Sindromul Sjögren: manifestări clinice și strategii terapeutice actuale

Sindromul Sjögren este o afecțiune autoimună sistemică, cu o patogeneză foarte complexă care se caracterizează prin limfocitoză periductală și distrugere progresivă a glandelor exocrine, mai ales a celor salivare și lacrimale, ceea ce are consecințe majore asupra producției de secreții. În practica clinică, se disting două entități majore: sindromul Sjögren primar (SSp), care apare în mod izolat, și sindromul Sjögren secundar (SSs), când se asociază cu alte boli autoimune, uzual cu lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă sau sclerodermia. Boala afectează în general femeile în decada a patra și a cincea de viață, cu un sex ratio F:M specific, de aproximativ 9:1.

Sindromul Sjögren – cauze și factori de risc

Leziunea caracteristică sindromului Sjögren este sialadenita limfocitară focală (FLS). FLS este o leziune a glandelor exocrine care apare în urma infiltrării limfocitelor în țesutul glandular, în regiunile adiacente ale vaselor de sânge și canalelor excretoarele. Focarele de sialadenită sunt, în general, formate predominant din limfocite T. Celulele mononucleare infiltrate, împreună cu alți factori umorali (anticorpii, citokinele) cauzează disfuncția glandelor exocrine, rezultând în cele din urmă afectarea glandelor lacrimale și salivare, cu diminuarea secrețiilor. În cazuri mai rare, sindromul Sjögren duce la transformarea malignă a limfocitelor B (limfom non-Hodgkin).

Nu se cunosc cauzele care duc la sindromul Sjögren, dar teoriile actuale susțin că ar fi vorba în special despre interacțiunea complexă dintre predispoziția genetică, factorii declanșatori (de tip infecțios) și răspunsul imunitar aberant.

Predispoziția genetică

Este fundamentată de asocierea directă cu alele HLA de clasa II, precum HLA-DQB10201 sau HLA-DRB103, HLA-DQA10501, în special în formele seropozitive (anti-Ro/SSA). Implicate în sindromul Sjögren mai sunt și polimorfismele STAT4, IRF5, TNIP1, BLK, CXCR5. În egală măsură, predispoziția genetică este confirmată și de agregarea familială a bolii.

Factorii infecțioși

Virusurile cu tropism glandular (Epstein-Barr, citomegalovirus, virusul T-limfotropic uman de tip 1, virusul hepatic C) induc un răspuns autoimun prin fenomenul de mimetism molecular. În infecția cronică, mediul inflamator persistent duce la activarea autoreactivă a limfocitelor B și, implicit, la fenomenele patologice asociate cu sindromul Sjögren.

Alterarea răspunsului imunitar

Sindromul Sjögren este definit de mai multe mecanisme imunitare aberante, cum ar fi:

• activarea autoreactivă a limfocitelor T-Helper CD4+ și a limfocitelor B;
• deficitul de clearance apoptotic, ceea ce duce la expunerea antigenelor Ro/SSA și La/SSB;
• hiperproducția de citokine proinflamatorii (IL-6, BAFF, interferon de tip I).

Complexele imunitare formate (anticorp-antigen) se pot depune în piele, articulații și în diferite alte organe, ducând astfel la vasculită sistemică.

Factorii hormonali și de mediu

Dată fiind incidența mult mai mare în rândul femeilor, se crede că estrogenii au un rol important în apariția bolii. Expunerea la fumul de țigară sau compuși chimici cu potențial iritant susține, în timp, statusul inflamator al glandelor exocrine. Totuși, nu poate fi pusă o directă legătură de cauzalitate între estrogeni și riscul mai mare de a dezvolta sindromul Sjögren.

Sindromul Sjögren – simptome și manifestări

Clinic, manifestările sindromului Sjögren pot fi împărțite în:

• manifestări glandulare (sicca): rezultatul afectării glandelor exocrine;
• manifestări extraglandulare (sistemice): reflectă vasculita și activarea sistemului imunitar.

Manifestările glandulare includ xerostomia (senzația de gură uscată, dificultatea la masticație, deglutiție, cariile dentare recurente, glosita și halitoza) și xeroftalmia (uscăciunea oculară, care este însoțită de senzația de arsură oculară, senzația de corp străin în ochi, mâncărimi oculare și hiperemie conjunctivală). Parotidomegalie recurentă este mai frecventă la copii și tineri. În caz de afectare glandulară minoră (nazală, vaginală, esofagiană), pacientul se confruntă cu disfagie, rinită cronică, uscăciune vaginală.

Sindromul Sjögren cu manifestări extraglandulare se prezintă cu implicații musculoscheletice (artralgii migratorii, poliartrite seronegative, mialgii), cutaneo-vasculare (purpură palpabilă, în forma vasculitei leucocitoclastice), livedo reticularis, eritem nodos. În afectarea pulmonară, se observă pneumonia interstițială, bronșiolita obliterantă, tusea uscată cronică. Afectarea renală, de asemenea, poate lua forma acidozei tubulare renale distale, sindromului Fanconi sau chiar a glomerulonefritei. Afectarea neurologică poate fi:

• periferică: polineuropatie axonală senzitivă; neuropatie craniană;
• centrală: mielită, leziuni ale substanței albe (mai rare).

Afectarea gastrointestinală și hepatobiliară asociată cu sindromul Sjögren poate lua forma unei gastrite autoimune, a bolii celiace, colangitei sclerozante primitive. În contextul tabloului clinic hematologic și limfoproliferativ, pacientul se prezintă cu anemie normocromă normocitară, cu trombocitopenie, leucopenie. Este foarte important de știut că pacientul cu sindromul Sjögren are un relativ risc de a dezvolta o formă specifică de limfom numită limfom MALT (limfomul malign non-Hodgkin parotidian cu celule din zona marginală).

