitate substanțială de uridină, sub formă de monofosfat de uridină. La vârsta adultă, aproape toată uridina din sânge este sintetizată în ficat. [3]. „Se pare că uridina este singura nucleozidă pirimidinică din circulație: nivelurile plasmatice de citidină – care sunt crescute, de exemplu, la rozătoare – la om sunt foarte scăzute, chiar și după administrarea unei surse de citidină, deoarece citidina este rapid transformată în uridină, în ficat. Prin urmare, uridina plasmatică este singurul precursor circulant pentru trifosfatul de citidină și alți compuși care conțin citidină în creierul uman”, evidențiază Wurtman.

Uridina este, de asemenea, prezentă în majoritatea alimentelor consumate după perioada copilăriei, în principal, sub formă de ARN, dar, după cum notează Wurtman, spre deosebire de uridina liberă sau de uridina din UMP, uridina din ARN nu este, în general, biodisponibilă și nu s-a demonstrat vreodată în mod convingător că vreun aliment pentru adulți, care conține uridină, a crescut nivelul de uridină plasmatică la om [3]. Deficitul de uridină nu poate fi corectat printr-o dietă obișnuită, consideră Baumel et al., aportul acestui nutrient fiind esențial la pacienții afectați [9].

Utilitatea terapeutică

Dovezile experimentale și clinice sugerează implicarea uridinei și citidinei în reglarea multor funcții biologice. Aplicabilitatea lor terapeutică și siguranța utilizării, în tratarea sau ameliorarea anumitor condiții medicale, au fost evaluate fie individual, fie împreună, dar și alături de alți agenți, precum vitaminele B9 și B12, acidul docosahexaenoic (DHA), colină, dopamină etc. Dovezile sunt încă inconsecvente, bazate în mare parte pe studii efectuate pe animale sau celule, deci impun desfășurarea unor cercetări clinice suplimentare.

În sfera neurologică

Încă din anii ’50, studiile pe modele animale au relevat faptul că uridina și citidina exogene sunt necesare pentru menținerea funcției creierului, în cazul leziunilor de ischemie-reperfuzie. De asemenea, mai multe observații clinice ulterioare au indicat funcții cruciale ale nucleozidelor pirimidinice, în menținerea activității normale a sistemului nervos central [4]. Acțiunea uridinei asupra funcției creierului are loc pe mai multe căi, precum cea de susținere a sinaptogenezei, prin activarea P2Y, o familie de receptori cerebrali care pot influența diferențierea neuronală și sinteza proteinelor sinaptice. Activarea receptorului P2Y este, de asemenea, implicată în procesele care conturează membrana nou formată în neurite, spini dendritici și sinapse [3].

Uridina contribuie la sinteza fosfatidilcolinei, o componentă de bază a membranei dendritelor. Prin sprijinirea generării membranelor și dendritelor, a funcționării sinapselor, uridina și citidina pot oferi beneficii pacienților la care sunt alterate funcționarea sau reglarea sinaptică, cum ar fi cei cu boala Alzheimer. Suplimentarea celor doi nutrienți oferă creierului capacitatea de a sintetiza o cantitate mai mare de fosfolipide, ducând la formarea unor neuroni noi și având efecte benefice asupra funcționării sinapselor [1]. Totodată, conform Pizzorno et al., în tratamentul unor forme de autism cu convulsii, administrarea orală a uridinei poate duce la îmbunătățirea vorbirii, a comportamentului și la scăderea frecvenței convulsiilor [4].

În sprijinirea memoriei și a învățării

Unul dintre potențialele efecte de mare interes este cel de favorizare a plasticității neuronale, asociate cu capacitatea de a învăța și de a stoca informații [1].

