Homocisteina și mutațiile MTHFR

Homocisteina este un aminoacid rezultat prin descompunerea intracelulară a metioninei. Homocistinuria este o boală rară, cu o incidență de 1:200.000 persoane, care se caracterizează printr-un dezechilibru al metabolismului aminoacizilor. Nivelurile ridicate de homocisteină cresc riscul de a dezvolta boală coronariană sau tromboze arteriale și venoase, însă nivelurile crescute de homocisteină pot fi reduse prin consumul de acid folic, vitamina B6 și vitamina B12 sau o combinație a celor trei.

În sarcină, valorile crescute ale homocisteinei din sânge, depistate cu apariția mutației C677T pe gena metilen tetrahidrofolat reductază (MTHFR), indică un risc crescut de apariție a complicațiilor în sarcină, precum diferite afecțiuni ale placentei, pierderi recurente ale sarcinilor, fenomene tromboembolice apărute în ultimul trimestru de sarcină sau post-partum, preeclampsie, malformații congenitale. Mutațiile enzimei metilen tetrahidrofolat reductază (MTHFR) par a fi irelevante din punct de vedere medical, atât timp cât nivelul de homocisteină al unui individ este normal. Prin urmare, nivelul homocisteinei, nu starea genetică a MTHFR, trebuie testat la pacienții cu risc de formare a cheagurilor de sânge, ateroscleroză sau complicații ale sarcinii.

Ce este homocisteina?

Prezentă în organismul uman, homocisteina este un aminoacid rezultat prin descompunerea intracelulară a metioninei. În plasmă, homocisteina se găsește în principal legată de proteine, fiind pentru organism o sursă esențială de sulf. Homocisteina este fixată rapid cu ajutorul vitaminei B12 și a acidului folic și apoi este transformată în metionină sau descompusă cu ajutorul vitaminei B6, fiind utilizată pentru obținerea de noi proteine. Pentru această descompunere, organismul are nevoie de un aport crescut de vitamine ca B12, B6 și folat. Dacă o persoană are deficit de vitamina B12, B6 sau folat, homocisteina nu poate fi „reciclată” eficient și se va acumula în sânge. De asemenea, pentru o degradare cât mai optimă, este necesară prezența enzimei metilen tetrahidrofolat reductază (MTHFR).

Nivelurile plasmatice crescute de homocisteină (hiperhomocisteinemie) pot cauza alterarea pereților vaselor sangvine cu risc de dezvotare a aterosclerozei, care conduce la infarct miocardic, accident vascular cerebral sau tromboză venoasă. Simptomele hiperhomocisteinemiei pot fi întărirea arterelor, cu crampe și dureri asociate sau coagulare excesivă a sângelui.

Homocistinuria

Homocistinuria este o boală rară cu o incidență de 1:200.000 persoane, care se caracterizează printr-un dezechilibru al metabolismului aminoacizilor [1].

În anul 1962 s-a descoperit că persoanele care sufereau de homocistinurie erau predispuse să dezvolte boli cardiovasculare severe în perioada adolescenței.

Homocistinuria poate rezulta prin [2,3]:

• deficitul alimentar de acid folic, vitamina B6 și vitamina B12;
• anomalii genetice, inclusiv mutațiile enzimei cistationin beta-sintetază (CBS), sau enzimei  metilen tetrahidrofolat reductază MTHFR;
• niveluri scăzute ale hormonilor tiroidieni (hipotiroidism);
• insuficiență renală;
• afecțiuni și boli cronice (cum ar fi obezitatea, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumatul, inactivitatea fizică, nivelul crescut al colesterolului);
• medicamente antiepileptice și metotrexat;
• afecțiuni dermatologice precum psoriazis sau lupus eritematos sistemic.

Hiperhomocisteinemia

Nutriția deficitară în vitamina B12, vitamina B6 și acid folic, care sunt co-factori pentru metabolismul homocisteinei, de asemenea, poate provoca hiperhomocisteinemie [4].

Unii oameni dezvoltă un nivel ridicat de homocisteină, în mare parte, din cauza predispozițiilor genetice. MTHFR este o enzimă care ajută la reglarea nivelului de homocisteină din organism. La nivelul fiecărui organism uman, se întâlnesc două gene MTHFR, câte una moștenită de la fiecare părinte. Hiperhomocisteinemia moderată poate apărea în cadrul următoarelor afecțiuni genetice: deficitul heterozigot de cistation beta-sintetază sau deficitul heterozigot de metilen tetrahidrofolat reductază.

