Craniofaringioamele

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, Medic Specialist Endocrinologie,

Sanamed Hospital Bucureşti

 

 

Rezumat:

Craniofaringioamele sunt tumori benigne caracterizate printr-o dezvoltare lentă în regiunea selară şi paraselară având o incidenţă maximă între 40 şi 44 de ani. Există două tipuri histopatologice, tipul adamantinomatos şi cel papilar. Tipul papilar apare la pacienţii adulţi. Spectrul larg al manifestărilor craniofaringioamelor se dezvoltă de-a lungul anilor şi cuprinde manifestări vizuale, endocrine, hipotalamice, neurologice şi neuropsihice. În prezent, opţiunea principală de tratament constă în excizia chirurgicală urmată de radioterapie în cazul unei tumori reziduale. Indiferent dacă se recomandă rezecţia totală sau parţială, această decizie ar trebui să fie individualizată având în vedere amploarea tumorii (de ex. invazia hipotalamică). Deşi supravieţuirea globală pe termen lung este bună, aceasta este adesea asociată cu o morbiditate substanţială. Tulburările endocrine necesită o substituţie atentă şi sechelele metabolice trebuie tratate eficient. Monitorizarea periodică de către o echipă multidisciplinară este o condiţie prealabilă pentru obţinerea rezultatelor optime la acești pacienţi.

Cuvinte-cheie: craniofaringiom, tratament, diagnostic

Abstract:

Craniofaringiomas are benign tumors characterized by slow development in the sellar and parasellar region with maximum incidence between 40 and 44 years. There are two histopathological types, the adamantinomatous and papillary type. Papillary type occurs almost exclusively in adult patients. The wide spectrum of craniofaryngioma manifestations has been developing over the years and includes visual, endocrine, hypothalamic, neurological and neuropsychological manifestations. Currently, the primary treatment option is surgical excision followed by radiotherapy for a residual tumor. Regardless of whether total or partial resection is recommended, this decision should be individualized given the extent of the tumor (eg hypothalamic invasion). Although overall long-term survival is good, it is often associated with substantial morbidity. Endocrine disorders require careful substitution and metabolic sequelae must be treated effectively. Regular monitoring by a multidisciplinary team is a prerequisite for achieving optimal outcomes for these patients.

Keywords: craniopharyngioma, treatment, diagnosis, complications

Introducere

Craniofaringioamele sunt tumori benigne rare, derivate din resturile celulare ale pungii lui Rathke, de-a lungul unei linii de la nazofaringe la diencefal. Majoritatea acestor tumori epiteliale se regăsesc în regiunea selară, para- şi supraselară [18,31,34]. În Statele Unite, craniofaringioamele constituie aproximativ 2,5-3% din tumorile cerebrale cu o rată a incidenţei (IR) de 1,1-1,3 per milion [5,31,34]. O analiză recentă a calculat o IR totală de 1,34 la toate vârstele [45]. Aproximativ jumătate dintre cazuri apar la adulţi cu un vârf IR cuprins între 40 şi 44 de ani, conform datelor dintr-un studiu danez [45]. Raportul dintre bărbaţi şi femei este de 1,1-1,4:1 [45]. Deşi craniofaringioamele sunt considerate tumori benigne, adesea infiltrarea structurilor adiacente, cum ar fi hipofiza, hipotalamusul, nervii optici, vasele de sânge sau ventriculul trei, determină morbiditate şi mortalitate semnificative. În consecinţă, pacienţii prezintă o gamă largă de simptome care sunt adesea permanente sau pot fi exacerbate de terapie. Din cauza comportamentului lor de creştere infiltrativă şi tendinţei lor de recurenţă, tratamentul este adesea provocator.

Patogeneza

Craniofaringioamele se prezintă sub forma a două subtipuri histologice principale, tipul adamantinomatos şi papilar, dar au fost de asemenea raportate variante tranzitorii şi mixte [10,39,68]. Tipul adamantinomatos se poate dezvolta la toate vârstele, în timp ce tipul papilar apare aproape exclusiv la adulţi, cuprinzând aproximativ 14-50% din tumorile din această grupă de vârstă [2,34,68]. Tipul papilar prezintă rareori calcificări, este în general bine circumscris şi comparativ cu infiltrarea tumorii tip adamantinomatoase a ţesutului înconjurător este mai puţin frecvent [10,68]. Craniofaringioamele din punct de vedere macroscopic sunt leziuni predominant chistice sau mixte, deşi pot apărea şi leziuni solide. Dimensiunea tumorii variază de la tumori mici, solide şi bine circumscrise până la chisturi multiloculare mari care invadează sella turcica şi deplasează structurile cerebrale adiacente [10,34]. Majoritatea tumorilor sunt localizate în regiunea selară/paraselară cu extensie de masă tumorală supraselară. Un număr mai mic de tumori sunt limitate la sella turcica sau apar în ventriculul trei sau în sistemul optic [63].

