Boala Gaucher,  o afecțiune genetică rară cu manifestări variate

Boala Gaucher este o afecțiune metabolică ereditară, încadrată în grupul bolilor lizozomale de stocare, determinată de deficitul activității enzimatice a glucocerebrozidazei (GBA), hidrolază neecesară pentru degradarea glucocerebrozidelor în interiorul lizozomilor. Ca urmare a faptului că există un deficit enzimatic, acumularea substratului nemetabolizat duce la formarea celulelor Gaucher – macrofage transformate, încărcate cu lipide, cu distribuție predominantă în sistemul reticuloendotelial, dar cu posibile manifestări multiorganice. Pacientul cu boala Gaucher tinde să prezinte un tablou clinic variabil – de la forme asimptomatice, până la implicare sistemică.

Boala Gaucher – cauze și factori de risc

Etiologia bolii Gaucher este de natură genetică, autozomal recesivă. Cu alte cuvinte, pentru ca urmașul să dezvolte boala Gaucher acesta trebuie să moștenească câte o copie mutantă a genei de la fiecare părinte. În cadrul bolii, este vorba despre mutații la nivelul genei GBA1, localizată pe cromozomul 1q21, care codifică enzima lizozomală glucocerebrozidaza. Până în prezent au fost identificat peste 300 de mutații, cele mai frecvente fiind N370S și L444P, care se asociază cu trei forme ale bolii: forma non-neuronopatică (tip 1) și formele neuronopatice (tip 2 și 3). În esență, toate formele clinice ale bolii duc la acumularea toxică, în exces, de glucocerebrozide.

Boala Gaucher poate fi clasificată în mai multe tipuri însă, dincolo de această clasificare, toate sunt considerate boli de stocare lizozomală. Există cel puțin alte 40 astfel de patologii, inclusiv mucopolizaharidoza, boala Tay-Sachs sau boala Fabry. Toate tulburările de stocare lizozomală tind să se agraveze în timp – cu alte cuvinte, sunt progresive. Deficitul enzimatic de GBA face ca degradarea glucocerebrozidelor – în glucoză și ceramidă – să fie deficitară. Astfel, compusul se acumulează în principal în ficat, splină și măduva osoasă, inducând citotoxicitate. Prevalența estimată este de 1:75.000, cu o incidență relativ mai mare în grupul etnic evreiesc Ashkenazi.

Boala Gaucher – simptome și manifestări

Boala Gaucher are un tablou clinic extrem de variabil. În unele cazuri, deși mutațiile există, un pacient poate fi chiar asimptomatic. Pe de altă parte, boala Gaucher poate implica o afectare cu extindere multisistemică severă, cu complicații hematologice, osoase sau neurologice. Așadar, importanța recunoașterii precoce a acestei afecțiuni rezidă în faptul că există opțiuni terapeutice relativ eficiente (în funcție de forma bolii), în special terapie de substituție enzimatică care are potențialul de a preveni deteriorarea progresivă a organelor, în special dacă este inițiată în timp util. Boala Gaucher poate fi clasificată în funcție de predominanța afectării după cum urmează:

Boala Gaucher de tip 1 (non-neuronopatică)

Este cea mai frecventă formă (peste 90% din cazuri). Debutul este variabil, boala putând apărea în copilărie sau la vârstă adultă, cu simptomatologie progresivă. De obicei, pacientul se prezintă cu hepatosplenomegalie marcată, frecvent cu predominanță splenică. Citopeniile, sub formă de anemie, trombocitopenie, apar din cauza infiltrării măduvei osoase și hipersplenismului. Boala Gaucher non-neuronopatică duce și la dureri osoase cronice, crize osoase, infarcte osoase, risc crescut de osteopenie și osteoporoză, deformări vertebrale. La copii, apar întârzieri de creștere, iar în forme severe apar complicații precum necroza aseptică femurală, colapsul vertebral.

Boala Gaucher de tip 2 (forma acută neuronopatică)

Această formă debutează chiar din perioada perinatală sau în primele luni de viață și se prezintă cu dezvoltare neurologică sever afectată (spasticitate, paralizie bulbară, convulsii, apnee), însă și cu hipertonie axială, disfagie, mioclonii, oftalmoplegie verticală supranucleară. În mod uzual nou-născutul dezvoltă hepatosplenomegalie rapid progresivă. Din cauza complicațiile severe, decesul survine, de obicei, în primii doi ani de viață.

Boala Gaucher de tip 3 (forma cronică neuronopatică)

Spre deosebire de forma acută neuronopatică, cea cronică prezintă manifestări neurologice mai latente, ușor progresive, care de obicei debutează în copilărie. Copiii afectați prezintă simptome precum oftalmoplegie verticală, ataxie, convulsii, demență. Hepatosplenomegalia, cu afectarea osoasă, sunt similare tipului 1. Însă, deși speranța de viață este redusă, este net superioară celei asociate bolii Gaucher de tip 2.

Pe de altă parte, boala Gaucher se mai poate prezenta cu simptome relativ nespecifice, cum ar fi afectarea pulmonară (infiltrate interstițiale, hipertensiune pulmonară), parkinsonism (sau alte semne de sinucleinopatii), tulburări de coagulare (din cauza trombocitopeniei și a disfuncțiilor trombocitare). Pacientul cu boala Gaucher are, de asemenea, un risc mai mare de a dezvolta și neoplasme hematologice, cum ar fi mielomul multipli și limfomul non-Hodgkin.

Boala Gaucher – protocol de diagnostic

Boala Gaucher este diagnosticată printr-un algoritm complex ce implică suspiciunea clinică, în corelare cu rezultatele testelor biochimice și imagistice. În ultimă instanță, mai ales în cazurile de prezentare atipică și incertitudine, testarea genetică exclude orice urmă de îndoială.

Suspiciunea clinică a bolii

Se impune în fața unei triade clinic specifice: splenomegalie, citopenii, afectare osoasă. Această triadă este cu atât mai relevantă cu cât pacientul nu prezintă cauze hematologice evidente. Este important să se aibă în vedere antecedentele familiale (boala Gaucher diagnosticată în familie) și apartenența etnică (boala Gaucher are o incidență mare în rândul etnicilor Ashkenazi). Pentru identificarea implicării viscerale, investigațiile imagistice sunt foarte eficiente.

Teste biochimice de screening

Determinarea activității GBA din leucocite sau fibroblaste cultivate – în boala Gaucher se poate observa o activitate scăzută a glucocerebrozidazei (<15% din activitatea normală).

Teste genetice

Analiza moleculară a genei GBA1 va identifica mutațiile specifice asociate cu boala Gaucher. Diagnosticul molecular este adesea util la pacienții din grupul etnic evreiesc Ashkenazi, la care șase mutații ale genei GBA1 (c.84insG, L444P, N370S, IVS2+1g>a, V394L și R496H) sunt în mod obișnuit identificate.

Biopsia medulară

Nu reprezintă o investigație de rutină. Totuși, analiza aspiratului medular ajută la identificarea așa-ziselor celule Gaucher (celule cu citoplasmă „matlasată”, încărcate cu lipide), care ar putea susține diagnosticul, dar nu are valoare patognomică.

Biomarkerii specifici

În boala Gaucher, nivelurile enzimei de conversie a angiotensinei, fosfatazei acide totale și ale feritinei sunt, de obicei, crescute (se normalizează odată cu tratamentul). Chitotriozidaza serică (enzimă secretată de macrofagele activate) este crescută la majoritatea pacienților la care există suspiciunea acestei boli. Glucozil-sfingozina (lyso-Gb1) este un marker specific și sensibil ce se cuantifică în special pentru monitorizare terapeutică.

Tratamentul bolii Gaucher

Alternativele de tratament ale bolii au fost îmbunătățite semnificativ în ultimele trei decenii, în special prin introducerea terapiei de substituție enzimatică (ERT), la care s-au adăugat terapiile de reducere a substratului (SRT) pentru pacienții selectați. Obiectivele terapiei sunt reducerea simptomatologiei, prevenirea progresiei bolii și, implicit, îmbunătățirea calității vieții.

Terapia de substituție enzimatică (ERT)

Administrarea intravenoasă periodică a enzimei recombinate (imiglucerază, velaglucerază-alfa și taliglucerază-alfa), indicată în formele de tip 1 și în unele cazuri de tip 3 (non-centrale). Doza uzuală este de 15-60 UI/kg corp la fiecare 2 săptămâni, ajustată clinic și biochimic. Terapia de substituție enzimatică are eficacitate demonstrată în ameliorarea durerilor și leziunilor osoase, reducerea hepatosplenomegaliei și corectarea anemiei și trombocitopeniei.

Terapia de reducere a substratului (SRT)

Se adresează pacienților adulți cu boala Gaucher de tip 1, care nu pot tolera ERT sau celor care prezintă contraindicații la aceasta. Presupune administrarea orală de miglustat sau etilglustat – inhibitori ai sintezei de glucocerebrozide (substratul glucocerebrozidazei). Chiar dacă SRT are avantajul administrării orale, are eficiență mai redusă în ameliorarea bolii.

Managementul complicațiilor

Complicațiile asociate bolii pot fi gestionate prin abord chirurgical (splenectomie, de exemplu), ortopedic (intervenții în cazul infarctelor osoase, artropatiilor severe). Suportul hematologic și transfuziile, suplimentarea cu fiert, pot fi necesare. În cazul afectării neurologice, pacientul va necesita tratament cu antiepileptice și reabilitare.

Monitorizarea și screening-ul prenatal

Pacientului cu boala Gaucher i se recomandă evaluarea periodică (o dată la fiecare 6-12 luni):

• a splinei și ficatului (ecografie, RMN);
• a densității osoase (DEXA);
• a markerilor biochimici.

De asemenea, se recomandă și hemoleucograma completă. Testarea genetică prenatală este, în mod evident, recomandată familiilor care prezintă risc (părinți confirmați purtători ai mutației). Progresele viitoare care vor îmbunătăți alternativele de tratament pentru boala Gaucher vizează editarea genelor implicate în apariția bolii și, de asemenea, terapia genetică.

Referințe bibliografice:

1. Stone WL, Basit H, Mukkamalla SKR, et al. Gaucher Disease. [Updated 2023 Nov 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448080/;
2. Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, Levade T, Astudillo L, Serratrice J, Brassier A, Rose C, Billette de Villemeur T, Berger MG. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci. 2017 Feb 17;18(2):441. doi: 10.3390/ijms18020441. PMID: 28218669; PMCID: PMC5343975. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5343975/;
3. Linari S, Castaman G. Clinical manifestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015 May-Aug;12(2):157-64. doi: 10.11138/ccmbm/2015.12.2.157. Epub 2015 Oct 26. PMID: 26604942; PMCID: PMC4625773. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4625773/;
4. Jérôme Stirnemann, Nadia Belmatoug, Fabrice Camou, Christine Serratrice, Roseline Froissart, Catherine Caillaud, Thierry Levade, Leonardo Astudillo, Jacques Serratrice, Anaïs Brassier, Christian Rose, Thierry Billette de Villemeur, Marc G. Berger. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Link: https://www.mdpi.com/1422-0067/18/2/441.

Foto: Shutterstock