Hiperhomocisteinemia severă apare ca urmare a unor deficiențe determinate genetic ale enzimelor implicate în homocisteină și vitamina B12 și se manifestă prin retard mental, osteoporoză, leziuni vasculare și alte complicații. Deși afecțiunea severă este rar întâlnită, creșterile ușoare sau moderate ale homocisteinei sunt frecvent întâlnite în populația generală, iar cauzele lor majore par a fi mutațiile genetice, precum și variațiile și deficiențele de folat, vitamina B6 și vitamina B12. Cauzele ușoare sau moderate s-au dovedit a fi un factor de risc independent pentru multe afecțiuni, inclusiv boli neurodegenerative și cardiovasculare [5].

Simptome

Această afecțiune este însoțită de simptome precum scăderea acuității vizuale, anomalii la nivelul sistemului osos (inclusiv osteoporoză) sau retard mental. Studiile au arătat că nivelurile foarte ridicate de homocisteină întâlnite la copiii cu homocistinurie sunt un factor de risc pentru a dezvolta ateroscleroză sau tromboze arteriale și, respectiv, venoase [2,3].

Homocisteina, valori normale  

Nivelul homocisteinei se măsoară printr-un test de sânge. De cele mai multe ori, nu sunt necesare alte pregătiri înainte de test. Prelevarea sângelui se efectuează în cursul dimineții, iar înainte cu 2 – 3 zile, se va evita consumul de alimente care conțin metionină și, de asemenea, se va reduce la minimum consumul de cafea.

În general, valoarea normală se află sub intervalul 10 – 15 μmol/L (micromoli/litru). Atunci când nivelul de homocisteină este ridicat, se recomandă un tratament pe termen lung cu acid folid și vitaminele B6 și B12.

Există clasificări ușor variabile pentru ceea ce este considerat un nivel crescut de homocisteină, deoarece valorile normale și anormale sunt stabilite de laboratoare individuale. De obicei, un nivel <15 μmol/L este considerat normal. Uneori, limita superioară a valorii normale poate fi considerată 14, alteori 13 μmol/L. Un nivel cuprins între 15 și 30 μmol/L este considerat ușor crescut, între 30 și 60 μmol/L este considerat moderat crescut, iar >60 μmol/L este considerat sever crescut. Nivelurile ridicate sunt prezente la 5 – 7% din populația generală [3].

Homocisteina și riscurile asociate nivelului ridicat 

Conform datelor din literatura de specialitate, hiperhomocisteinemia poate duce la apariția următoarelor afecțiuni sau condiții patologice [6]:

• boală arterială coronaniană (ateroscleroza);
• afecțiuni cardiovasculare;
• tromboze venoase;
• agregare plachetară cu modificări în privința nivelului seric ai factorilor coagulării, care favorizează apariția cheagurilor de sânge;
• dislipidemie, prin depunerea lipoproteinelor cu densitate joasă la nivelul vascular și înmulțirea fibrelor musculare netede la acel nivel;
• defecte de tub neural, în cazul femeilor însărcinate;
• accident vascular cerebral;
• boală arterială periferică;
• tromboză venoasă;
• tromboză venoasă profundă (TVP);
• embolie pulmonară;
• complicații în timpul sarcinii (preeclampsia, abrupția placentară, pierderea sarcinii). Niveluri ridicate de homocisteină au fost observate mai frecvent printre femei cu anumite complicații ale sarcinii, inclusiv preeclampsie, abrupție placentară și pierderea sarcinii. Cu toate acestea, se pare că nivelurile ridicate de homocisteină pot fi o consecință a acestor complicații, mai degrabă decât cauza. Nivelurile ridicate de homocisteină sunt observate mai frecvent printre femeile cu copii care au afecțiuni ale tubului neural (o anomalie a coloanei vertebrale fetale sau a creierului);
• boli psihice, cum ar fi depresia și anxietatea. Deși unele studii au găsit dovezi că polimorfismele MTHFR au fost asociate cu un risc crescut de tulburări bipolare și schizofrenie, alte două studii nu au găsit nicio legătură convingătoare. Nu există dovezi clare care să facă legătura între bolile psihice și polimorfismele MTHFR [7].

Homocisteina a fost investigată ca factor de risc pentru alte câteva boli, inclusiv autism, tulburări cognitive sau demență, depresie, sindrom Down, osteoporoză, tulburări de mișcare, migrene, scleroză multiplă și sindromul ovarului polichistic.

