Markerii tumorali: când sunt recomandați, cum se interpretează și ce înseamnă valorile crescute

Markerii tumorali sunt substanțe biologice produse de celulele neoplazice sau de alte celule ale organismului ca răspuns la prezența unei tumori. Aceștia pot fi identificați în sânge, urină, alte fluide biologice sau direct în țesutul tumoral, fiind utilizați în diagnosticul anumitor neoplazii, evaluarea prognosticului, monitorizarea răspunsului terapeutic și identificarea recidivelor.

Din punct de vedere biochimic, markerii tumorali includ proteine, glicoproteine, hormoni, enzime și modificări genetice specifice. Printre cei mai cunoscuți se numără antigenul carcinoembrionar (CEA), alfa-fetoproteina (AFP), antigenul CA-125 și antigenul specific prostatic (PSA).

Markerii tumorali și importanța clinică a dozării acestora

Markerii tumorali reflectă anumite caracteristici biologice ale celulelor maligne, precum proliferarea necontrolată, diferențierea celulară, expresia unor proteine specifice sau prezența mutațiilor genetice asociate carcinogenezei.

Unele dintre aceste substanțe sunt prezente fiziologic în organism, dar concentrațiile lor cresc în anumite afecțiuni oncologice. De exemplu, AFP, CEA și hCG sunt markeri cu expresie oncofetală, asociați cu proteine sau hormoni produși în cantități importante în timpul dezvoltării fetale și exprimați ulterior în anumite tumori maligne.

Primul biomarker tumoral descris în literatura medicală a fost proteina Bence Jones, identificată în urina pacienților cu mielom multiplu. Dezvoltarea imunologiei, proteomicii și genomicii a extins ulterior posibilitățile de identificare a acestor markeri tumorali circulanți și tisulari. În oncologia contemporană, analiza moleculară a tumorilor are un rol decisiv în terapia țintită, prin identificarea modificărilor genetice care influențează sensibilitatea la terapiile țintite.

Principalele tipuri de markeri tumorali

În funcție de originea probei biologice și metoda de determinare, markerii tumorali sunt clasificați în două categorii principale, după cum urmează:

1. Markeri tumorali circulanți

Sunt identificați în sânge, urină, lichid cefalorahidian sau alte fluide biologice, prin metode imunologice și biochimice de laborator. Din această categorie fac parte PSA, CA-125, CEA, AFP, hCG și CA 19-9. Tot aici sunt incluse anumite forme de ADN tumoral circulant (ctDNA), detectabile prin biopsie lichidă.

2. Markeri tumorali tisulari

Sunt determinați prin analiza fragmentelor de țesut obținute prin biopsie sau rezecție chirurgicală. Evaluarea se realizează prin imunohistochimie, hibridizare in situ sau secvențiere moleculară și identifică: mutații genetice somatice, amplificări genice, proteine membranare specifice, modificări ale expresiei genice, biomarkeri predictivi ai răspunsului terapeutic.

Markerii tumorali și principalele aplicații clinice ale acestora

Utilizarea markerilor tumorali în practica oncologică include cinci direcții principale, după cum urmează:

Monitorizarea răspunsului la tratament

Determinările seriate evidențiază modificările concentrației markerilor în timpul chimioterapiei, imunoterapiei sau altor tratamente oncologice. Scăderea valorilor sugerează frecvent reducerea activității tumorale, în funcție de tipul neoplaziei.

Supravegherea postterapeutică

Creșterea progresivă a anumitor markeri după tratamentul cu intenție curativă ridică suspiciunea de recidivă, uneori anterior identificării modificărilor imagistice.

Evaluarea prognosticului

Concentrațiile inițiale ale unor markeri se corelează cu volumul tumoral, extensia bolii și riscul de progresie.

Selecția terapiilor țintite

Identificarea amplificării HER2 sau a mutațiilor EGFR, BRAF și a altor alterări moleculare contribuie la alegerea tratamentului oncologic personalizat.

Susținerea diagnosticului

Anumiți markeri tumorali completează rezultatele examenului histopatologic, ale investigațiilor imagistice și ale evaluării clinice.

Când sunt recomandate analizele pentru markeri tumorali?

Indicația determinării markerilor tumorali este stabilită în funcție de suspiciunea clinică, antecedentele oncologice și particularitățile biologice ale tumorii investigate. Cele mai frecvente situații în care se recomandă aceste analize sunt:

• suspiciunea unei neoplazii pentru care există markeri tumorali cu utilitate diagnostică demonstrată;
• evaluarea inițială a pacientului cu diagnostic oncologic confirmat;
• monitorizarea eficacității tratamentului antineoplazic;
• supravegherea pacienților după tratamentul oncologic;
• investigarea unei posibile recidive sau progresii tumorale;
• evaluarea riscului oncologic în anumite populații selectate.

Markerii tumorali circulanți nu sunt recomandați ca panel general de screening oncologic la persoanele asimptomatice sau la cele care nu prezintă risc familial. Sensibilitatea și specificitatea insuficiente ale majorității dintre acești markeri tumorali determină deseori rezultate fals–pozitive sau fals–negative.

Există, însă, și indicații particulare. PSA este unul dintre markerii tumorali utilizați în screening-ul individualizat al cancerului de prostată, după evaluarea riscurilor și avantajelor testării. AFP, asociată cu ecografia hepatică, are utilitate în supravegherea anumitor pacienți cu risc crescut de carcinom hepatocelular, în funcție de protocolul aplicat.

În tumorile germinale testiculare, determinarea unor markeri tumorali AFP, hCG și LDH este importantă pentru stadializare, stratificarea prognostică și monitorizarea terapeutică.