Prin intermediul căii Kennedy, citidina și uridina contribuie la sinteza fosfatidilcolinei și a fosfatidiletanolaminei din creier [10]. Fosfatidilcolina este constituent al membranelor celulare, inclusiv al celei de la nivelul neuronilor, și precursor al acetilcolinei, ale cărui niveluri sunt cruciale pentru performanța cognitivă. Prin sprijinirea formării noilor sinapse și potențarea semnalizării dintre neuroni, nucleozidele pirimidinice contribuie la stimularea învățării și a memoriei [1]. „Deși majoritatea sinapselor cerebrale se formează în etapele prenatală și postnatală timpurie, acestea rămân viabile doar câteva zile sau luni și, prin urmare, trebuie reînnoite periodic, de-a lungul vieții individului. Această necesitate continuă este, probabil, de o importanță majoră în plasticitatea creierului și capacitatea individului de a învăța, deoarece permite ca sinapsele specifice, poate nou formate, să fie asociate cu materialul nou învățat”, explică Wurtman et al. Potrivit aceleiași surse, mixul nutritiv uridină – DHA – colină, care crește ponderea spinilor dendritici, poate, de asemenea, să promoveze sinaptogeneza. Conform studiilor cu modele animale, administrat timp de câteva săptămâni, acest mix poate îmbunătăți funcțiile cognitive și eliberarea neurotransmițătorilor. Și la pacienții cu o formă ușoară a bolii Alzheimer, această combinație, împreună cu vitaminele B, care favorizează sinteza hepatică a colinei, a ameliorat semnificativ memoria, într-un studiu clinic la care au participat circa 220 de subiecți [10].

În regenerarea nervilor periferici

În aria sistemului nervos periferic, uridina pare să aibă rol modulator [4]. Studiile in vitro au arătat că UTP este un co-stimulator important în procesul de vindecare a leziunilor, activând și modulând factorii de creștere, potrivit Manhães et al. [7].

Citidina și derivații săi promovează regenerarea nervilor din țesutul nervos periferic și recuperarea funcțională a acestora. Studiile preclinice au demonstrat regenerarea nervilor la modele animale murine. În plus, citidina, administrată singură sau în combinație, a arătat că are efect asupra regenerării nervilor periferici și la șobolani. În cazul oamenilor, într-un studiu clinic cu 26 de pacienți care sufereau de neuropatie optică, combinația citidină difosfat – colină, administrată timp de aproximativ 6 luni, s-a dovedit eficientă în regenerarea nervilor optici, conform Manhães et al. [7].

În terapia durerii nervoase

Deși citidina și uridina nu exercită acțiune analgezică sau antiinflamatoare directă, contribuția lor la ameliorarea simptomatică a afecțiunilor care implică sistemul nervos periferic a fost evidențiată în studii preclinice, în cazul deteriorării nervoase, induse experimental. Conform Mibielli et al., la modelele animale cărora li s-au indus leziuni, s-a demonstrat că administrarea nucleotidelor accelerează atât repararea învelișului axonal, cât și a tecii de mielină a nervilor și fibrelor musculare în regenerare, cu îmbunătățiri ale conducerii în fibrele nervoase [11].

Totodată, Manhães et al. notează că administrarea preparatelor care conțin nucleotide pirimidinice, cum ar fi trifosfatul de uridină și monofosfatul de citidină, s-a dovedit eficientă în reducerea intensității durerii la pacienții cu afecțiuni dureroase, cum ar fi neuropatia diabetică, durerile de spate și modificările cervicale și traumatismale compresive [7].

Un studiu publicat de Mibielli et al. reconfirmă faptul că terapia cu uridină și citidină, în asociere cu vitamina B12, este mai eficientă și mai tolerabilă în combaterea durerilor de spate, comparativ cu asocierea B1, B6 și B12. În urma tratamentului, reducerea intensității durerii, conform scorurilor VAS, a fost superioară la 30 de zile de terapie în grupul tratat cu uridină – citidină – vitamina B12 și echivalentă la 60 de zile de administrare cu cea din grupul tratat cu B1 – B6 – B12. Totodată, frecvența reacțiilor adverse la tratament a fost semnificativ mai mică la pacienții care au primit uridină – citidină – B12 (doar 35,6% dintre evenimentele raportate, față de 65,4%, în cazul grupului care a primit B1 – B6 – B12) [11].