Screeningul nivelului de homocisteină

În S.U.A., este obligatoriu screeningul nou-născutului pentru homocistinurie prin test de sânge. În Europa, acest test este făcut doar la anumite indicații.

Testarea este indicată persoanelor tinere, care prezintă risc de infarct miocardic, accident vascular cerebral, TVP ori embolie pulmonară sau care au aceste afecțiuni în istoricul medical, în special dacă sunt prezente anomalii fizice suplimentare, sugestive pentru homocistinurie. Alți medici specialiști indică acest test pentru persoanele care suferă de malnutriție sau pentru persoanele în vârstă, care absorb mai puțină vitamina B12 din dietă, respectiv persoanele dependente de alcool sau droguri.

De asemenea, acest test poate fi util în cazul persoanelor cu istoric familial de boală coronariană, fără alți factori de risc precum fumat, hipertensiune arterială sau obezitate. Dovezile actuale nu sugerează un beneficiu pentru testarea nivelurilor de homocisteină în cazul altor grupuri.

MTHFR

Metilentetrahidrofolat reductaza este una din cele mai importante enzime din organism, având un rol foarte important în procesarea aminoacizilor. MTHFR transformă homocisteina în metionină. Deficiențele de MTHFR, implicată în etapa de remetilare în care metionina este resintetizată în homocisteină, provoacă hiperhomocisteinemie severă [8].

La momentul actual, testarea mutațiilor MTHFR în practica clinică se recomandă la:

• persoanele cu infarct miocardic inexplicabil, AVC (accident vascular cerebral), tromboză a venelor sau embolism pulmonar;
• persoanele cu ateroscleroză de cauze inexplicabile;
• femeile care au suferit avorturi spontane.

Mai mult de 40 de mutații MTHFR au fost descoperite la persoanele cu homocistinurie [3].

Într-un studiu retrospectiv descris de Park și Chang, au fost analizate fișele medicale a 146 de pacienți prezentând tromboze arteriale și venoase. S-a analizat concentrația plasmatică a nivelului total de homocisteină și polimorfismul MTHFR C677T, pentru evaluarea tendinței trombotice la toți pacienții. Procese de screening pentru polimorfism MTHFR C677T au fost realizate prin PCR. Distribuția celor trei genotipuri a fost după cum urmează: genotip homozigot normal (CC) la 29 (26,1%), genotip heterozigot (CT) la 57 (51,4%) și genotip mutant homozigot (TT) la 25 (22,5%) de pacienți. S-a observat o interacțiune între genotipul mutant homozigot și nivelurile crescute de homocisteină, responsabile de tromboză [4].

Incidența în populația caucaziană a statusului homozigot pentru această mutație este de 11%.

În sarcină, această mutație duce la pierderi recurente de sarcină, afecțiuni ale placentei și preeclampsie. În plus, hiperhomocisteinemia și statusul homozigot pentru mutația C677T sunt implicate și în fenomenele tromboembolice survenite tardiv în sarcină și chiar în perioada post-partum. Pacienții care sunt heterozigoți pentru această mutație nu prezintă un risc crescut de tromboze.

La nivelul genei MTHFR a mai fost descrisă o mutație destul de frecventă în populație – A1298C. Această mutație nu se asociază cu hiperhomocisteinemie (indiferent de statusul heterozigot sau homozigot), însă statusul heterozigot combinat pentru cele două mutații constituie, de asemenea, un factor de risc pentru defectele de tub neural.

Simptomele mutațiilor MTHFR

Simptomele mutației MTHFR variază de la o persoană la alta. Cercetarea în privința MTHFR și a efectelor sale continuă.

Afecțiunile asociate cu mutațiile MTHFR includ:

• boli cardiovasculare și tromboembolice (în special tromboze, AVC, embolie pulmonară și infarct miocardic);
• depresie;
• anxietate;
• tulburare bipolară;
• schizofrenie;
• cancer de colon;
• leucemie acută;
• dureri cronice și oboseală;
• dureri nervoase;
• migrene;
• avorturi spontane recurente la femeile de vârstă fertilă.

Consecințele mutațiilor MTHFR

Boli cardiovasculare, TVP, embolism pulmonar, complicații ale sarcinii

Deși funcția redusă a MTHFR poate duce la niveluri ridicate de homocisteină, nu este tot timpul la fel. Mulți oameni au niveluri normale de homocisteină, în special în țări precum Statele Unite, unde alimentele sunt îmbogățite cu acid folic. Mutațiile MTHFR în sine, în absența nivelurilor crescute de homocisteină, nu sunt un factor de risc pentru bolile cardiovasculare, embolism pulmonar sau TVP în țările în care alimentele sunt îmbogățite în acid folic.

