Diabetul MODY sau diabetul de tip adult al tânărului

Diabetul MODY este definit ca acel tip de diabet zaharat (DZ) în care există o disfuncție a celulei beta, consecutive mutației unei singure gene, ce se transmite autozomal dominant. Diabetul monogenic (DM) reprezintă acea formă de diabet zaharat (DZ) care rezultă în urma mutației unei singure gene, mutație suficientă pentru a cauza afecțiunea. Trebuie precizat că în cazul DM, prea puțin contează factorii de mediu, spre deosebire de DZ tip 1 și DZ tip 2.

Cum se transmite diabetul monogenic

Boala se transmite mendelian – autozomal dominant sau autozomal recesiv. În familia pacientului se descrie existența și altor cazuri de DZ, care se întind pe mai multe generații. Totuși, există cazuri, în care mutația genei poate să apară de novo, în această situație cazurile fiind sporadice.

Prevalența DM nu este cunoscută cu exactitate, boala fiind de multe ori subdiagnosticată. Se estimează că DM reprezintă 1-5% dintre toate cazurile de DZ la populația tânără sau 3-4% dintre toate cazurile de DZ.

Stabilirea corectă a tipului de DZ este foarte importantă din mai multe motive:

• alegerea schemei terapeutice optime;
• explicarea unor eventuale caracteristici clinice pe care pacientul le prezintă;
• formularea prognosticului;
• reîncadrarea diagnostică și schimbarea schemei terapeutice la alți membri ai familiei;
• acordarea unui sfat genetic corect.

Diagnosticul de DM trebuie luat în considerare:

• când diabetul apare în primele 6 luni de viață;
• unul dintre părinți are DZ;
• valorile glicemice bazale sunt ușor crescute (100-150 mg/dl), mai ales când diabetul se diagnostichează la vârste tinere sau are caracter familial;
• diabetul este asociat cu modificări extrapancreatice.

Schimbarea încadrării diagnosticului unui pacient din DZ tip 1 în DM trebuie luată în considerare atunci când:

• diagnosticul a fost stabilit în primele 6 luni de viață, perioadă în care DZ tip 1 reprezintă sub 1% din totalitatea cazurilor;
• unul dintre părinți are DZ = doar în 2-4% dintre cazurile de DZ tip 1 unul dintre părinți este cu diabet;
• peptidul C este > 0,2 nmol/l ( >0 ,6 ng/ml) în condițiile unor glicemii > 145 mg/dl după cel puțin 3 ani de la diagnostic, atunci când doar 1-5% dintre cazurile de DZ tip 1 mai pot prezenta remisiuni;
• autoanticorpii pancreatici sunt absenți, mai ales la diagnostic.

Schimbarea diagnosticului de DZ tip 2 în DM intră în discuție atunci când:

• pacientul sau membrii cu DZ din familie nu prezintă obezitate;
• Achantosis nigricans lipsește;
• pacientul aparține unui grup etnic cu prevalență scăzută a DZ tip 2 la copii, cum sunt de exemplu, caucazienii europeni;
• nu se poate demonstra insulinorezistența (IR), iar peptidul C bazal se află în limite normale.

Confirmarea diagnosticului de diabet monogenic

Confirmarea diagnosticului DM se realizează cu ajutorul testelor ADN. Aceste teste ADN se recomandă numai în cazurile atent selecționate, la care diagnosticul nu a putut fi tranșat prin teste uzuale: peptid C, insulinemie, autoanticorpi pancreatici. Dacă diagnosticul de DM se confirmă, se recomandă și testarea celorlalți membri ai familiei. DM poate surveni secundar unui defect al secreției insulinice în majoritatea cazurilor  sau a IR – foarte rar.

Patogenia diabetului monogenic [1]

Pentru a înțelege implicarea celulei beta în patogenia DM, este important să înțelegem procesele fiziologice care sesizează oscilațiile glicemice și secreția corespunzătoare de insulină.

• Glucoza, intră în celula beta prin intermediul transportorului GLUT-2, fiind fosforilată în glucozo-6-fosfat cu ajutorul glucokinazei ( GCK), numită și hexokinaza IV sau hexokinaza D.
• Glucozo-6-fosfat este transformat în piruvat prin glicoliză. Acesta pătrunde în mitocondrie și este metabolizat prin ciclul Krebs, rezultând energie, ceea ce determină creșterea raportului ATP/ADP intracelular.
• Consecința este închiderea canalelor K-ATP cu creșterea potențialului membranar de repaus și deschiderea consecutivă a canalelor de Ca 2+ dependente de voltaj.
• Rezultă un influx de Ca 2+, esențial pentru exocitoza insulinei.

DM prezintă mai multe subtipuri, după cum se observă în următorul tabel, dar cea mai mare proporție este reprezentată de diabetul de tip adult al tânărului – MODY – și de diabetul neonatal.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

 Tabel 1. Subtipurile de DM

Diabetul de tip adult al tânărului – MODY – diabet de tip Mason [1]

Istoricul diabetului MODY [1]

Termenul de “maturity – onset diabetes of the young – MODY”  a fost pentru prima oară descris în anul 1964 de către Fajans, pentru o formă rară de DZ familial, non-insulinodependent, ce interesa în special caucazienii normoponderali, având un debut în tinerețe și răspuns favorabil la tolbutamidă.

Cu toate acestea, prima informație referitoare la această formă de diabet a apărut în 1928, când Cammidge a observat copii cu DZ cu evoluție lentă, având un istoric familial de diabet și care timp de mai mulți ani nu prezentau simptome sau alterarea calității vieții, chiar în absența insulinoterapiei. În 1974, Tattersall și colab. au avansat ipoteza că unii tineri cu DZ fără obezitate, care nu dezvoltă cetoză și sunt tratați mult timp fără insulină, ar suferi de o disfuncție a celulei beta, consecință a unei mutații la nivelul unei singure gene. Conform OMS, diabetul MODY este încadrat ca „defect genetic al funcției celulei beta”.

Definiție [1]

Diabetul MODY se definește ca acel tip de DZ în care există o disfuncție a celulei beta, consecutive mutației unei singure gene, ce se transmite autozomal dominant.

Criteriile de diagnostic al MODY sunt reprezentate de:

1. diagnostic precoce al diabetului, sub vârsta de 25 ani, la unul sau doi membri ai familiei;
2. independența de tratamentul insulinic cel puțin 5 ani după diagnostic;
3. transmitere autozomal dominantă;
4. normo – sau subpondere – obezitatea nu este exclusă, dar nu este necesară pentru apariția MODY;
5. insulinemie aflată frecvent în limite normale, având totuși valori scăzute în raport cu glicemia.

Criterii de definire a MODY:

• diagnostic precoce, sub vârsta de 25 de ani;
• în majoritatea familiilor, în care acest tip de DZ a fost diagnosticat, s-a observat fenomenul de „anticipare”, adică de diagnosticare la vârste din ce în ce mai tinere la noile generații;
• independentă de terapia insulinică, timp de 5 ani cel puțin, ajută la diferențierea de DZ tip 1;
• decizia insulinoterapiei este subiectivă, ea aparține în special medicului curant;
• există cazuri, în care se diagnostichează un pacient tânăr, normoponderal, la care antecedentele heredocolaterale nu sunt cunoscute, este diagnosticat de fapt cu DZ tip 1 și se inițiază insulinoterapia, dar la 5 ani după diagnosticare, peptidul C este normal, astfel încât diagnosticul se orientează spre diabetul MODY;
• pentru prevenirea erorilor se recomandă testarea anticorpilor anti-decarboxilază a acidului glutamic, a căror pozitivitate este foarte rară în caz de MODY
• transmiterea autozomal dominantă a MODY este un criteriu important de diagnostic, adică DZ trebuie să existe la două generații – ideal la 3 generații, dar atenție DZ tip 2 reprezintă o boală poligenică, astfel încât să se poată transmite la mai multe generații ale aceleiași familii;
• există cazuri în care ambii părinți prezintă DZ tip 2, astfel încât poate să apară la copil la o vârstă tânără un DZ, secundar fenomenului „dozei genice duble”.

Pentru a se realiza diferențierea între diagnosticul MODY și DZ tip 2 , sunt de ajutor următoarele elemente:

• prezența DZ neinsulinodependent, cu debut la vârste tinere, în mai multe ramuri ale arborelui genealogic – verișori primari și de gradul II;
• absența tulburărilor de glucoreglare la unul dintre părinți;
• absența obezității și a altor trăsături sugestive pentru IR – precum dislipidemia aterogenă.

Prevalența diabetului MODY [1]

Prevalența MODY în Europa este de aproximativ 1-2% dintre cazurile cu DZ neinsulinodependent.

Diagnosticul diferențial [1]

Se realizează cu alte tipuri de DZ după cum se vede:

Tabel 2. Diagnosticul diferențial al MODY la tânăr

Patogenie [1]

În funcție de defectul genetic au fost descrise mai multe subtipuri de MODY. Ele au fost numite MODY 1, MODY 2, MODY 3. În prezent, există tendința înlocuirii cifrelor cu numele genei responsabile, astfel încât subtipurile sunt denumite HNF-4 alpha MODY, GCK-MODY, HNF -1 alpha MODY etc. Prezența unor anumite trăsături clinice asociate ridică suspiciunea unui anumit tip de MODY, diagnosticul de certitudine fiind realizat în urma testării genetice.

GCK-MODY [1]

În această formă de diabet MODY, rata fosforilării glucozei este proporțională cu concentrația enzimei GCK, permițând celulei beta și hepatocitului să răspundă corespunzător la valorile glicemiei. În celula beta, GCK funcționează ca un veritabil „senzor glicemic”. Totuși, mutații heterozigote ale genei GCK duc la o resetare a „senzorului glicemic”, care „acceptă” ca normale glicemii bazale mai mari. Totuși, există o capacitate de a crește corespunzător secreția de insulină în acest tip de MODY, astfel încât se înregistrează doar creșteri ușoare ale glicemiei la testul de toleranță la glucoza orală (TTGO). Hiperglicemia bazală este prezentă încă de la naștere, valorile fiind cuprinse între 100-145 mg/dl și se agravează lent în timp. TTGO evidențiază excursii glicemice mici care nu depășesc 55 mg/dl. Ca atare, diagnosticul de GCK-MODY se realizează strict pe baza glicemiei bazale și nu postprandiale. În general, valorile glicemice sunt cu aproximativ 40% mai mari decât la nediabetici, dar cu 100 mg/dl mai mici decât la pacienții cu DZ tip 2. Valorile HbA1C se situează în jurul limitei superioare a normalului. Raportul proinsulină/insulină este normal.

De multe ori, diagnosticul de GCK-MODY este stabilit în sarcină și chiar se estimează că 3% dintre femeile caucaziene cu DZ gestațional au de fapt GCK-MODY.

Criteriile ce ridică un diagnostic de GCK-MODY în sarcină sunt:

• hiperglicemie bazală peste 100 mg/dl;
• excursie glicemică mică <55 mg/dl;
• TTGO și istoric familial de hiperglicemie.

Referitor la mutațiile GCK și sarcină, se impun următoarele precizări:

• mama este afectată și fătul nu – 50% din cazurile de GCK-MODY;
• mama nu este afectată, dar fătul este – gena moștenită de la tată;
• și mama și fătul sunt afectați – 50% din cazurile GCK-MODY.

În prima situație fătul este supus unei hiperglicemii pe perioada sarcinii, ceea ce îi stimulează secreția de insulină și consecutiv a factorilor de creștere mediate de aceasta, astfel încât greutatea va fi mai mare pentru vârsta gestațională. În al doilea caz, răspunsul insulinosecretor al fătului este deficitar, iar greutatea la naștere va fi cu 500 g mai mică decât normalul. În ultima situație, fătul este supus hiperglicemiei pe perioada sarcinii, dar răspunsul său insulinosecretor scăzut împiedică sinteza în cantități mari a factorilor de creștere, iar greutatea la naștere este în general normală.

TF- MODY [1]

Mutații ale TF afectează secreția de insulină în celula beta matură, astfel se alterează ciclul de viață al acesteia și scade concentrația unor proteine cu rol esențial în metabolismul glucozei, cum sunt enzimele-cheie ale metabolismului mitocondrial al glucozei. În general, subiecții sunt slabi și insulinosensibili. Complicațiile microvasculare sunt frecvente mai ales dacă tratamentul nu este corespunzător.

Tratamentul diabetului MODY [1]

Obiectivul tratamentului pacienților cu diabetul MODY este la fel ca și în orice tip de DZ obținerea unor valori ale HbA1C < 7%, deoarece, în caz contrar, există risc de complicații cronice.

În cazurile de GCK- MODY, terapia este rareori necesară, fiind suficientă modificarea stilului de viață. Răspunsul pozitiv la oricare terapie orală este deficitar, corectarea hiperglicemiei bazale este greu de realizat din cauza creșterii activității hormonilor de contrareglare. Administrarea insulinoterapiei determină o scădere a insulinosecreției endogene, iar valorile glicemice se mențin constante, din acest motiv și riscul de hipoglicemie este scăzut la acești pacienți.

O situație aparte o reprezintă femeia gravidă cu mutații ale GCK. În acest caz, scopul principal al tratamentului este reducerea riscului fetal.

Există câteva particularități ale cazului femeii gravide cu gena prezentă, după cum urmează:

• dacă mama are un control glicemic bun și fătul a moștenit gena, el va fi mic pentru vârsta gestațională, lucru imposibil dacă controlul glicemic al mamei ar fi precar;
• dacă fătul nu a moștenit gena și mama are glicemii mari, greutatea fătului va fi mai mare – lucru care nu s-ar întâmpla, dacă mama ar avea glicemii bune;
• post-partum, mamele cu GCK-MODY nu necesită tratament farmacologic, chiar dacă în sarcină au primit doze mari de insulină.

Pacienții cu mutații ale TF sunt tratați:

• cu dietă – 1/3  din cazuri;
• cu dietă și ADO – 1/3 cazuri;
• cu dietă și insulină – 1/3 cazuri.

Trebuie subliniat faptul că pacienții cu MODY prezintă un răspuns de 4 ori mai bun la terapia cu sulfoniluree față de cea cu metformin. Dozele inițiale sunt foarte mici, iar dacă survine hipoglicemia, sulfonilureele pot fi înlocuite cu un preparat retard sau cu o meglitinidă. Totuși există cazuri care necesită insulină, cum sunt cei care prezintă HNF-1beta MODY.

Referințe bibliografice:

1. Tratat Român de Boli Metabolice, vol.1., editat de Viorel Șerban – pag 439-446 – capitol Diabetul zaharat monogenic – Adrian Vlad, Viorel Șerban

Dr. Oana Pop

Medic specialist diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, Oradea