În terapia depresiei și a tulburării bipolare

Studiile preclinice au sugerat existența unor proprietăți antidepresive ale pirimidinelor, acestea fiind studiate inițial ca potențiale tratamente pentru adulții cu tulburare bipolară, în special citidina și triacetiluridina [8].

La modelele animale, s-a demonstrat că uridina potențează transmisia dopaminergică și reduce anxietatea. În plus, aceasta a fost documentată ca factor de inducere a somnului la șobolani și s-a dovedit un potențiator al activității barbituricelor [4].

După cum notează Kondo et al., pirimidinele au impact pozitiv asupra metabolismului cerebral al fosfolipidelor, asupra sintezei catecolaminelor, cât și asupra funcției mitocondriale, fiecare dintre acestea fiind legată de fiziopatologia tulburării bipolare. Pe de altă parte, administrarea citidinei, alături de valproat, a fost asociată cu o ameliorare mai rapidă a simptomelor depresive și o reducere mai mare a nivelurilor cerebrale de glutamat/glutamină la pacienții cu tulburare bipolară [8].

Uridina a intrat în atenție și pentru ameliorarea tulburării bipolare la tineri. Un studiu restrâns, la care au participat 7 adolescenți, a evidențiat o reducere a simptomelor depresiei după șase săptămâni de tratament cu uridină de 500 mg, de două ori pe zi, cu o scădere medie a scorului brut CDRS-R (Children’s Depression Rating Scale-Revised) de 35,6, reprezentând o reducere de 54% în comparație cu scorul inițial, la intrarea în studiu. În plus, terapia a fost bine tolerată de pacienți, remarcându-se, totodată, printr-o instalare rapidă a efectelor benefice [8].

Alte posibile aplicabilități terapeutice

Conform unui studiu publicat de Nunes et al., anumite date sugerează o mai bună eficiență în tratarea simptomelor anemiei, în urma asocierii uridină – citidină cu vitamina B12 [7]. De asemenea, într-un studiu cu 14 pacienți, trifosfatul de uridină s-a dovedit util terapeutic, alături de amilorid, în ameliorarea simptomelor fibrozei chistice. Uridina a condus, de asemenea, la îmbunătățiri în cazul pacienților cu bronșită cronică medie și dischinezie primară ciliară. În cazul studiilor efectuate pe celule animale și umane, uridina a redus inflamația și proliferarea țesutului cicatricial pulmonar [12].

O altă categorie de pacienți care ar putea beneficia de efectele uridinei o reprezintă pacienții HIV-pozitiv. Astfel, într-un studiu cu 165 de pacienți HIV-pozitivi, terapia cu uridină pare să fi contribuit la creșterea țesutului gras din zona membrelor, atenuând lipodistrofia produsă de unele antiretrovirale. Pe de altă parte, datorită capacității sale de optimizare a funcției mitocondriale, uridina ar putea combate și toxicitatea mitocondrială, specifică medicației HIV. [12]

Eficacitatea uridinei mai este studiată pentru tratarea uscăciunii ochilor, pentru regenerarea ficatului, îmbunătățirea ritmului cardiac ori a tensiunii arteriale.

Uridina și citidina, efecte adverse și riscuri

Profilul de siguranță al uridinei și citidinei are multe necunoscute. Întrucât cercetările s-au efectuat, de regulă, fie pe animale, fie pe celule, efectele reale ale suplimentării celor doi nutrienți sunt destul de incerte.

