Controversele tratamentului cu statine

Rezumat:

Statinele sunt administrate unui număr mare pacienți deoarece reduc riscul de infarct de miocard, de accident vascular cerebral și mortalitate cardiovasculară. Ele se folosesc în prevenția primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare. Sunt însă statinele recomandate tuturor pacienților, mai ales ca prevenție primară? Experții de pe cele două maluri ale Atlanticului au elaborat ghiduri relativ diferite de management al dislipidemiei. Efectele adverse, anumite simptome asociate statinelor, limitează folosirea acestora, determinând mulți pacienți să întrerupă tratamentul, care poate salva vieți. Multe dintre aceste simptome asociate statinelor pot fi controlate prin stabilirea unor așteptări realiste ale pacientului, prin ajustări de doză, prin schimbarea statinei sau prin alte intervenții.

Cuvinte-cheie: statine, ghiduri de management al dislipidemiei, simptome asociate statinelor.

Abstract:

Statins are given to a lot of patients because they reduce myocardial infarction risk, ischemic stroke risk and cardiovascular mortality. Statins are used as primary prevention or secondary prevention of cardiovascular events. But are statins recommended for all patients, especially as primary prevention? Experts have elaborated slightly different guidelines over dyslipidemia management. Adverse effects, named statin-associated symptoms, limit statins’ use, conditioning many patients to break life-saving treatment. But many of these statin-associated symptoms are manageable, and should be addressed by setting appropriate patient’s expectations, adjusting the dose, changing the statins or by other interventions.

Keywords: statins, guidelines on management of dyslipidemia, statin-associated symptoms

Statinele sunt medicamente larg folosite în prezent. Se estimează că 1 miliard de oameni urmează tratamente cu statine [1]. Ele reduc valorile plasmatice ale colesterolului și trigliceridelor și au un efect important în protecția împotriva evenimentelor ischemice cardiovasculare.

Date despre eficacitatea statinelor în reducerea evenimentelor cadiovasculare

O metaanaliză care a evaluat 26 de studii clinice controlate randomizate în care au fost incluși aproape 170.000 participanți a arătat că fiecare scădere cu 1 mmol/L sau 39 mg/dL a valorilor LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) produsă de statine este asociată cu o scădere cu 22% a riscului de evenimente vasculare majore (boală coronariană, accident vascular cerebral, infarct de miocard care necesită proceduri de revascularizare). Aceeași scădere a LDL-C este asociată și cu o scădere cu 10% a riscului de mortalitate de orice cauză. Metaanaliza a arătat de asemenea că regimurile care folosesc doze mai mari de statine (regimurile terapeutice mai intense) reduc semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare majore față de regimurile care folosesc doze mai mici de statine [6].

O altă metaanaliză a 27 de studii clinice randomizate care au înrolat peste 174.000 de subiecți a arătat că și pacienții cu risc cardiovascular mic, sub 10%, au beneficii în urma tratamentului cu statine în ceea ce privește protecția cardiovasculară [7].

Cum acționează statinele

Lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin și rosuvastatin sunt statine. Statinele sunt analogi structurali ai HMGCoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A). Ele acționează prin inhibarea enzimei HMGCoA-reductază, care participă la biosinteza colesterolului. Statinele cresc numărul receptorilor cu afinitate mare pentru LDL de la nivel hepatic; crește astfel captarea și metabolizarea LDL, dar și a VLVL remanenți, cu scăderea LDL-C. Statinele produc și scăderi ale valorilor trigliceridelor și creșteri ale HDL-C, dar aceste efecte sunt mai puțin intense față de efectele asupra LDL-C. Au și acțiuni pleiotrope: scad stresul oxidativ și reduc inflamația, crescând astfel stabilitatea plăcii aterosclerotice [13]. Lovastatin și simvastatin sunt prodroguri inactive, activate în urma hidroxilării suferite în tractul gastrointestinal. Atorvastatin, fluvastatin și rosuvastatin sunt active ca atare. După administrare orală, statinele se absorb între 40 și 75%, cu excepția fluvastatinei care este aproape total absorbită. Suferă prim pasaj hepatic semnificativ. Excreția statinelor se face majoritar biliar. Au timp de înjumătățire scurt (1-3 ore), cu excepția atorvastatinei (14 ore) și rosuvastatinei (19 ore) [13].

Folosirea statinelor în managementul dislipidemiilor: diferențe între Europa și SUA

Efectele farmacodinamice ale statinelor determină o utilizare largă, atât ca prevenție secundară a evenimentelor cardiovasculare, dar și ca prevenție primară. Dacă este deja o practică ca după un eveniment cardiovascular aterosclerotic să se inițieze tratament cu statine, indiferent de valorile plasmatice ale colesterolului, se dezbate pe larg căror pacienți li se administrează statine pentru prevenția primară. Un alt subiect care nu întrunește consensul experților din toată lumea se referă la țintele tratamentului cu statine.

Modificări recente în ghidurile de tratament din Statele Unite ale Americii au stârnit controverse puternice în rândul medicilor și pacienților. Conform ghidurilor pentru reducerea riscului cardiovascular aterosclerotic din 2013 ale American College of Cardiology/American Heart Association, un număr mai mare de pacienți decât cel deja existent ar trebui să ia statine. Acest lucru rezultă în cea mai mare măsură deoarece în Statele Unite se estimează că noile metode de calcul al riscului cardiovascular introduse de aceste ghiduri sunt mai corecte pentru populația nord-americană [16].

O analiză comparativă a aplicării recomandărilor europene și americane asupra identificării celor pentru care sunt recomandate statinele ca prevenție primară față de evenimentele aterosclerotice la cei care nu au boli cardiovasculare a arătat că recomandările de o parte și de alta a Atlanticului nu se suprapun. Studiul a fost realizat între 2014 și 2015 de către Leening și colaboratorii săi și a inclus 7.279 subiecți fără boli cardiovasculare la examinarea inițială. Autorii au calculat riscul ca acești indivizi să dezvolte în 10 ani boală aterosclerotică cardiovasculară, conform ghidurilor ACC/AHA, și riscul de mortalitate cardiovasculară în următorii 10 ani, conform ghidurilor ESC și au evaluat proporția de indivizi care se califică pentru tratament cu statine conform fiecărui ghid. Astfel, ghidurile americane ar fi indicat începerea tratamentului cu statine în cazul a 59% dintre participanți, pe când ghidurile europene ar fi identificat doar 33% dintre participanți drept pacienți cărora li se recomandă tratamentul cu statine [11]. Americanii deci au tendința de a trata cu statine mai mulți pacienți în ceea ce privește prevenție primară.

Lăsând la o parte metodele de cuantificare a riscului, care țin seama de factorii demografici și de morbiditate locali, o caracteristică importantă a ghidurilor actuale americane de terapie este faptul că schimbă paradigma tratamentului cu statine. Doza de statină folosită este acum doza despre care se știe că reduce riscul cardiovascular, tratamentul cu statine nemaifiind unul în care se recomandă titrarea dozei pentru atingerea unei anumite valori țintă a LDL-C. Aceste ghiduri nu mai pun accent pe stabilirea dozei de statină în funcție de valorile țintă ale LDL-C, oportunitatea adăugării altor medicamente hipolipidemiante la tratamentul cu statine și acuratețea metodei Framingham de calcul a riscului cardiovascular [16].

Astfel, ghidurile americane ACC/AHA din 2013, preluate și de recomandările din 2017 ale American Diabetes Association (The Professional Practice Committee of the American Diabetes Association, 2017) pun accent pe reducerea riscului cardiovascular folosind statine de intensitate moderată sau de intensitate mare. Recomandările clasifică pacienții în grupuri diferite, în funcție de beneficiul pe care aceștia îl pot obține de la statine, deoarece studiile clinice randomizate au demonstrat reduceri ale riscului cardiovascular folosind doze specifice de statine, și nu valori țintă ale LDL, adică nu au ajustat terapia pentru a atinge anumite valori țintă ale colesterolului [16].

Astfel, ghidurile actuale americane indică folosirea statinelor așa cum este prezentată în tabelul 1.

Tabel 1 – Indicații pentru terapia cu statine de diferite intensități, conform ghidului ACC/AHA din 2013 [16]

Europa menține vechea abordare a tratamentului cu statine. În 2016, Societatea Europeană de Cardiologie și Societatea Europeană de Ateroscleroză publică un Ghid de Management al Dislipidemiei în care analizează modificările propuse de contrapărțile lor de peste Atlantic și în care iau notă de faptul că experții americani țin seama de evidențe provenite din studii clinice randomizate, dar consideră că încă nu există studii clinice randomizate care să arate superioritatea recomandării AHA/ACC de a folosi doze mari de statine la toți pacienții cu grad înalt de risc, fără a ține seama de valorile inițiale ale LDL-C.

În plus, experții europeni consideră că date care provin și din alte abordări care furnizează cunoaștere în științele medicale (observații clinice, genetică, epidemiologie) trebuie și ele luate în seamă când se elaborează ghiduri de tratament, nu doar studiile clinice randomizate. Mai mult decât atât, din perspectivă practică și motivațională, ei consideră că stabilirea unei valori a LDL-C drept țintă a tratamentului cu statine și eforturile de a atinge acest obiectiv îmbunătățesc comunicarea pacient-medic și aderența pacientului la tratament. De aceea, ESC/ESA recomandă în continuare menținerea nivelurilor LDL-C ca țintă a tratamentului cu statine. Aceste niveluri de atins sunt corelate cu gradul de risc cardiovascular și cu nivelul de colesterol inițial – vezi Tabel 2 [4].

Tabelul 2. ESC/ESA: Țintele tratamentului cu statine sunt nivelurile fracțiunilor de colesterol [4]

Simptome asociate statinelor care le limitează utilizarea

Dacă am văzut până acum cât de utile sunt statinele, dar și faptul că există abordări diferite în utilizarea lor, să trecem în revistă câteva motive care le limitează folosirea. Statinele sunt medicamente sigure, dar ca orice terapie au și efecte adverse. Efectele adverse severe sunt rare, astfel încât se consideră că beneficiile statinelor depășesc riscurile. În general, statinele sunt bine tolerate, dar sunt asociate efectelor adverse diferite: afectare musculară, diabet zaharat sau tulburări cognitive. În studiile clinice, aceste efecte sunt rare, făcând greu de stabilit relația cauzală cu statinele. Aceste efecte, indiferent că sunt cauzate de sau doar asociate statinelor, determină folosirea unor doze mai mici sau întreruperea tratamentului. Ele sunt de multe ori determinante pentru  aderența scăzută la tratament [18].

Farmaciștii trebuie să cunoască date despre efectele adverse ale statinelor, atât pentru a avertiza pacienții în privința reacțiilor adverse de semnalat imediat medicului sau farmacistului, cât și pentru a dezamorsa unele mituri legate de toxicitatea statinelor, mituri care le limitează acestora folosirea pentru că pacienții se sperie de ele și abandonează tratamentul cu statine, renunțând astfel la medicamente care le pot salva viața.