Alte afecțiuni

În ultimii 15 ani, o serie de studii au analizat mutațiile MTHFR și riscul altor afecțiuni. În momentul actual, sunt cercetare alte 615 afecțiuni, dintre care cele mai multe sunt legate de nivelurile de homocisteină, tromboză și risc de boli cardiovasculare, risc de cancer, defecte ale tubului neural, complicații ale sarcinii și boli psihice. Până în prezent, studiile au fost conflictuale, unele arătând că mutațiile MTHFR sunt legate de aceste afecțiuni, în timp ce altele nu prezintă nicio asociere. Adesea, rezultatele au depins de etnie și locația geografică a populației studiate, indicând faptul că efectele pot fi influențate de alți factori genetici sau de mediu [3].

Tratament

Nivelul crescut de homocisteină nu poate fi tratat. Deși administrarea suplimentelor zilnice de acid folic, vitamina B6 sau vitamina B12 poate reduce simnificativ nivelul de homocisteină din sânge, o astfel de scădere nu duce automat la scăderea riscului de a dezvolta boli cardiovasculare, embolism pulmonar sau TVP [3].

Diverse studii randomizate și metaanalize au arătat o reducere semnificativă a riscului de accident vascular cerebral cu 23% datorită utilizării vitaminei B12, a acidului folic și a piridoxinei, dozele, tipul și durata suplimentării fiind variabile. Suplimentarea zilnică cu 0,5 până la 5 mg de acid folic și aproximativ 0,5 mg de metilcobalamină ar fi de așteptat să reducă în medie cu aproximativ o treime nivelurile de homocisteină constatate în cazul populațiilor tipice occidentale [8]. La pacienții cu vitamina B12 normală, dar homocisteină crescută, administrarea de acid folic a scăzut nivelurile de homocisteină cu 26%.

Și nu în ultimul rând, specialișii ar trebui să abordeze și alți factori care cresc homocisteina, inclusiv apneea obstructivă în somn, infecțiile cu Helicobacter pylori și bolile renale.

Femeile care iau în considerare sarcina ar trebui să discute cu medicul despre nivelurile crescute de homocisteină. Se recomandă ca toate femeile de vârstă fertilă să consume 0,4 mg de acid folic pe zi pentru a reduce riscul apariției defectelor tubului neural la copii. O doză mai mare de acid folic, de obicei 4 mg, poate fi recomandată pentru nivelurile crescute de homocisteină înainte de sarcină.

Indiferent dacă este prezentă sau nu o mutație MTHFR în ambele gene, tratamentul pentru homocisteina crescută este același – intervenția dietetică și suplimentarea cu acid folic și vitaminele B6 și B12. Cantitatea fiecăruia dintre aceste suplimente ar trebui ajustată pe baza gradului de creștere a homocisteinei, nu a mutațiilor genetice. Dacă sunt prezente mutații în ambele gene MTHFR, dar nivelurile de homocisteină sunt normale, nu este necesar tratamentul cu acid folic sau cu vitamina B6 sau B12.

Homocisteina și managementul pe termen lung

Odată ce a fost găsit un nivel ridicat al homocisteinei și este inițiată terapia cu acid folic și/sau vitaminele B6 și B12, trebuie verificat din nou nivelul aproximativ 2 luni mai târziu pentru confirmarea valorii normale. Dacă valoarea tot nu este normală, doza de acid folic sau vitaminele B6 și B12 poate fi crescută. Este recomandat să se verifice din nou nivelurile încă 2 luni mai târziu. Suplimentele cu acid folic și vitamina B12 pot reduce nivelul homocisteinei în câteva săptămâni.

Cu toate acestea, studiile clinice nu au demonstrat că scăderea nivelului de homocisteină reduce complicațiile cardiovasculare, chiar și la pacienții cu niveluri inițiale ridicate. Au fost găsite rezultate similare la pacienții cu TVP la care suplimentarea cu vitamine nu a avut niciun impact asupra ratei de recurență.

Suplimentarea cu vitamine B este încă în discuție în comunitatea științifică privind utilitatea ei în a reduce nivelul de homocisteină la pacienții cu risc crescut, așa numita „controversă a homocisteinei” [9-11]. Există consistență remarcabilă în studiile observaționale care arată că creșterea homocisteinei este asociată cu creșterea riscului de boli cardiovasculare. În contrast, însă, în studiile legate de scăderea homocisteinei nu s-a detectat scăderea riscului. Multe dintre studii se bazează în principal pe prescrierea acidului folic. Astfel, un efect secundar al acidului folic poate fi promovarea proliferării și inflamației, ambele fiind procese cruciale care au loc în placa aterosclerotică. Aportul unor cantități mari de acid folic poate fi, astfel, benefic datorită scăderii homocisteinei, dar poate fi și dăunător datorită destabilizării plăcii aterosclerotice [9].

Mutațiile MTHFR combinate cu hiperhomocisteinemia au fost asociate cu accidentul vascular cerebral la copii. În cazul pacienților pediatrici cu tromboembolism, trebuie consultați medicii pediatri care au experiență în tromboembolism. Dacă acest lucru nu este posibil, se recomandă consultarea unui neonatolog sau pediatru, alături de un hematolog pediatru experimentat [10].

O bună sursă de acid folic sunt fructele și legumele (în special legumele cu frunze verzi), pâinea și cerealele, lintea, năutul, sparanghelul și spanacul. Aportul zilnic de acid folic, vitamina B6, vitamina B12 sau o combinație a celor trei poate scădea considerabil nivelurile de homocisteină.

Concluzii

Hiperhomocisteinemia ușoară sau moderată este un predictor puternic pentru bolile cardiovasculare.

Cu toate acestea, nu numai sursele de hrană furnizează nivelurile de substanțe nutritive necesare pentru a susține optim metabolismul homocisteinei. De fapt, studii emergente descoperă noi strategii nutriționale pentru scăderea nivelurilor ridicate de homocisteină, strategii care oferă noi posibilități pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.

Nivelul crescut de homocisteină nu poate fi tratat. Deși administrarea suplimentelor zilnice de acid folic, vitamina B6 sau vitamina B12 poate reduce simnificativ nivelul de homocisteină din sânge, o astfel de scădere nu duce la un risc scăzut de boli cardiovasculare.

Indiferent dacă este prezentă sau nu o mutație MTHFR în ambele gene, tratamentul pentru homocisteina crescută este același – intervenția dietetică și suplimentarea cu acid folic și vitaminele B6 și B12. Cantitatea fiecăruia dintre aceste suplimente ar trebui ajustată pe baza gradului de creștere a homocisteinei, nu a mutațiilor genetice. Dacă sunt prezente mutații în ambele gene MTHFR, dar nivelurile de homocisteină sunt normale, nu este necesar tratamentul cu acid folic ori cu vitamina B6 sau B12.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Homocysteine and MTHFR Mutations [Internet]. [cited 2021 May 13]. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/01.CIR.0000165142.37711.E7;
2. Homocystinuria – Children’s Health Issues [Internet]. MSD Manual Consumer Version. [cited 2021 May 21]. Available from: https://www.msdmanuals.com/home/children-s-health-issues/hereditary-metabolic-disorders/homocystinuria;
3. Moll Stephan, Varga Elizabeth A. Homocysteine and MTHFR Mutations. Circulation. 2015 Joule. 7;132(1):e6–9;
4. Park W. C., Chang J. H. Clinical Implications of Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutations and Plasma Homocysteine Levels in Patients with Thromboembolic Occlusion. Vasc. Spec. Int. 2014 Dec.;30(4):113–9;
5. Kaplan P., Tatarkova Z., Sivonova M. K., Racay P., Lehotsky J. Homocysteine and Mitochondria in Cardiovascular and Cerebrovascular Systems. Int. J. Mol. Sci. 2020 Oct. 18;21(20);
6. Morris A. A. M., Kožich V., Santra S., Andria G., Ben-Omran T. I. M., Chakrapani A. B., et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 2017;40(1):49–74;
7. Long S., Goldblatt J. MTHFR genetic testing: Controversy and clinical implications. Aust. Fam. Physician. 2016 Apr.;45(4):237–40;
8. Cajavilca C. E., Gadhia R. R., Román G. C. MTHFR Gene Mutations Correlate with White Matter Disease Burden and Predict Cerebrovascular Disease and Dementia. Brain Sci. [Internet]. 2019 Aug. 22 [cited 2021 May 14];9(9). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6770069/;
9. Blom H. J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J. Inherit. Metab. Dis. 2011 Feb.;34(1):75–81;
10. Ganguly P., Alam S. F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr. J. 2015 Jan. 10;14(1):6;
11. Smulders Y. M., Blom H. J. The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis. 2011 Feb.;34(1):93–9.

Ramona Petrița

Farmacist

Florentina Calancea

asistent cercetare generală