Tipuri de markeri tumorali și implicațiile clinice ale acestora

Markerii tumorali diferă prin structura moleculară, specificitatea tisulară și relevanța clinică. Unii sunt asociați predominant cu o anumită localizare neoplazică, în timp ce alții prezintă modificări în mai multe tipuri de cancer. De asemenea, există diferențe importante între markerii serici, utilizați în monitorizarea evoluției bolii, și biomarkerii moleculari tisulari, care contribuie la selecția tratamentelor oncologice.

Marker tumoral	Natură biologică	Neoplazii asociate	Utilitate clinică
PSA	Glicoproteină prostatică	Cancer de prostată	Screening individualizat, monitorizare, detectarea recidivei
CA-125	Glicoproteină (MUC16)	Cancer ovarian epitelial	Monitorizarea tratamentului și supravegherea evoluției
CEA	Antigen oncofetal	Cancer colorectal, gastric, pancreatic	Prognostic, monitorizare terapeutică și recidivă
AFP	Proteină oncofetală	Carcinom hepatocelular, tumori germinale	Evaluare diagnostică, prognostic și monitorizare
hCG	Hormon glicoproteic	Neoplazie trofoblastică gestațională, tumori germinale testiculare	Diagnostic, stadializare și monitorizare
CA 19-9	Antigen carbohidrat	Cancer pancreatic, tumori biliare	Monitorizarea răspunsului terapeutic și a evoluției
HER2	Receptor membranar / amplificare genică	Cancer mamar, gastric și de joncțiune gastroesofagiană	Selecția terapiilor anti-HER2
EGFR	Alterări genetice activatoare	Cancer pulmonar non-microcelular	Selecția inhibitorilor EGFR
KRAS	Mutații genetice somatice	Cancer colorectal, pulmonar, pancreatic	Selecția sau excluderea anumitor terapii țintite
BRAF	Mutații genetice somatice	Melanom, cancer colorectal, cancer tiroidian	Selecția terapiilor moleculare țintite

În cancerul colorectal metastatic, statusul mutațional RAS influențează eligibilitatea pentru tratamentele anti-EGFR. În melanomul cu mutație BRAF V600, asocierea inhibitorilor BRAF și MEK reprezintă una dintre strategiile terapeutice utilizate. În cancerul mamar, determinarea HER2 prin imunohistochimie și, când este necesar, hibridizare in situ permite clasificarea tumorilor și stabilirea indicațiilor pentru terapiile anti-HER2.

Markerii tumorali și particularitățile interpretării valorii acestora

Interpretarea markerilor tumorali este realizată de medicul oncolog, în corelație cu diagnosticul histopatologic, stadiul bolii, investigațiile imagistice și istoricul terapeutic. Valoarea crescută a unui marker tumoral nu are valoare diagnostică certă pentru cancer, iar o concentrație situată în intervalul de referință nu exclude, pe de altă parte, o neoplazie malignă.

Valorile de referință diferă în funcție de fiecare dintre markerii tumorali, de metoda analitică și laborator (cu toate că, în general, valorile între laboratoare sunt sensibil apropiate). Pentru evaluarea dinamicii, determinările succesive sunt preferabil efectuate prin aceeași metodă de laborator.

Markerii tumorali și variațiile acestora în afecțiunile benigne

Numeroase afecțiuni non-neoplazice determină creșteri ale concentrațiilor serice ale mai multor markeri tumorali. Câteva exemple de markeri tumorali care cresc și în afecțiuni de natură benignă sunt:

• CA-125: endometrioză, menstruație, sarcină, boală inflamatorie pelvină;
• PSA: hiperplazie benignă de prostată, prostatită, retenție urinară;
• CEA: fumat, afecțiuni hepatice cronice, boli inflamatorii intestinale;
• AFP: hepatite active, ciroză hepatică, sarcină;
• CA 19-9: colestază, obstrucție biliară, pancreatită;
• hCG: sarcină și anumite interferențe imunologice ale testelor.

În aceste situații, contextul clinic al pacientului și investigațiile complementare permit diferențierea cauzelor benigne de cele neoplazice.

Markerii tumorali normali în prezența bolii maligne

Rezultatele fals–negative apar atunci când tumora nu exprimă markerii tumorali investigați sau îi secretă în cantități insuficiente pentru detectarea serică. Unele neoplazii avansate prezintă valori normale pentru markerii tumorali circulanți, în ciuda existenței unei mase tumorale importante. De exemplu, anumite cancere ovariene nu determină creșterea CA-125, iar unele tumori pancreatice nu exprimă CA 19-9, inclusiv la persoanele cu fenotip Lewis-negativ.

Markerii tumorali și importanța monitorizării dinamice a acestora

Determinările seriate ale acestor markeri tumorali permit evaluarea tendinței concentrațiilor în raport cu tratamentul și evoluția bolii. Interpretarea ține cont de timpul de înjumătățire biologică, variabilitatea analitică și intervalul dintre recoltări.

De exemplu, AFP are un timp de înjumătățire de aproximativ 5–7 zile, iar hCG de aproximativ 24–36 de ore. Persistența concentrațiilor crescute după îndepărtarea tumorii poate indica boală reziduală, în funcție de contextul oncologic. Intervalele de monitorizare diferă între neoplazii și protocoale terapeutice, fiind stabilite individual.

Creșterea progresivă a acestor markeri tumorali, confirmată prin determinări succesive, are în general semnificație clinică superioară determinării unei valori izolate. Cu toate acestea, în continuare este necesară corelarea cu rezultatele examinării clinice a pacientului – care include și anamneza, implicit istoricul familial de cancer – și cu rezultatele investigațiilor imagistice și ale biopsiei.

Bibliografie:

Foto: Shutterstock