Diabetul zaharat autoimun al adultului

ALEXANDRA BULGAR1, A. BREHAR2, A. COJOCARU1

1Centrul Medical Nova, Bucuresti

2Institutul National de Endocrinologie “C.I.Parhon”, Bucuresti

Abstract:

Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) describes a slowly progressive autoimmune diabetes form that occurs in adult age on the background of an autoimmune destruction of the β pancreatic cells by circulating autoantibodies. This autoantibodies are against insulin (IAA), glutamic acid decarboxylase 65 (GADA 65), islet cells antibodies (ICA), tyrosine phosphatase like protein (IA-2A). There are described two forms: LADA type I (with higher GADA levels and phenotypic similarities with T1DM) and LADA type II (with lower levels of antibodies and similarities with T2DM). It is very important to establish a proper diagnosis of the type of diabetes for an adequate therapy.

Rezumat:

Diabetul autoimun latent al adultului (LADA) reprezinta o forma lent progresiva autoimuna de diabet care apare la varsta adulta pe fondul unei distrugeri autoimune a celulelor β pancreatice datorita auto-anticorpilor ciculanti: anti-insulina (IAA), anti-decarboxilaza acidului glutamic 65 (GADA 65), anticorpi anti-celule insulare (ICA), anti- tirozin fosfataza (IA-2A). In literatura de specialitate se descriu doua forme: LADA tipul I caracterizat printr-un titru ridicat al GADA și asemanari fenotipice cu diabetul zaharat tip 1 și LADA tipul II cu titruri mai scazute de autoanticorpi și asemanari fenotipice cu diabetul zaharat tip 2. Stabilirea diagnosticului  corect al tipului de diabet este necesara pentru un tratamentul adecvat al pacientului.

Abrevieri: BMI Body mass index, CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, GAD Glutamic acid decarboxylase, HbA1c Glycated haemoglobin A1c, HLA Human leukocyte antigen, IA-2 Anti-bodies against Tyrosine-phosphatase related IA-2 molecule, IAA Insulin auto-antibodies, ICA Islet cell antigen, , LADA Latent autoimmune diabetes in adults, PTPN22 Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22, TCF7L2 Transcription factor 7-like 2, T1DM type 1 diabetes mellitus, T2DM type 2 diabetes mellitus, ZnT8 Zinc transporter 8

Introducere
Diabetul autoimun latent al adultului (LADA) reprezinta o forma de diabet zaharat reprezentand aproximativ 2-12% din toate cazurile de diabet, caracterizat printr-o distrugere autoimuna a celulelor β pancreatice [1].
Aceasta forma lent progresiva de diabet autoimun a fost descrisa pentru prima data de Zimmet et al. fiind utilizați si alti termini pentru a descrie aceasta condiție: diabet de tip 1.5, diabet zaharat de tip 1 latent, diabet zaharat insulinodependent lent progresiv (IDDM) [2-6], aceasta forma de diabet avand caracteristicile unei boali autoimune cu prezența  autoanticorpilor similar pentru diabet zaharat tip 1 și unele trasaturi ale diabetului zaharat de tip2          [7,8,9].
Factorii de risc implicati in epidemiologia acestei forme de diabet zaharat sunt reprezentati    de distributia geografica, susceptibilitatea genetica, factorii de mediu, sexul și varsta  la diagnostic[10,11].

De obicei, pacienții sunt diagnosticati dupa varsta de 35 de ani și sunt adesea diagnosticati eronat  ca diabet zaharat tip 2, controlul glicemic obtinandu-se cu tratament  cu sulfoniluree pentru o perioada variabila, intre cateva luni sau ani, ulterior fiind necesara insulinoterapia [1].

Studiile recente arata ca prevalența reala a LADA bazata pe depistarea auto-anticorpilor in randul adultilor cu diabet zaharat este 10-30% la caucazieni si populatiile asiatice și acești pacienți au antecedente personale sau familiale de alte boli autoimune, cum ar fi boala Graves, tiroidita Hashimoto, boala celiaca [7,12,13-24].