Patogenia moleculară a craniofaringioamelor rămâne necunoscută în cea mai mare parte. La pacienţii purtători de mutaţii ale variantei adamantinomatoase în gena beta-cateninei CTNNB1 au fost identificate forme mutante rezistente la degradarea beta-cateninei [6,8,35,56]. Studiile realizate pe rozătoare au arătat că activarea permanentă a căii de semnalizare Wnt, cale ce conduce la niveluri ridicate de exprimare a beta-cateninei, cauzează formarea tumorilor hipofizare similare craniofaringiomului uman adamantinomatos. Astfel, reactivarea căii de semnalizare Wnt poate fi un factor în patogeneza craniofaringioamelor de tip adamantinomatos [20]. Formarea chisturilor şi mărimea lor pare să fie asociată cu expresia anhidrazei carbonice IX, o enzimă care provoacă producerea de fluide. Totuşi, mecanismele de reglare la nivelul tumorilor asociate acestei enzime nu au fost încă clarificate [50].

Manifestări clinice

Manifestările clinice sunt variate şi depind de localizarea tumorii, mărimea ei, modelul de creştere şi relaţia cu structurile cerebrale adiacente (Tabelul 1). Deoarece craniofaringiaomele prezintă în general o creştere lentă, simptomele se pot dezvolta treptat – o circumstanţă care poate contribui la întârzierea raportată de 1-2 ani între debutul simptomului şi momentul diagnosticului [18]. La adulţi, cele mai frecvente simptome clinice la momentul prezentării sunt deficitele de câmp vizual şi semnele hipopituitarismului [25]. La aproximativ 40-80% din pacienţi, extensia tumorii supreselare comprimă chiasma optică, provocând pierderea acuităţii vizuale şi anomalii de câmp vizual, mai ales hemianopia bitemporală asimetrică [10,33,34]. Într-un studiu care a cuprins 78 de pacienţi adulţi, 57% dintre pacienţii de sex feminin au raportat menstre neregulate sau amenoree şi 28% au raportat afectarea funcţiei sexuale [33]. Alte simptome precum greaţa şi vărsăturile (26%), oboseala accentuată (32%) şi letargia (26%) au fost raportate la pacienţii adulţi [33]. Aceste simptome sunt orientative pentru disfuncţia adenohipofizei. În general, insuficienţa hormonului de creştere (GH) este cea mai frecventă, urmată de deficitul gonadotropinic, deficitul de hormon adrenocorticotrop (ACTH) şi deficitul hormonului de stimulare a tiroidei (TSH), care sunt prezente la 86%, 74%, 58% şi 42% [33]. Compresia tijei hipofizare provoacă diabet insipid (DI) cu poliurie şi polidipsie în 17-38,5% din cazuri [33,44]. Afectarea hipotalamică poate determina o creştere semnificativă în greutate, care este o trăsătură prezentă la 13-15,4% dintre pacienţii adulţi [33,44]. Cefaleea severă este, de asemenea, frecventă (56%) şi poate fi cauzată de creşterea presiunii intracraniene cauzate de masa tumorală în sine, hidrocefalia obstructivă care rezultă din comprimarea celui de-al treilea ventricul sau din cauza conţinutului de chisturi care poate duce la iritaţie meningeală [34]. Extinderea tumorii paraselare cu infiltrarea sinusului cavernos ar putea duce la paralizii nervoase craniene cu diplopie şi pareză a muşchilor oculari. Implicarea lobului temporal ar putea declanşa convulsii şi, în special, la vârstnici, tumorile mari pot provoca deteriorarea capacităţilor cognitive şi a schimbărilor de personalitate [34].