Totuși, în studiile efectuate cu subiecți umani, uridina și citidina au fost bine tolerate și cu reacții adverse ușoare. În studiul realizat de Kondo et al., la cei 7 adolescenți cu tulburare bipolară, doza de uridină de 1 g/zi, timp de 6 săptămâni, a produs efecte minore precum vise lucide, indigestie, dureri abdominale, greață și diaree [8]. În studiul din 2009 al Yoon et al., privind efectul asocierii citidinei cu valproat, în cazul terapiei tulburării bipolare, în grupurile la care s-a adăugat citidina, în doză de 2 g/zi, reacțiile adverse nu au fost diferite ca tip ori frecvență, față de grupurile cu placebo. Printre riscurile majore, s-ar putea număra proliferarea cancerului, datorită activării P2Y2, inducerea rezistenței la insulină, afectarea cardiacă ori scăderea densității osoase, prin inhibarea mineralizării și a formării oaselor [12].

Concluzii

Utilizarea anumitor formule farmaceutice cu uridină și/sau citidină ar putea completa tratamentul multor condiții medicale, care nu beneficiază în momentul de față de medicație eficientă sau ușor tolerabilă de către pacienți. Datele obținute până acum au trezit interesul față de acești nutrienți, dar trebuie confirmate prin studii extinse, atent concepute, astfel încât introducerea lor în diverse terapii să fie benefică și sigură.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Neuroage – Nucleozide; Neuroplasticitatea; www.neuroage.ro;
G. P. Connolly – Uridine and Pyrimidine Nucleotides in Cell Function In Purinergic and Pyrimidinergic Signalling vol. 151/1. Springer, Berlin, Heidelberg. doi.org/10.1007/978-3-662-09604-8_14;
R. J. Wurtman – A Nutrient Combination that Can Affect Synapse Formation; Nutrients. 2014 Apr; 6(4): 1701–1710. doi: 10.3390/nu6041701;
G. Pizzorno, D. Cao et al. – Homeostatic control of uridine and the role of uridine phosphorylase: a biological and clinical update, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, Volume 1587, Issues 2–3, 2002; doi.org/10.1016/S0925-4439(02)00076-5;
Y. Zhang, S. Guo et al. – Uridine Metabolism and its Role in Glucose, Lipid and Amino Acid Homeostasis; Biomed. Res. Int. 2020; 2020: 7091718; doi: 10.1155/2020/7091718;
Biology online – Dictionary: Cytidine; www.biologyonline.com;
M. Manhães, M. Cesar – The Role of Nucleotides in Glial Cells during Peripheral Nerve Trauma and Compressive Disorders; DOI: 10.5772/68068;
D. G. Kondo, Y.-H. Sung – Open-Label Uridine for Treatment of Depressed Adolescents with Bipolar Disorder; J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2011 Apr.; 21(2): 171–175. 10.1089/cap.2010.0054;
B. S. Baumel, P. M. Doraiswamy et al. – Potential Neuroregenerative and Neuroprotective Effects of Uridine/Choline-Enriched Multinutrient Dietary Intervention for Mild Cognitive Impairment: A Narrative Review. Neurol. Ther. 10, 43–60 (2021). doi.org/10.1007/s40120-020-00227-y;
R. J. Wurtman, M. Cansev et al. – Nutritional modifiers of aging brain function: Increasing the formation of brain synapses by administering uridine and other phosphatide precursors; Nutr. Rev. 2010 Dec.; 68(Suppl 2): S88–101. doi: 10.1111/j.1753-4887.2010.00344.x;
M.A.N. Mibielli, C.P. Nunes et al. – Nucleotides Cytidine and Uridine Associated with Vitamin B12 vs B-Complex Vitamins in the Treatment of Low Back Pain: The NUBES Study; J. Pain Res. 2020; 13: 2531–2541; 10.2147/JPR.S277024;
C. Tello – 7 Uridine Benefits + Sources, Side Effects, Stacks & Dosage, Last updated: August 7, 2020; www. selfhacked.com.