În 2007, Carlsson S et al. în Nord-Trøndelag Health Study a demonstrat ca antecedentele familiale de diabet zaharat au reprezentat un factor de risc important pentru dezvoltarea LADA      [24]
Printre factorii de risc pentru dezvoltarea LADA se mentioneaza si alele HLA de clasa II DR3, DR4 precum și DQB1 * 0302 și DQB1 * 0201, iar aceste alele HLA de clasa II sunt de asemenea implicate în susceptibilitatea diabetului zaharat tip 1 [25-31,42]. Alele HLA DQB1 * 0602 și DR2 sunt relativ frecvente la pacienții cu LADA și sunt rareori intalnite in diabetul zaharat de tip 1 avand un rol protector, explicand si varsta de debut a LADA [32-41].
Factor de risc genetic pentru diabetul zaharat de tip 1, gena CTLA-4, a fost descrisa si la pacienții cu LADA și cateva studii au raportat, de asemenea, prezenta genei PTPN22 la pacienții cu LADA [31,43-46].

Exista studii care au identificat gena TCF7L2 la pacienții cu LADA și variante ale genei sunt de asemenea descrise la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 [39,47,48].
In cazul  pacienților diagnosticati cu LADA sunt detectati auto-anticorpi care sunt, de ase menea, identificati si în diabetul zaharat de tip 1: auto-anticorpii GAD, IAA și autoanticorpii IA-2 și recent auto-anticorpii  ZnT8 și alti auto-anticorpi nespecifici, inclusiv ATPO și anticorpi împotriva gliadinei [21,26,50-59]. Datele din literaratura arata ca pre zenta auto-anticorpilor IA-2 la pacienții cu LADA se asociaza cu o progresie mai rapida catre insulinodependenta [60,61].

Criteriile de diagnostic
Avand in vedere faptul ca pacientii cu aceasta forma de diabet sunt frecvent diagnosticati in mod eronat ca avand diabet zaharat tip 2 s-a incercat identificarea unor criterii de diagnostic care sa faciliteze stabilirea exacta a diagnosticului.

Trei criterii sunt recomandate de catre Immunology of Diabetes Society pentru a stabili diagnosticul de LADA [62](tabel 1).

Criterii de diagnostic pentru LADA
Varsta adulta la debut, peste 30 de ani
Prezența a cel puțin unuia dintre auto-anticorpii circulanți (GADA, ICA, IAA, IA-2A)
Independenta de insulina inițiala pentru primele șase luni

Tabel 1

Diabetul zaharat tip1 se  caracterizeaza prin  distrugerea autoimuna a celulelor-β pancre atice cu prezența auto-anticorpilor: anticorpi anti-celule insulare (ICA), anticorpi impotriva  decarboxilazei 65 a acidului glutamic (GADA 65), anticorpi anti-tirozin fosfataza (IA-2A), anticorpi anti-insulina (IAA) [1]. Acesti auto-anticorpi sunt de asemenea prezenti la pacienții diagnosticati cu LADA și studii recente arata ca IAA și IA-2A sunt mai rar intalniti decat GADA [3,12]. Falorni A et al. raporteaza ca diagnosticul de LADA se bazeaza pe identificarea auto-anticorpilor anti-glutamic decarboxilazei (GADA), care sunt cel mai bun indicator pentru screening-ul LADA. Prezenta unui titru mare sau a unui numar multiplu de auto-anticorpi la pacienții LADA se coreleaza cu distrugerea rapida a celulelor beta pancreatice, iar pacienții cu un singur auto-anticorp sau un titru scazut de auto-anticorpi vor prezenta o distructie mai lenta a celulelor β pancreatice [53,63].

Clasificarea LADA
Numeraoase date din literatura de specialitate arata ca pe baza titrului de anticorpi anti GAD identificati la acesti pacienti, exista doua subtipuri de LADA: LADA tip I și LADA tip II.