Sindromul Sjögren – tratament și strategii terapeutice de actualitate

Tratamentul sindromului Sjögren este complex și multidimensional, centrat înainte de toate pe ameliorarea simptomatologiei, prevenirea complicațiilor și reducerea riscului de malignitate de tip limfoproliferativ. Fiind vorba despre deficitul secretor al glandelor exocrine, pacientul poate dispune de substituție salivară – salive artificiale, geluri bucale, pastile de supt (xilitol). În cazul în care pacientul dispune în continuare de o funcție reziduală, pilocarpina sau cevimelina ajută la stimularea funcției salivare (agoniști muscarinici). Mestecarea gumei și hidratarea adecvată, de asemenea, ajută la ameliorarea xerostomiei asociate sindromului Sjögren.

Xeroftalmia se gestionează folosind lacrimi artificiale fără conservanți. Ciclosporina oftalmică (0,05-0,1%; inhibitor de calcineurină cu efecte antiinflamatoare) îmbunătățește funcția și crește producția de lacrimi. Tratamentul manifestărilor sistemice dispune de imunosupresoare clasice, precum hidroxiclorochină, metotrexat, azatioprină, micofenolat mofetil, ciclofosfamidă – toate se prescriu în funcție de contextul clinic al fiecărui pacient în parte. Terapia biologică include:

• rituximab (anti-CD20): eficiență dovedită în parotidomegalie, vasculită, crioglobulinemie și limfomul MALT;
• belimumab (anti-BAFF): promițător în reducerea activării limfocitelor B, în special atunci când se combină cu rituximab;
• abatacept (CTLA4-Ig): inhibitor al co-stimulării limfocitelor S, studiat în formele moderate ale sindromului Sjögren, cu rezultate mixte în studiile de fază II;
• anti-IL-6, anti-IFN, JAK-inhibitori: se află încă în faza incipientă de cercetare, pot modula semnătura de tip interferon și ameliora, astfel, răspunsul inflamator sistemic.

Pacientului cu sindromul Sjögren i se recomandă să folosească pastă de dinți care conține fluor, pentru a preveni cariile dentare, și să evite mestecarea gumei care conține zahăr. Întrucât există risc de limfom, pacientului i se recomandă screening imagistic și hematologic periodic, și mai ales în condiții de crioglobulinemie, C4 scăzut, monocitoză persistentă sau limfadenopatii. Prin urmare, în contextul pacientului cu sindromul Sjögren, este recomandat ca de la bun început să se stabilească eventualul risc de limfom MALT. Diagnosticat în timp util, prognosticul asociat este mult mai favorabil, iar riscul de complicații se reduce semnificativ.

Sindromul Sjögren – prognostic, complicații și riscuri asociate

Pacientul cu sindromul Sjögren are în general un prognostic bun, dar formele moderate-severe ale bolii afectează semnificativ calitatea vieții. Xerostomia și xeroftalmia provoacă deseori mai multe simptome iritabile, dificil de tolerat. În plus, mulți pacienți cu sindromul Sjögren tind să dezvolte artrită de intensitate moderată spre severă. Odată cu înaintarea în vârstă, pe măsură ce funcția glandelor exocrine se reduce, simptomele tind să se agraveze. Pe termen lung, există și riscul ca pacientul cu sindromul Sjögren să dezvolte tulburări limfoproliferative care pot scădea drastic speranța de viață. Limfomul MALT este o astfel de tulburare, iar riscul este susținut de:

• debutul precoce al bolii (<40 ani);
• crioglobulinemia;
• hipocomplementemia (C4);
• parotidomegalia persistentă;
• leucopenia/limfocitopenia;
• rezultatul pozitiv la anticorpi anti-Ro/SSA și anti-La/SSB.

Riscul relativ de limfom MALT la pacientul cu sindromul Sjögren este de 16-44 ori mai mare decât în populația generală. De asemenea, femeile cu sindromul Sjögren au un risc mai crescut de a dezvolta complicații în timpul sarcinii. Avorturile spontane și nașterile premature nu sunt neobișnuite în acest context. În cele din urmă, pacientele cu sindromul Sjögren care au anticorpi antifosfolipidici sunt expuse riscului de a dezvolta tulburări trombotice vasculare și, pe de altă parte, de deces al fătului. Complicațiile oculare pot include keratoconjunctivita severă, ulcerații corneene. Cele renale includ insuficiență renală secundară glomerulonefritei, acidoză tubulară.

Referințe bibliografice:

1. Carsons SE, Patel BC. Sjogren Syndrome. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431049/;
2. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Sjögren syndrome. CMAJ. 2014 Oct 21;186(15):E579-86. doi: 10.1503/cmaj.122037. Epub 2014 Feb 24. PMID: 24566651; PMCID: PMC4203623. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4203623/;
3. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Care Services; Committee on Selected Immune Disorders and Disability. Selected Immune Disorders and Disability. Washington (DC): National Academies Press (US); 2022 May 24. 7, Sjögren’s Disease/Syndrome. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK584486/;
4. Zhan Q, Zhang J, Lin Y, Chen W, Fan X, Zhang D. Pathogenesis and treatment of Sjogren’s syndrome: Review and update. Front Immunol. 2023 Feb 2;14:1127417. doi: 10.3389/fimmu.2023.1127417. PMID: 36817420; PMCID: PMC9932901. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9932901/;
5. Sarmiento-Monroy JC, Mantilla RD, Rojas-Villarraga A, et al. Sjögren’s syndrome. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Chapter 28. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459485/.

Foto: Shutterstock