Tabelul 1. Prezentarea simptomelor şi manifestărilor clinice ale adulţilor cu craniofaringiom [33,44]
Cauza Simptome – Frecvenţă
Compresia tijei hipofizare sau a glandei hipofizare
  • Deficitul de GH 86%
  • Deficitul de FSH/LH 74% la 75,6%
  • Deficitul de ACTH 51,3% la 58%
  • Deficitul de TSH 42% la 48,7%
  • Hiperprolactinemia 30,8% la 55%
  • Galactoreea 8%
  • Tulburări menstruale 57%
  • Reducerea sau pierderea autonomiei sexuale 28% la 42%
  • Intoleranţă la rece 8%  
Compresie asupra nervilor optici
  • Defecte ale câmpului vizual 60%, 80,8%, 84%
  • Scăderea acuităţii vizuale 40%
  • Atrofie optică 14%
  • Cecitate 3%
Implicarea hipotalamică
  • Creşterea în greutate/hiperfagie 13% la 15,4%
  • Diabetul insipid 17% la 38,5%
  • Poliurie/polidipsie 15% la 27%
Alte cauze
  • Modificări de personalitate 8%
  • Cefalee 56% la 68%
  • Somnolenţă 10%
  • Greaţă şi vărsături 26%
  • Fatigabilitate 32% la 48%
  • Letargie 26%
  • Alte paralizii ale nervilor cranieni 9%
  • Edem papilar 6%
  • Insuficienţă cognitivă 17% la 22%
  • Anorexie scădere ponderală 8%
  • Diminuarea conştiinţei/comă 4%
  • Instabilitate/ataxie 3%
  • Hemipareză 1%
  • Meningită 3%

Diagnostic

Suspiciunea de craniofaringiom se bazează pe constatări clinice şi radiologice. Diagnosticul este în cele din urmă dovedit de examenul histologic. O propunere pentru efectuarea diagnosticului iniţial la pacienţii cu suspiciune de craniofaringiom este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2. Prezentarea unui algoritm de diagnostic pentru pacienţii cu suspiciune de craniofaringiom
Anamneză
  • Deficite ale câmpului vizual, pierderea acuităţii vizuale?
  • Pierderea libidoului, amenoree?
  • Poliurie, polidipsie?
  • Cefalee?
  • Greaţă, vărsături?
  • Creştere ponderală?
  • Fatigabilitate, oboseală accentuată?
  • Tulburări de somn?
  • Deficit de concentrare?
  • Intoleranţă la frig?
Examene neuroimagistice
  • RMN
  • CT
Testele de laborator
  • IGF-1, prolactina, ACTH, cortizolul, TSH, fT4, LH, FSH, ionogramă completă, testosteron (

♂)/estradiol (♀), osmolalitate serică, osmolalitate urinară

Evaluarea oftalmologică
  • Testarea acuităţii vizuale
  • Perimetria câmpului vizual
  • Evaluarea discurilor optice (potenţialele evocate vizual)

Majoritatea pacienţilor adulţi prezintă deficite de câmp vizual şi semne de hipopituitarism [25]. Câmpul vizual şi evaluarea acuităţii vizuale sunt, prin urmare, importante pentru a determina orice deficit şi pentru a stabili valorile iniţiale. În plus, este necesară o examinare a discurilor optice pentru a exclude edemul papilar şi se recomandă evaluarea potenţialului vizual evocat. O evaluare endocrină ar trebui să includă evaluarea funcţiilor hipofizare anterioare şi posterioare. Trebuie raportate semne şi simptome orientative pentru hipopituitarism, inclusiv diabetul insipid. Se determină ACTH-ul şi cortizolul bazal, TSH-ul şi T4-fracţia liberă, LH-ul şi testosteronul la bărbaţi, şi FSH-ul şi estradiolul la femei, IGF-1 şi prolactina, precum şi ionograma serică, osmolalitatea serică şi osmolalitatea urinei. Testele dinamice endocrine trebuie efectuate în funcţie de rezultate şi de situaţia clinică individuală.