LADA tip I este caracterizat print-un titru mai crescut de GADA și asemanari fenotipice cu diabetul zaharat de tip 1 (IMC scazut, predispozitie la cetoza, nivel redus al peptidului C) în timp ce pacienții cu niveluri mai scazute de GADA au fost clasificati în LADA tip II [1] (tabel 2).

LADA TIP I
Titru mai mare de GADA
Pacienții sunt mai tineri si mai slabi
O prevalenta mai mica a sindromului metabolic și a componentelor sale
Markeri ai deficitului de insulina: nivelul  peptidului  C este mai scazut, nivelul HbA1c mai crescut
Prezenta autoimunitatii: prevalenta mai mare a auto-anticorpilor ICA, GADA, IA-2A, IAA
Alte boli autoimune: auto-anticorpi antitiroid peroxidaza (ATPO)

 

LADA TIP II
Titru mai scazut de GADA
Pacienții prezinta similitudini fenotipice cu DZ tip 2
Prevalenta hipertensiunii arteriale, dislipidemiei, obezitatii și a bolii coronariene este mai crescuta decat la pacienții LADA tip I

Tabel 2

Screening-ul LADA
Diabetul autoimun latent la adulțului  (LADA) prezinta  unele trasaturi ale diabetului zaha rat tip 2, pe fondul unei distrugeri autoimune lent progresive a celulelor β pancreatice. Deoarece pacienții cu LADA sunt adesea diagnosticati in mod eronat ca diabet zaharat tip 2, Fourlanos et al. au stabilit cinci parametrii clinici care sunt predictivi pentru LADA [51,65](figura1).

 

Figura  1

Acesti cinci parametrii clinici de risc pentru LADA propusi de Fourlanos avut et.al au o sensibilitate de 90% și o specificitate de 71% in identificarea pacientilor cu  LADA în prezența a cel puțin doua carac teristici clinice, iar una sau niciuna dintre caracteristici a avut o valoare predictiva negativa de 99% [51,65].

Algoritmul de identificare a subiecților cu LADA
Manifestarile heterogene din LADA au impus stabilirea unui algoritm pentru identificarea subiecților cu LADA propus de Pozzilli P. în 2001 [7](figura 2).

Deoarece datele din literatura raporteaza o prevalența mai mare a auto-anticorpilor decarboxilazei acidului glutamic (GADA) în LADA, testarea pentru GADA poate fi utilizata pentru screening-ul LADA.
Rezultatele UKPDS au stabilit ca "prezența atat a ICA cat și GADA a fost un puternic predictor pentru necesitatea insulinoterapiei decat prezenta doar a anticorpilor GADA, la pacienții> 45 de ani", astfel testarea, atat ICA și GADA poat fi utila pentru stabilirea diagnosticului de LADA [66]. Pentru pacientii GADA negativi cu risc ridicat (scorul clinic pentru LADA> 2) trebuie testati si alti auto-anticorpi (IAA, IA-2A).

Algoritm pentru diagnosticul LADA

Figura 2

Concluzii
Diabetul autoimun latent al adultului (LADA) este o tulburare în care distructia β celulara pancreatica autoimuna este lenta. Sunt descrise doua forme: LADA tip I (cu niveluri mai ridicate de GADA și asemanari fenotipice cu T1DM) și LADA tip II (cu niveluri mai scazute de anticorpi și asemanari cu T2DM). Folosind scorul de risc clinic in cinci puncte propus  de Fourlanos et al, precum și utilizand algoritmul propus de P. Pozzilli s-ar putea identifica un numar mare de pacienți cu LADA care initial au fost diagnosticati  eronat cu diabet zaharat de tip 2.

Este important sa se stabileasca un diagnostic corect al tipul de diabet, pentru ca un tratament adecvat sa fie adoptat, avand în vedere ca inițierea precoce a tratamentului cu insulina în LADA poate intarzia progresia distrugerii beta-celulare.

Bibliografie:
Bimota Nambam, Shakti Aggarwal, Anju Jain, Latent autoimmune diabetes in adults: A distinct but heterogeneous clinical entity, World J Diabetes 2010; 1(4): 111-115.

