Adaptările imune și longevitatea: ce ne învață înaintarea sănătoasă în vârstă

Îmbătrânirea sistemului imun este caracterizată prin imunosenescență și inflammaging, dar nu reprezintă un proces uniform de declin. Studiile asupra centenarilor sugerează că longevitatea extremă este asociată cu mecanisme de adaptare și menținere a echilibrului imun. Un exemplu îl reprezintă expansiunea clonelor de limfocite T CD4, cu funcție citotoxică identificată la supercentenari, care poate reflecta o adaptare funcțională la stimularea antigenică de-a lungul vieții.

Longevitatea – Introducere

            Îmbătrânirea este însoțită de modificări importante ale sistemului imun, proces denumit imunosenescență. Involuția timică, reducerea numărului de limfocite T naive, reducerea diversității limfocitelor T și acumularea unor populații celulare cu fenotip senescent contribuie la scăderea răspunsului imun la vârstnici. În paralel, inflamația cronică de intensitate redusă, cunoscută sub termenul de inflammaging, devine o caracteristică a îmbătrânirii și este asociată cu numeroase boli cronice [1,2].

            Totuși, îmbătrânirea sistemului imun nu reprezintă un proces uniform de declin. Studiile asupra persoanelor care ating vârste extreme sugerează existența unor mecanisme de adaptare și remodelare imună care pot permite menținerea unei funcții protective, în ciuda vârstei înaintate. Centenarii par să prezinte o combinație particulară de modificări imune, în care unele componente sunt diminuate, în timp ce altele sunt conservate sau chiar extinse [3].

            Această observație schimbă perspectiva asupra relației dintre imunitate și longevitate: poate că obiectivul nu este neapărat un sistem imun „tânăr”, ci unul capabil să se adapteze eficient la schimbările acumulate de-a lungul vieții. Înțelegerea acestor mecanisme poate oferi indicii despre factorii care favorizează îmbătrânirea sănătoasă și despre posibilitatea de a menține sau chiar de a îmbunătăți reziliența imună.

            Un exemplu recent îl reprezintă identificarea, la supercentenari, a unor expansiuni clonale ale limfocitelor T CD4 citotoxice, sugerând că anumite modificări ale structurii sistemului imun, considerate anterior consecințe ale înaintării în vârstă, ar putea reprezenta, în anumite contexte, adaptări funcționale [4].

Cum îmbătrânește sistemul imun?

            Îmbătrânirea sistemului imun afectează atât imunitatea înnăscută, cât și pe cea dobândită, însă cele mai bine caracterizate modificări apar la nivelul limfocitelor T. Procesul este complex și nu presupune pur și simplu scăderea numărului de celule imune, ci modificarea proporțiilor, funcțiilor și capacității acestora de a răspunde la noi stimuli [1,2].

Timusul și pierderea celulelor T naive

            Unul dintre evenimentele centrale este involuția timică. Timusul începe să își reducă progresiv activitatea încă din copilărie și adolescență, iar odată cu înaintarea în vârstă, producția de noi limfocite T naive scade. În consecință, sistemul imun se bazează tot mai mult pe populații de limfocite T stabilite mai timpuriu în viață, menținute prin proliferare periferică. Această schimbare poate reduce varietatea de receptori capabili să recunoască antigene noi și, implicit, capacitatea de a răspunde rapid unor antigene întâlnite pentru prima dată [2,5].

            În paralel, proporția limfocitelor T cu memorie și a celor diferențiate terminal crește. Aceste celule reflectă, cel puțin în parte, experiența imunologică acumulată de-a lungul vieții (infecții, vaccinări și expuneri repetate la antigene). Astfel, caracteristicile sistemului imun al unei persoane vârstnice reprezintă nu doar consecința vârstei cronologice, ci și „istoricul” stimulărilor imune la care aceasta a fost supusă [2].

Nu toate limfocitele T îmbătrânesc la fel

            Modificările asociate vârstei includ schimbări ale metabolismului celular, funcției mitocondriale și reglării epigenetice, precum și reducerea plasticității celulelor T. Unele populații pot dobândi caracteristici considerate „senescente”, însă termenii de celulă T senescentă, celulă T epuizată și celulă T diferențiată nu sunt sinonimi. O parte dintre celulele T cu fenotip asociat îmbătrânirii rămân active și pot avea funcții efectoare importante [1,2].

Și imunitatea înnăscută se remodelează

            Odată cu vârsta se modifică și funcția neutrofilelor, macrofagelor, celulelor dendritice și celulelor natural killer (NK). Aceste schimbări pot afecta migrarea celulară, recunoașterea antigenelor, fagocitoza și coordonarea răspunsului inflamator. În același timp, celulele imune îmbătrânite pot dobândi un profil mai proinflamator, contribuind la apariția unui mediu inflamator persistent [5].

            Prin urmare, sistemul imun al unei persoane vârstnice nu este pur și simplu un sistem imun „mai slab”. Este un sistem remodelat, în care scăderea unor funcții coexistă cu acumularea unor populații celulare specializate și cu modificări ale reglării inflamatorii [3,5].

Inflammaging – când inflamația devine parte a procesului de îmbătrânire

            Inflamația este un mecanism esențial de apărare, activat pentru a elimina agenții patogeni și celulele deteriorate și pentru a iniția repararea țesuturilor. Odată cu înaintarea în vârstă, însă, reglarea acestui răspuns se modifică. Se poate instala o stare inflamatorie persistentă, de intensitate redusă, în absența unei infecții acute sau a unei leziuni evidente, cunoscută sub denumirea de inflammaging [6].

            La apariția acestei stări contribuie acumularea progresivă a unor stimuli proinflamatori: celule senescente, resturi celulare și molecule asociate leziunilor tisulare, alterări mitocondriale, stres oxidativ, modificări ale microbiotei și expunerea repetată la infecții de-a lungul vieții. Celulele senescente sunt deosebit de importante deoarece secretă un ansamblu de citokine, chemokine și alți mediatori, ansamblu cunoscut sub denumirea de senescence-associated secretory phenotype (SASP), care poate întreține inflamația locală și sistemică [6,7].

            Inflammaging nu este doar o consecință a îmbătrânirii, ci poate contribui la perpetuarea acesteia. Inflamația cronică favorizează disfuncția celulară și tisulară, în timp ce deteriorarea țesuturilor și acumularea celulelor senescente generează noi stimuli inflamatori. Se formează astfel un cerc vicios, în care inflamația și senescența se potențează reciproc. Unele dintre aceste mecanisme, inclusiv activarea aberantă a căii cGAS – STING și a inflamazomului NLRP3, au fost asociate cu inflamația și declinul funcțional caracteristice îmbătrânirii [7,8].

            Consecințele sunt sistemice. Inflamația cronică de grad redus a fost asociată cu ateroscleroza și bolile cardiovasculare, neurodegenerarea, fragilitatea, sarcopenia și anumite neoplazii. În același timp, un mediu inflamator persistent poate să afecteze funcționarea celulelor imune și să accentueze imunosenescența, contribuind la reducerea rezilienței organismului în fața infecțiilor și a altor agresiuni [6,7].

            Totuși, relația dintre inflamație și longevitate este mai complexă decât o simplă asociere între inflamație și boală. Centenarii nu sunt complet feriți de inflammaging, însă par să fie mai eficienți în limitarea consecințelor sale. Date recente sugerează că longevitatea extremă poate fi asociată cu mecanisme care controlează răspunsul inflamator, inclusiv cu o activare mai redusă a unor căi proinflamatorii și o mai bună capacitate de menținere a homeostaziei celulare [3].

            Prin urmare, obiectivul unui sistem imun îmbătrânit nu pare să fie eliminarea completă a inflamației, ci păstrarea unui echilibru între răspunsul inflamator necesar pentru apărare și capacitatea de a-l opri atunci când nu mai este util. Tocmai această capacitate de reglare ar putea reprezenta una dintre caracteristicile importante ale rezilienței imune și, implicit, ale îmbătrânirii sănătoase.

Ce este diferit la centenari?

            Centenarii oferă un model natural pentru studierea îmbătrânirii sănătoase. Deși prezintă modificări asociate vârstei, acestea nu par să se traducă în același grad de pierdere a funcției imune observat la alte persoane vârstnice. La unii centenari, răspunsul imun rămâne suficient de bine conservat pentru a face față infecțiilor și altor agresiuni, în ciuda vârstei cronologice extreme [3,5].

            Un aspect important este că nu există un singur profil imun al centenarului. Studiile arată traiectorii diferite ale îmbătrânirii imune, unele persoane păstrând mai bine celulele T naive, în timp ce altele prezintă expansiuni ale unor populații T cu funcții efectoare. Această diversitate sugerează că longevitatea nu depinde de menținerea unui sistem imun „tânăr”, ci de capacitatea sa de a se adapta [5].

            Această idee devine deosebit de interesantă atunci când analizăm limfocitele T ale persoanelor care ating vârste extreme.

Articolul şi bibliografia integrale în revista Galenus, ediţia 203

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Foto: Shutterstock

Dr. Diana Nichitoiu

Medic rezident medicină de familie