Computer tomografia craniană (CT) şi/sau imagistica prin rezonanţă magnetică (RMN) cu şi fără îmbunătăţire a contrastului fac parte din evaluarea neuroradiologică a craniofaringioamelor. Calcificările şi structurile osoase sunt cel mai bine evaluate pe CT, în timp ce delimitarea dimensiunii tumorii şi implicarea structurilor vecine pot fi evaluate cu cea mai mare precizie prin RMN. Scanarea RMN este, prin urmare, metoda de alegere pentru a pregăti o abordare chirurgicală [18]. Conform unui studiu recent, nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile neuroradiologice ale craniofaringioamelor între copii şi adulţi, cu excepţia unei rate mai mici de calcificare a tumorii la pacienţii adulţi [44]. În unele studii, hidrocefalia apare mai puţin frecvent la adulţi decât la copii; cu toate acestea, alţi autori nu au raportat diferenţe în acest sens [33,63]. Deşi au fost făcute mai multe încercări, fără discriminare fiabilă între cele două subtipuri histologice, este posibil pe baza unor criterii neuroradiologice [10,14,55]. În unele cazuri, prezenţa unui craniofaringiom este sugerată de o constatare accidentală a unei leziuni în masă asupra scanărilor neuroimagistice. Diagnosticul diferenţial cuprinde alte tumori selare şi paraselare precum chistul Rathke şi alte chisturi non-maligne, adenoame hipofizitare, glioame optice şi hipotalamice, meningioame, teratoame, germinoame, limfoame, metastaze şi boli infiltrative, cum ar fi sarcoidoza sau histiocitoza sistemică [18].

Tratament

Studiile prospective şi controlate care compară diferite strategii de tratament la pacienţii adulţi lipsesc. Cele mai multe date provin din analize retrospective ale populaţiilor mixte de pacienţi cu debutul afecţiunii în rândul copiilor şi al adulţilor. Nu există ghiduri bazate pe dovezi sau un consens clar pentru cel mai bun tratament al craniofaringioamelor primare sau recurente la adulţi. La fel ca la copii, o abordare radicală cu rezecţia completă a tumorii şi tratamentul potenţial trebuie să fie echilibrată cu o abordare mai conservatoare pentru a evita o morbiditate substanţială asociată tratamentului. Prin urmare, tratamentul optim trebuie să fie întotdeauna individualizat, luând în considerare, de exemplu, simptomele pacientului, vârsta, localizarea şi extensia tumorii. Complicaţiile endocrine şi metabolice ar trebui tratate înainte de orice terapie ţintită tumoral, cum ar fi intervenţia chirurgicală. Acest lucru este important în special în cazul insuficienţei suprarenale sau tiroidiene, precum şi a diabetului insipid. O echipă multidisciplinară cuprinzând endocrinologi, neurochirurgi, radioterapeuţi şi oftalmologi este esenţială pentru tratamentul optim al pacienţilor de orice vârstă [18,19,29].

Tratamentul chirurgical

Chirurgia este abordarea de primă intenţie în tratamentul craniofaringioamelor. Rezecţia chirurgicală completă este scopul terapiei iniţiale şi datorită progreselor majore ale tehnicilor neurochirurgicale, este din ce în ce mai fezabilă. Cu toate acestea, din cauza dimensiunilor, marginilor adesea neregulate şi gliozei peritumorale intense, cu aderarea la structurile neurovasculare vitale, este dificil şi potenţial periculos. Conform literaturii de specialitate, eliminarea completă a tumorii prin chirurgie radicală poate fi realizată în 18-84% din cazurile selectate dintre copii şi adulţi [16,33,34,63,68]. Chirurgia agresivă, cu rezecţie totală brută (GTR) a tumorii poate determina o morbiditate peri- şi postoperatorie semnificativă şi devastatoare, în special după rezecţia tumorilor care invadează hipotalamusul [54]. Dacă este imposibilă îndepărtarea completă a tumorii sau rezecţia subtotală sau parţială (PR) a tumorii, de exemplu pentru a reduce efectele de presiune asupra structurilor adiacente cum ar fi căile optice şi/sau pentru a restabili circulaţia lichidului cefalorahidian cu sau fără radioterapie ulterioară, există o abordare alternativă [7,22]. În orice caz, beneficiile intervenţiilor chirurgicale trebuie să fie echilibrate cu riscurile de morbiditate asociate tratamentului. Pentru pacienţii din populaţia pediatrică a fost propus un sistem de gradare preoperatorie în funcţie de gradul de implicare hipotalamică [51]. Folosind această clasificare, ar putea fi demonstrată o relaţie semnificativă între gradul preoperator al tumorii şi morbiditatea post-chirurgicală. Tratamentul GTR trebuie efectuat numai la pacienţii care nu au implicare hipotalamică (gradul 0) sau cu minimum de implicare hipotalamică (gradul 1). În cazul craniofaringioamelor de gradul 2 (structuri hipotalamice nedetectabile) se recomandă o rezecţie subtotală care nu include partea hipotalamică [51]. Nu există studii similare la adulţi. Cu toate acestea, pare rezonabil a se urma aceste recomandări stabilite la pacienţii din populaţia pediatrică. Pentru craniofaringioamele cu porţiuni chistice majore, decompresia chistului este o altă opţiune de tratament. Aceasta poate fi folosită pentru terapia simptomatică acută, înainte de rezecţia craniofaringiomului sau poate fi recomandată ca terapie intermitentă ori de câte ori o excizie totală a chistului nu este posibilă [16,29].