Zimmet P, Turner R, McCarty D, et al. Crucial points at diagnosis: type 2 diabetes or slow type 1 diabetes.Diabetes Care 1999; 22:59–64.

Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350: 1288-1293.

Leslie RD, Pozzilli P. Type I diabetes masquerading as type II diabetes. Possible implications for prevention and treatment. Diabetes Care 1994; 17: 1214-1219.

Lohmann T, Kellner K, Verlohren J, et al. Titre and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetologia 2001; 44: 1005-10107.

Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, et al. Number of autoantibodies (against insulin, GAD or ICA512/IA2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type I diabetes. J Autoimmun 1996; 9: 379-383.

Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult) definition, characterization, and potential prevention.DiabetesCare2001;24:1460–1467.

Leslie RD, Kolb H, Schloot NC, et al. Diabetes classification: grey zones, sound and smoke: Action LADA 1. Diabete Metab Res Rev 2008;24:511–519.

Irvine WJ, McCallum CJ, Gray RS, et al. Clinical and pathogenic significance of pancreatic-islet-cell antibodies in diabetics treated with oral hypoglycaemic agents. Lancet 1977;1:1025–1027.

Leslie RDG, Castelli MD. Age-dependent influences on the origins of autoimmune diabetes: evidence and implications. Diabetes. 2004;53(12):3033-40.

Landin-Olsson M. Latent autoimmune diabetes in adults. Ann N Y Acad Sci. 2002;958:112-6.

Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 1993;42:359-362.

Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia 2005;48:2206-2212.

Davies H, Brophy S, Fielding A, et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in South Wales: incidence and characterization. Diabetic Medicine 2008;25:1354-1357.

Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, et al. Phenotypic characteristics of GAD antibody positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in north America and Europe. Diabetes 2004;53:3193-31200.

Takeda H, Kawasaki E, Shimizu I, et al. Clinical, autoimmune, and genetic characteristics of adult onset diabetic patients with GAD auto-antibodies in Japan (Ehime Study). Diabetes Care 2002;995-1001.

Qi X, Sun J, Wang J, et al. Prevalence and correlates of latent autoimmune diabetes in adults Tianjin, China: a population-based cross-sectional study. Diabetes Care 2011;34:66-70.

Schroeder S, Rotger J, Dahn K, et al. Distinct genetic and immunological features in patients with onset of IDDN before and after age 40. Diabetes Care 1997;20:524-529.

Juneja R, Hirsch IB, Naik RG, et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies but not the clinical phenotype help to identify type 1 ½ diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism 2001;50:1008-1013.

Jin P, Huang G, Lin J, et al. High titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity in patients with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:587-592.

Van der Heul-Nieuwenhuijsen L, Padmos RC, Drexhage RC, et al. An antiinflammatory gene expression fingerprint of autoimmune thyroid disease patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1962-1971.

Sánchez JC, Cabera-Rode E, Sorell L, et al. Celiac disease associated antibodies in persons with latents autoimmune diabetes of adult and type 2 diabetes. Autoimmunity 2007;40:103-107.

Jin P, Huang G, Lin J, et al. Epitope analysis of GAD65 autoantibodies in adult-onset type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults with thyroid autoimmunity. Acta Diabetol 2011;48:149-155.

Carlsson S, Midthjell K, Grill V. Influence of family history of diabetes on incidence and prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult: results from the Nord-Trøndelag Health Study. Diabetes Care 2007;30:3040–3045.

Hosszufalusi N, Yatay A, Rajczy K, et al. Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression. Diabetes Care 2003;26:452-457.

Murao S, Kondo S, Ohashi J, et al. Anti-thyroid peroxidase antibody, IA-2 antibody, and fasting Cpeptide levels predict beta-cell failure in patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA)- A 5 year follow-up of the Ehime study. Diabetes Res Clin Pract 2008;38:114-121.

Gleichmann H, Zorcher B, Greulick B. Correlation of islet cell antibodies and HLA-DR phenotypes with diabetes mellitus in adults. Diabetologia 1984;27:Suppl 90-92.

