Aplazia medulară sau insuficienţa medulară

Aplazia medulară, cunoscută și sub denumirea de insuficiență medulară, reprezintă o afecțiune hematologică severă, caracterizată prin hipocelularitate sau aplazie a măduvei osoase, asociată pancitopeniei periferice, rezultată din incapacitatea măduvei hematopoietice de a produce linii celulare eritroide, granulocitare și megacariocitare.

Din perspectivă clinică, afecțiunea se poate traduce printr-o vulnerabilitate majoră a pacientului la complicații infecțioase, hemoragice sau anemice, cu potențial letal în absența diagnosticului precoce și a tratamentului adecvat.

Importanța acestei patologii derivă atât din severitatea tabloului clinic și impactului negativ pe care îl are asupra speranței de viață, cât și din complexitatea etiologică și diversitatea deosebit de largă a mecanismelor patogenice implicate. Aplazia medulară variază de la forme ereditare bine definite genetic, cum ar fi diskeratoza congenitală și sindromul Shwachman-Diamond sau anemia Fanconi, până la forme dobândite secundar expunerii la agenți toxici, infecții virale și procese autoimune subiacente.

Aplazie medulară – considerente fiziopatologice

Din punct de vedere fiziopatologic, aplazia medulară este fie rezultatul hipocelularității de la nivelul măduvei osoase – practic, scăderea numărului de celule hematopoietice –, fie rezultatul pierderii capacității celulelor stem hematopoietice de a se multiplica și diferenția normal. Acest deficit poate fi cauzat de mai mulți factori, inclusiv:

• defecte intrinseci la nivelul celulelor stem (în aplazia medulară ereditară), mutații specifice afectând mecanismele fundamentale de reparare a ADN-ului, sinteza ribozomală, precum și structuri celulare vitale cum ar fi telomerii;
• factori extrinseci, cum ar fi mecanismele autoimune dobândite (activarea limfocitelor T cu potențial cititoxic care distrug progenitorii hematopoietici), infecțiile virale (parvovirus B19, hepatitele virale, virusul Epstein-Barr, HIV), expunerea cronică la substanțe toxice (benzen, pesticide), medicamente mielotoxice sau radiații.

Pe lângă pancitopenia caracteristică, tabloul clinic al pacientului este completat de simptomele specifice hipoplaziei medulare, cu vulnerabilitate crescută la infecții, hemoragii spontane și cu sindroame anemice severe. Deși aplazia medulară poate apărea la orice vârstă, pot fi observate trei vârfuri de incidență:

• între 2-5 ani (predomină aplazia medulară ereditară);
• între 20-25 de ani (predomină aplazia medulară dobândită);
• după 65 de ani (forme predominant dobândite, patologia grefându-se pe efectul cumulativ al mai multor factori de risc).

Incidența formelor ereditare este de aproximativ 65 de cazuri la un milion de nașteri – 10-15% din totalul aplaziilor și până la 30% din insuficiențele medulare pediatrice. Anemia Fanconi se consideră a fi cea mai frecventă formă ereditară de aplazie medulară, cu o incidență globală de 1-5 cazuri la un milion de nașteri vii. Aproximativ 10% dintre pacienții cu pancitopenie au, de fapt, anemie Fanconi nediagnosticată anterior.

Aplazie medulară – cauze și factori de risc

Cauzele care duc la aplazie medulară pot fi grupate în două categorii: ereditare și dobândite.

Cauze ereditare

Aplazia medulară ereditară este determinată de mutații germinale transmise autozomal recesiv, cum ar fi: anemia Fanconi, sindromul Shwachman-Diamond sau trombocitopenia congenitală amegacariocitară, disgeneza reticulară. Anemia Diamond-Blackfan și anumite forme specifice de disgenezie reticulară au transmitere autozomal dominantă, iar diskeratoza congenitală are la bază mecanisme X-linkate.

Cauze dobândite

În acest caz, aplazia medulară apare de-a lungul vieții, ca urmare a expunerii la anumiți factori de risc sau ca urmare a unor afecțiuni sistemice. Formele autoimune au la bază mecanisme care sunt mediate de limfocitele T citotoxice ce distrug progenitorii hematopoietici, afectând astfel sinteza liniilor celulare eritroide, granulocitare și megacariocitare. Expunerea cronică la o serie de substanțe toxice – benzen, pesticide, solvenți organici – crește riscul de aplazie medulară.

Cauzele iatrogene includ chimioterapia, radioterapia, imunosupresoarele, cloramfenicolul, dar și fenilbutazona și carbamazepina. Infecțiile care pot duce la aplazie medulară includ hepatitele virale (A-E), infecția cu virusul Epstein-Barr, citomegalovirus și parvovirusul B19. În 40-50% din cazurile dobândite, nu se poate observa o cauză identificabilă, iar în astfel de cazuri vorbim despre aplazie medulară idiopatică. Factorii de risc includ, dincolo de cei menționați anterior, și consangvinizarea și istoricul familial pozitiv de insuficiență medulară.

Aplazie medulară – simptome și manifestări clinice

Manifestările clinice se grefează în principal pe pancitopenia asociată și includ simptome tipice anemiei (fatigabilitate extremă, paloare, dispnee, tahicardie, amețeli, intoleranță la efort redus), neutropeniei (infecții bacteriene și fungice recurente, febră, ulcerații mucoase, pneumonii), dar și trombocitopeniei (echimoze spontane, peteșii, epistaxis, gingivoragii, menometroragii, uneori hemoragii digestive sau intracraniene). De obicei, aceste manifestări apar la pacienții cu aplazie medulară dobândită.

Pe de altă parte, în formele ereditare există și manifestări extramedulare specifice, cum ar fi de exemplu malformații scheletice, anomalii cutanate, afectare pulmonară  și hepatică, leucoplazii orale și distrofii unghiale. Este foarte importantă de recunoscut asocierea cu diferite sindroame, întrucât simptomele pot varia considerabil de la un pacient la altul, în funcție de sindromul avut sau de afecțiunea asociată.

Aplazie medulară – criterii și protocol de diagnostic

Diagnosticul de aplazie medulară se fundamentează pe asocierea pancitopeniei periferice cu o stare de hipocelularitate medulară. Hemoleucograma indică leucopenie (neutrofile < 500/µL) și trombocite < 20.000/µL, iar deseori se observă Hb < 8 g/dL. Aspirația de măduvă osoasă scoate în evidență hipocelularitatea globală, absența infiltratelor blastice sau a fibrozării. Prin testarea genetică se evidențiază mutațiile pentru formele reditare, iar testele cromozomiale evidențiază fragilitatea cromozomială (în anemia Fanconi, spre exemplu).

Criteriile de severitate (Camitta) sunt următoarele: în aplazia medulară severă se găsesc celule medulare < 25% sau < 50% cu < 30% celule hematopoietice asociat cu 2 din 3 criterii – neutrofile < 500/µL, trombocite < 20.000/µL, reticulocite < 40.000/µL. Aplazia medulară foarte severă este certificată prin hemoleucograma cu neutrofile < 200/µL.

Aplazie medulară – alternative de tratament

Tratamentul curativ pentru aplazia medulară este transplantul cu celule stem hematopoietice în formele ereditare și în cazurile severe dobândite la pacienți tineri, cu donator HLA-compatibil. Practic, transplantul presupune înlocuirea măduvei nefuncționale cu celule stem sănătoase, ce au capacitatea de a se diferenția în liniile celulare normale, rezolvând pancitopenia asociată. În schimb, șansele de succes ale transplantului depind de mai mulți factori, cel mai important fiind gradul de compatibilitate a donatorului.

În acest sens, prima opțiune este ca donatorul să fie un membru al familiei, deși și aici șansele de compatibilitate sunt destul de reduse, de aproximativ 30%. Se poate opta și pentru donatorii parțial compatibili (cu o potrivire de aproximativ 50%, de obicei părinți sau frați). Totuși, astfel de cazuri necesită tratament specializat ulterior, mult mai agresiv, pentru a reduce riscul asociat complicațiilor secundare transplantului, cum ar fi boala grefă-contra-gazdă.

Tratamentul medicamentos este reprezentat în principal de imunosupresie, în aplazia medulară dobândită care are la bază cauze autoimune. Tratamentul suportiv este reprezentat de transfuzii, în general, cum ar fi transfuziile cu eritrocite leucodepletate (Hb < 7 g/dL) și cu trombocite (sub 10.000/µL sau 50.000/µL în hemoragii active). Profilaxia și tratamentul infecțiilor se vor face, bineînțeles, cu antibiotice cu spectru larg de acțiune și, la nevoie, antifungice. Chelatorii de fier se recomandă pentru a preveni hemocromatoza secundară. În general, se recomandă să se evite produse sangvine provenite de la rude de gradul I pentru a reduce riscul de aloimunizare.

Aplazie medulară – prognostic asociat

Supraviețuirea în cazul aplaziei medulare ereditare depinde în mare măsură de vârsta la care a avut loc transplantul de celule stem, severitatea bolii și de răspunsul la tratamentul inițial. Spre exemplu, rata de supraviețuire la 10 ani după transplant este de 83%, 73%, 68% și 51%, având drept punct de referință că transplantul a avut loc în prima, a doua, a treia sau respectiv a cincea decadă a vieții. La pacienții cu aplazie medulară, malignitățile secundare și complicațiile ce au la bază pancitopenia (hemoragii, infecții foarte severe) sunt cele mai frecvente cauze de deces.

Supraviețuirea la 3 ani în cazul anemiei Fanconi este de 85% în cazul în care transplantul a fost realizat cu celule de la o rudă de gradul I (frate/soră) și de 50% în cazul donatorilor compatibili care folosesc scheme de condiționare non-mieloablativă cu fludarabină. Supraviețuirea până la 40 de ani la pacienții cu anemia Blackfan-Diamond se apropie de 100%, mai ales dacă aceștia au intrat în remisie după administrarea de steroizi, 75% dacă pacienții sunt nevoiți să continue tratamentul cu steroizi pentru a menține remisia și 50% la pacienții cu boală reziduală, în ciuda folosirii steroizilor. În lipsa tratamentului, aplazia medulară este fatală, speranța de viață variind de la câteva luni, până la câțiva ani, în funcție de severitate.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Moore CA, Krishnan K. Bone Marrow Failure. [Updated 2023 Jul 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459249/;
2. Giudice V, Cardamone C, Triggiani M, Selleri C. Bone Marrow Failure Syndromes, Overlapping Diseases with a Common Cytokine Signature. Int J Mol Sci. 2021 Jan 12;22(2):705. doi: 10.3390/ijms22020705. PMID: 33445786; PMCID: PMC7828244. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7828244/;
3. Ziani I, Ibrahimi A, Bellouki O, Zaoui Y, Housseini YL, Zouidia F, Sayegh HE, Benslimane L, Nouini Y. Medullary Aplasia Revealing a Metastatic Prostatic Adenocarcinoma. Case Rep Urol. 2021 Feb 23;2021:8898130. doi: 10.1155/2021/8898130. PMID: 33680530; PMCID: PMC7925048. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7925048/;
4. Solimando AG, Palumbo C, Pragnell MV, Bittrich M, Argentiero A, Krebs M. Aplastic Anemia as a Roadmap for Bone Marrow Failure: An Overview and a Clinical Workflow. Int J Mol Sci. 2022 Oct 4;23(19):11765. doi: 10.3390/ijms231911765. PMID: 36233062; PMCID: PMC9569739. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9569739/;
5. Frisch B, Lewis SM. The bone marrow in aplastic anaemia: diagnostic and prognostic features. J Clin Pathol. 1974 Mar;27(3):231-41. doi: 10.1136/jcp.27.3.231. PMID: 4832303; PMCID: PMC478077. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC478077/.

Andrei Cioată