Radioterapia

Radioterapia (RT) este o opţiune terapeutică la pacienţii pentru care chirurgia este contraindicată, cu ţesut tumoral rezidual după rezecţia chirurgicală subtotală sau parţială, precum şi la pacienţii cu boală recurentă. Progresele în tehnicile RT permit o precizie mai mare a tratamentului cu o toxicitate mai mică pe termen lung prin concentrarea radiaţiei ionizante asupra tumorii şi limitarea expunerii ţesuturilor adiacente la minimum. Tehnicile utilizate pentru tratamentul craniofaringioamelor includ radioterapia fracţionată stereotactic, radiochirurgia, radioterapia modulativă intensivă şi terapia cu fascicul de protoni [17,43,46]. Pentru programele fracţionate de RT, probabilitatea controlului tumorilor locale este cea mai bună cu dozele de radiaţie de peste 54-55 Gy [53], dar mai mici de 61 Gy pentru a reduce riscul efectelor secundare asociate radiaţiilor, cum ar fi afectarea vizuală, hipopituitarism, afectarea funcţiei cognitive sau dezvoltarea malignităţilor secundare [9,42]. Optarea pentru radiochirurgie cu aplicarea unei singure expunere la iradiere cu o doză mare asupra tumorii este o tehnică atractivă, dar se limitează la volume tumorale mai mici şi necesită margini de siguranţă suficiente ale structurilor critice adiacente. Deşi rapoartele publicate până acum sunt promiţătoare [30,43], sunt necesare studii suplimentare pentru a defini rolul său în prevenirea recidivei tumorale şi a potenţialelor sale efecte adverse pe termen lung. Iradierea intracavitară cu instilaţia stereotactică a radioizotopilor este o altă abordare pentru tratarea tumorilor mono- sau multichistice [3,66].

Alte opţiuni terapeutice

Alte opţiuni de tratament pentru craniofaringioamele predominant chistice cuprind chimioterapia intrachistică, terapia imunologică cu bleomicină, respectiv cu interferon-alfa [59]. Experienţa privind aceste tratamente se limitează, în principal, la pacienţii din populaţia pediatrică. În general, aceste opţiuni au fost utilizate pentru controlul temporar al tumorii, cu aşteptare pentru alte terapii, cum ar fi chirurgia sau radioterapia. Chimioterapia sistemică este în general considerată ineficientă [34].

Boala recurentă

Recurenţa craniofaringioamelor rămâne o problemă care are un impact foarte mare asupra prognosticului pe termen lung al pacienţilor. Într-un studiu recent cu 106 pacienţi, inclusiv 78 de adulţi, 24,5% au prezentat o recădere în cadrul unei medii de urmărire de 83 de luni [44]. Riscul de recurenţă apare cel mai ridicat în primii 3 ani după intervenţia chirurgicală şi apoi tinde să atingă un platou [16,33]. După GTR, riscul de recurenţă tumorală a fost raportat între 0 şi 26% [13,16,41]. Acest lucru este semnificativ mai mic decât la pacienţii cu rezecţie tumorală subtotală sau parţială la care se produce reapariţia tumorii [13,16,33]. La aceşti pacienţi, RT îmbunătăţeşte în mod semnificativ ratele de control ale tumorii cu rate de recurenţă cuprinse între 10 şi 63%, la 10 ani de urmărire [34]. Astfel, pacienţii cu rezecţie subtotală fără RT ulterior au cel mai mare risc de recidivă [13,33]. La pacienţii trataţi numai cu RT, creşterea sau recurenţa tumorii a fost observată la 0-23% dintre pacienţi la urmărirea pe 10 ani [24,52]. Datele privind semnificaţia prognostică a vârstei la momentul diagnosticului, a sexului, a dimensiunii tumorii, a localizării, consistenţei, precum şi subtipului histologic sunt inconsistente [33,34,44], dar în general aceşti factori nu par să afecteze riscul de recurenţă [34].

Cuvinte-cheie: , , ,