Torn C, Grupta M, Zake LN, et al. Heterozygosity for MICA 5.0/MICA 5.1 and HLA-DR3- DQ2/DR4-DQ8 are independent risk factors for latent autoimmune diabetes in adults. Human Immunology 2003;64:902-909.

Cejkova P, Novota P, Cerna M, et al. HLA DRB1, DQB1 and insulin promoter VNTR polymorphisms: interactions and the association with adult-onset diabetes mellitus in Czech patients. Int J Immunogenet 2008;35:133-140.

Cerna M, Kolostova K, Novota P, et al. Autoimmune diabetes mellitus with adult onset and type 1 diabetes mellitus in children have different genetic predispositions. Ann NY Acad Sci 2007;1110:140-150.

Haller K, Kisand K, Pisarev H, et al. Insulin gene VNTR, CTLA-4 +49A/G and HLA-DQB1 alleles distinguish latent autoimmune diabetes in adults from type 1 diabetes and from type 2 diabetes group.Tissue Antigens 2007;69:121-127.

Erlich H, Valdes AM, Noble J, et al. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes 2008;57:1084-1092.

TEDDY Study Group. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Ann N Y Acac Sci 2008;1150:1-13.

Ilonen J, Kocova M, Lipponen K, et al. HLA-DR-DQ haplotypes and type 1 diabetes in Macedonia. Hum Immunol 2009;70:461-463.

Herman R, Turpeinen H, Laine AP, et al. HLA DR-DQ-encoded genetic determinants of childhoodonset type 1 diabetes in Finland: an analysis of 622 nuclear families. Tissue Antigens 2003;62:162-169.

Koeleman BPC, Lie BA, Undlien DE, et al. Genotype effects and epistasis in type 1 diabetes and HLA-DQ trans dimer associations with disease. Genes Immunity 2004;5:381-388.

Rewers M, Bugawan TL, Norris JM, et al. Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). Diabetologia 1996;39:807-812.

Durinovic-Belló I, Wu RP, Gersuk VH, et al. Insulin gene VNTR genotype associates with frequency and phenotype of the autoimmune response to proinsulin. Genes Immun 2010;11:188-193.

Zampetti S, Spoletini M, Peetrone A, et al. Association of TCF7L2 gene variants with low GAD autoantibody titre in LADA subjects (NIRAD Study 5). Diabet Med 2010;59:302-310.

Tuomi T, Carlsson A, Li H, et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999;48:150-157.

Vatay A, Rajczy K, Pozsonyi E, et al. Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus. Immunol Lett 2002;84:109-115.

Pugliese A, Eisenbarth GS. Type I Diabetes Mellitus of Man: Genetic Susceptibility and Resistance (Chapter 7, 2011, Type I Diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology Barbara Davis Center)

Cosentino A, Gambelunghe G, Tortoioli C, et al. CTLA-4 gene polymorphism contributes to the genetic risk for latent autoimmune diabetes in adults. Ann NY Acad Sci 2002;958:337-340.

Douroudis K, Prans E, Uibo R. CTLA-4 promoter polymorphisms are associated with latent autoimmune diabetes in adults. Hum Immunol 2009;70:921-924.

Liu F,Liu J,Zheng TS, et al. The-1123 G>C variant of PTPN22 gene promoter is associated with latent autoimmune diabetes in adult Chinese Hans.Cell Biochem Biophys,2012,62:273-279.

Cervin C, Lyssenko V, Bakhtadze E, et al. Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1 diabetes and type 2 diabetes. Diabetes 2008;57:1433-1437.

Szepietowska B, Moczulski D, Wawrusiewicz-Kurylonek N, et al. Transcription factor 7-like 2-gene polymorphism is related to fasting C peptide in latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Acta Diabetol 2010;47:83-86.

Lukacs K, Hosszufalusi N, Dinya E, et al. The type 2 diabetes-associated variant in TCF7L2 is associated with latent autoimmune diabetes in adult Europeans and the gene effect is modified by obesity: a meta-analysis and individual study. Diabetologia 2011; 55:689-693.

Sanjeevi CB, Gambelunghe G, Falorni A, et al. Genetics of latent autoimmune diabetes in adults. Ann NY Acad Sci 2002;958:107–111.

Biesenbach G, Auinger M, Clodi M, et al. Prevalence of LADA and frequency of GAD antibodies in diabetic patients with end-stage renal disease and dialysis treatment in Austria. Nephrol Dial Transplant 2005;20:559-565.

Kanungo A, Sanjeevi CB. IA-2 autoantibodies are predominant in latent autoimmune diabetes in adults patients from eastern India. Ann NY Sci 2003;1005:390-394.

Huang G, Wang X, Li Z, et al. Insulin autoantibody could help to screen latent autoimmune diabetes in adults in phenotypic type 2 diabetes mellitus in Chinese. Acta Diabetol 2012; 49(5):327-31.

Falorni A, Gambelunghe G, Forini F, et al. Auto-antibody cognition of COOH terminal epitopes of GAD65 marks the risk for insulin requirement in adult onset diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:309-316.

Andersson C, Larrsson K, Vaziri-Sani F, et al. The three ZnT8 autoantibody variants together improve the diagnostic sensitivity of childhood and adolescent type 1 diabetes. Autoimmunity 2011;44:394-405.

Trabucchi A, Faccinetti N, Guerra LL, et al. Detection and characterization of ZnT8 autoantibodies could help to screen latent autoimmune diabetes in adult-onset patients with type 2 phenotype. Autoimmunity 2011;  Trabucchi A, Faccinetti NI, Guerra LL, Puchulu FM, Frechtel GD, Poskus E, Valdez SN. Autoimmunity. 2012 Mar;45(2):137-42.

Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, et al. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibobodies in the identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes: Non-Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) 4. Diabetes Care 2010;33:104-108.

Kawasaki E, Nakamura K, Kuriya G, et al. Autoantibodies to insulin, insulinoma-associated antigen- 2, and zinc transporter 8 improve the prediction of early insulin requirement in adult-onset autoimmune diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:707-713.

Kucera P, Novakova D, Behanova M, et al. Gliadin, endomysial and thyroid antibodies in patients with latent autoimmune diabetes of adults (LADA). Clin Exp Immunol 2003;133:139-143.

Gambelunghe G, Forini F, Laureti S, et al. Increased risk for endocrine auto-immunity in Italian type 2 diabetic patients with GAD65 auto-antibodies. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52:565-573

Tripathy D, Carlsson AL, Lehto M, et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in diabetic subgroups: studies in the prediabetic and diabetic state. Diabetologia. 2000;43(12):1476-83.

Simon MC, Pham MN, Schloot NC. Biomarker des Typ 1 Diabetes. Der Diabetologe 2011

Sanjeevi CB, Balaji, Balai V, et al. Autoantibodies to GAD65 and IA-2A antibodies are increased but not tissue transglutaminase (TTG Ab) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients from South India. Ann NY Acad Sci 2003;1005:387-389.

Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, et al. Prediction of type I diabetes in first degree relatives using a combination of insulin, GAD and ICA 512 bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996; 45: 926-933.

Brophy S, Yderstraede K, Mauricio D, et al. Action LADA Group: Time to insulin initiation cannot be used in defining latent autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2008;31:439–441.

Fourlanos S, Perr C, Stein MS, et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006; 29: 970-975

Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi k, Kato N, Okubo M, Kajio H. Immunogenetic and clinical characterisation of slowly progressive IDDM. Diabetes Care 1993; 16: 780-788.

Monge L, Bruno G, Pinach S, et al. A clinically orientated approach increases the efficiency of screening for latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in a large clinic-based cohort of patients with diabetes onset over 50 years. Diabet Med 2004; 21: 456-459.

Aggarwal S, Goel A, Jain A. Role of C-peptide in identification of patients suspected of having Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) in north Indian type 2 diabetes mellitus population. Int J Pharm Biosciences 2010; 1:3.

Cuvinte-cheie: ,

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate