MEMENTO: ENCEFALOPATIA WERNICKE

MEMENTO: ENCEFALOPATIA WERNICKELaura Dumitrescu1, B.O. Popescu1,2,3
1.Sectia Neurologie 2, Spitalul Clinic Colentina, Bucuresti
2.Departamentul de Neurologie, Facultatea de Medicina, Universitatea de Medicina si Farmacie ”Carol Davila”, Bucuresti
3.Laboratorul de Medicina Moleculara, Institutul National de Patologie ”Victor Babes”, Bucuresti

 

 

 

REZUMAT:

Encefalopatia Wernicke este expresia perturbarii activitatii enzimatice dependente de tiamina la nivelul celulelor cerebrale susceptibile. Cu rare exceptii encefalopatia Wernicke survine in contextul deficitului sistemic de tiamina. Este o boala subdiagosticata, potential fatala dar inalt tratabila in conditiile instituirii prompte a tratamentului adecvat. Tabloul clinic considerat caracteristic (triada clasica constand din ataxie axiala si/sau a mersului, tulburare de oculomotricitate si alterare a statusului mental cu instalare acuta sau subacuta) este prezent in mai putin de o treime din cazuri iar absenta modificarilor la investigatiile paraclinice nu exclude diagnosticul. Administrarea de tiamina este relativ ieftina si sigura, prin urmare, avand in vedere riscul de dizabilitate sechelara si de deces presupus de encefalopatia Wernicke netratata, ghidul EFNS in vigoare recomanda administrarea  parenterala de doze mari de tiamina in cazul oricarei suspiciuni de encefalopatia Wernicke, reinstituirea nutritiei adecvate si corectarea oricaror dezechilibre/carente asociate, mai ales a hipomagneziemiei.

 

ABSTRACT:

Wernicke’s Encephalopathy is caused by the disturbance of thiamine-dependent enzymatic activity in susceptible brain cells. Except in rare ocasions Wernicke’s Encephalopathy occurs in the setting of systemic thiamine deficiency. The characteristic clinical picture (i.e., the classical triad comprising of stance and/or gait ataxia, ocular motility signs and mental status changes having acute or subacute onset) is present in less than a third of the cases, while normal findings of the paraclinical workup do not preclude the diagnosis. Thiamine administration is relatively cheap and safe, therefore, considering the risks imposed by untreated Wernicke’s Encephalopathy (i.e, sequelar disability and exitus), the current EFNS guideline recommneds the administration of high parenteral doses of thiamine in all those suspected of having Wernicke’s Encephalopathy, as well as the reinstitution of apropriate nutrition and corection of any associated deficits, especially of low magnesium levels.

 

CUVINTE CHEIE: encefalopatie Wernicke, tiamina

 


1.INTRODUCERE:

Encefalopatia Wernicke (EW) este expresia perturbarii activitatii enzimatice dependente de tiamina (vitamina B1) la nivelul celulelor cerebrale susceptibile, survenind (cu rare exceptii) in contextul deficitului sistemic de tiamina. Este o boala subdiagosticata, potential fatala dar inalt tratabila in conditiile instituirii prompte a tratamentului adecvat (administrare parenterala de doza mare de tiamina, reinstituirea unui aport glucidic adecvat, corectarea eventualelor dezechilibre/carente asociate, mai ales a hipomagneziemiei). Tabloul clinic considerat caracteristic (triada clasica constand din ataxie axiala si/sau a mersului, tulburare de oculomotricitate si alterare a statusului mental, cu instalare acuta sau subacuta) este prezent in mai putin de o treime din cazuri in timp ce absenta modificarilor la investigatiile paraclinice (imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica, evaluare a nivelului sangvin/eritrocitar de tiamina/tiamindifosfat) nu exclude diagnosticul prin urmare chiar si in centre medicale de referinta diagnosticul de EW  poate fi omis. Administrarea de tiamina este relativ ieftina si sigura, prin urmare, avand in vedere riscul de dizabilitate sechelara si de deces presupus de EW netratata, ghidul EFNS in vigoare recomanda un prag scazut pentru administrarea de tiamina (justificata in orice situatie in care exista factori de risc/factori predispozanti pentru deficit si/sau suspiciune clinica) si mentinerea unui index inalt de suspiciune pentru diagnosticul de EW (1-3).

 

2.TIAMINA:

Tiamina este o vitamina, deci nu este sintetizata in organismul uman. Necesarul zilnic de tiamina pentru un adult sanatos este cuprins intre 1 si 2 mg (depinzand de aportul de carbohidrati si de alti factori metabolici, aportul minim necesar fiind apreciat la 0.33 mg de tiamina la fiecare 1000 de kcal, cantitate in mod obisnuit obtinuta dintr-o dieta echilibrata). Corpul uman are depozite de tiamina estimate la 25 – 30 mg (preponderent la nivel hepatic), acestea corespunzand in conditii obisnuite cantitatii necesare pentru o perioada de 18-42 de zile. Surse alimentare bogate in tiamina sunt cerealele, nucile, orezul brun si carnea, in timp ce orezul decorticat, cerealele rafinate si alimentele expuse la temperaturi inalte nu contin tiamina.  Deficitul de tiamina implica prezenta a cel putin unuia din urmatoarele mecanisme: continut alimentar inadecvat (aportul alimentar poate fi fals scazut de prezenta concomitenta la nivel intestinal a tiaminazelor), tulburare de absorbtie intestinala (ce poate fi cauzata inclusiv de prezenta la nivel intestinal a anumitor substante de origine alimentara care interfera cu absorbtia), deficit de depozitare (patologie hepatica), eliminare excesiva (anumite medicamente) si/sau necesar metabolic crescut (boli consumptive, sarcina). Aportul zilnic de tiamina mai mic de 0.2 mg la 1000 de kcal sau cumuland mai putin de 0.66 mg pe zi persistand mai multe saptamani duce la deficit de tiamina manifest clinic (4-6).
Deficitul de tiamina este direct corelabil cu cel putin trei entitati nosologice: EW, beriberi neuropat si beriberi cardiovascular, carora in opinia anumitor autori li s-ar adauga inca doua: ataxia sezoniera africana si beriberi gastrointestinal. Se considera ca susceptibilitatea diferita a diferitilor indivizi respectiv a diferitelor tesuturi/organe la deficitul de tiamina si prin urmare evolutia preferentiala catre una sau mai multe dintre entitatile consemnate mai sus sunt explicate (cel putin partial) de particularitatile expresiei diferitilor transportori de tiamina (influentate desigur de factori genetici si de mediu) (3, 7, 8). Deficitul de tiamina pare fi implicat si in etiopatogenia altor sindroame/boli intre care se afla sindromul Strachan (polineuropatie, neuropatie optica, ulceratii orogenitale), ambliopia tabac-alcool, neuropatia tropicala ataxica, degenerescenta cerebeloasa alcoolica subacuta si parapareza spastica epidemica (3, 7). Un fenotip relativ similar EW (ataxie, nistagmus, crize epileptice, imagistica cerebrala compatibila, raspuns clinic la tiamina) cauzat de o mutatie a genei SLC19A3 care codifica transportorul 2 de tiamina (gena implicata si in boala de ganglioni bazali responsiva la biotina) a fost raportat in cazul a doi frati japonezi (9).
In organismul uman tiamina se gaseste in stare nefosforilata (tiamina libera), respectiv fosforilata (tiaminmonofosfat, tiamindifosfat si tiamintrifosfat). La nivel intracelular tiamina libera este convertita in tiamindifosfat printr-un proces catalizat de tiaminpirofosfokinaza  (apoenzima ce necesita magneziu drept cofactor). Tiamindifosfatul, forma activa a tiaminei, este cofactor pentru diferite apoenzime implicate in metabolismul glucidic (apo-alfaketoglutarat dehidrogenaza si apo-piruvat dehidrogenaza, enzime importante pentru ciclul Krebs, respectiv apo-transketolaza, implicata in faza non-oxidativa a caii pentozo-fosfat). Magneziu este al doilea cofactor necesar acestor apoenzime (in special apo-transketolazei).  Transportorii membranari de tiamina 1 si 2 (thiamine transporter 1 si thiamine transporter 2) transporta bidirectional atat tiamina cat si derivatii acesteia in timp ce transpororul 1 de folati redusi (reduced folate carier 1, RFC1) transporta numai tiamindifosfat. Tiamindifosfatul se gaseste exclusiv intracelular, prin urmare, in prezenta  nivelurilor circulante scazute de tiamina, celulele cu expresie bogata de RFC1 au  balanta  tiaminica negativa, ceea ce le face potential susceptibile (10-12).
Tiamina are mai multi analogi structurali (naturali si sintetici) cu profil farmacologic diferit: clorhidratul de tiamina si tiamin mononitratul, saruri hidrosolubile, au proprietati agoniste similare tiaminei, in timp ce alitiamina, disulfid thiaminetetrahidrofufuril, prosultiamina, sulbutiamina si benfotiamina, tot cu proprietati agoniste, au biodisponibilitate si penetrabilitate celulara superioare tiaminei (cu precizarea ca benfotiamina nu trece bariera hemato-encefalica). Absorbtia tiaminei se face preponderent la nivelul intestinului subtire printr-un mecanism activ saturabil si probabil si printr-un mecanism pasiv. Excretia este renala, direct proportionala cu concentratia sanguina, timpul de injumatatire fiind estimat la aproximativ 96 de minute pentru 50 de mg de tiamina administrate intravenos. Bariera hematoencefalica permite trecerea tiaminei atat prin mecanisme active (la gradient de concentratie mic) cat si pasive (la gradient mare de concentratie) (5, 6, 11).

 

3.ENCEFALOPATIA WERNICKE:

Datele epidemiologice privind EW sunt putine, majoritatea bazandu-se pe studii realizate in tarile dezvoltate. Avand in vedere discrepanta intre prevalenta EW in studiile in vivo si prevalenta EW in studiile necroptice (0.04-0.13% versus 0.4-2.8%) EW pare a fi subdiagnosticata pe parcursul vietii (4). Cu rare exceptii EW survine in contextul deficitului sistemic de tiamina. Prezenta antagonistilor competitivi de tiamina si/sau a perturbarii conversiei tiaminiei in tiamindifosfat poate duce la EW chiar si in absenta unui deficit de tiamina per se. De asemenea, perturbarea activarii apoenzimatice cauzate de deficitul de magneziu si/sau prezenta unei activitati intrinseci scazute a enzimelor dependente de tiamindifostat ar putea duce la o sensibilitate particulara la niveluri ”de granita” ale tiaminei. Sexul influenteaza riscul de a dezvolta EW, femeile fiind mai susceptibile. Nu s-a stabilit cu certitudine o predispozitie rasiala totusi s-a observat ca asiaticii cu deficit de tiamina dezvolta tipic beriberi cardiovascular in timp ce europenii dezvolta mai probabil beriberi neuropat si/sau EW. Consumul cronic de etanol este factorul cel mai frecvent asociat cu EW, alcoolicii cumuland numerosi factori ce predispun la deficitul de tiamina (necesar de tiamina crescut prin implicarea acesteia in metabolizarea etanolului, aport inadecvat si posibil deficit de magneziu asociat, consecinta atat a dietei cat si a eventualelor varsaturi, absorbtie intestinala deficitara secundara leziunilor de mucoasa induse de etanol, tulburare de transport al tiaminei consecutiva perturbarii metabolismului celular si modificarii expresiei transportorilor de tiamina) (3). Malabsorbtia tiaminei la acloolici pare a fi reversibila dupa oprirea consumului de etanol si restabilirea statusului nutritional adecvat. Avand in vedere ca nu toti alcoolicii cu status nutritional similar fac EW se considera probabila existenta altor factori predispozanti, probabil genetici, rationament aplicabil si in cazul non-alcoolicilor (NB! exista EW la non-alcoolici). Se poate deci specula ca prezenta uneia sau mai multor mutatii genetice cauzeaza perturbare subclinica a transportului neuroglial/neuronal de tiamina si/sau a activitatii enzimelor dependente de tiamindifosfat, care in prezenta unui deficit local de tiamindifosfat si/sau de magneziu evolueaza catre EW (1, 6, 11).
Topografia leziunilor cerebrale este inalt specifica, tipic substanta gri periapeductala si periventriculara fiind afectata simetric. Consecinta initiala a perturbarii metabolismului celular este aparitia in regiunile susceptibile a asa-numitelor ”leziuni biochimice”, complet reversibile daca deficitul celular de tiamindifosfat este prompt corectat. Persistenta disfunctiei enzimatice dependente de tiamindifosfat duce la aparitia de leziuni ireversibile, cu repercusiuni nefaste mergand pana la exitus (NB! de diferentiat intre EW care este o boala acuta/subacuta si sechelele EW, si totodata, in cazul celor cu deficite usoare si repetate de tiamina, de avut in vedere eventualitatea unei EW cronice, ipoteza controversata, sustinuta de anumiti autori).

Tabloul clinic asa-zis ”clasic” consta din ataxie axiala si/sau a mersului (de regula manifestare precoce), tulburare de oculomotricitate (nistagmus, oftalmopareza, de regula limitare a abductiei globilor oculari) si alterare a statusului mental cu instalare acuta sau subacuta. In majoritatea cazurilor tabloul clinic nu este complet, in timp ce absenta tuturor elementelor triadei clasice este raportata in aproximativ 16% din cazuri. Pot fi prezente tulburari vegetative (hipotensiune arteriala, tahicardie, hipotermie, diaree, varsaturi). Examenul fundului de ochi poate identifica modificari tipice. Majoritatea pacientilor asociaza polineuropatie. Au fost raportate cazuri ce asociau rigiditate nucala sau mioclonii. Alterarea statusului mental poate varia de la tulburari psihocognitive la alterare a nivelului consientei mergand pana la coma. Sindromul Korsakoff (expresie a lezarii bilaterale a circuitelor Papez constand din amnezie anterograda ce vizeaza memoria episodica +/-semantica +/- un grad de amnezie retrograda cu gradient temporal si confabulatii in absenta unor alte deficite cognitive) e ocazional intalnit in EW (caz in care poate ramane drept manifestare sechelara). S-a reportat prezenta unor particularitati ale EW la alcoolic versus non-alcoolic, triada clasica, polineuropatia, crizele epileptice si moartea subita fiind mai frecvent intalnite la consumatorii cornici de etanol (2, 13).

In pofida progreselor importante privind investigatiile imagistice si de laborator EW ramane in principal un diagnostic clinic. Bilantul paraclinic pertinent de realizat include imagistica cerebrala prin rezonanta magnetic si apreciere a activitatii transketolazei eritrocitare (metoda laborioasa, rar utilizata in prezent) sau a nivelului eritrocitar/seric de tiamina/tiamindifosfat (NB! acestea nu se coreleaza obligatoriu cu statusul sistemic, sangele trebuie recoltat anterior initierii administrarii de tiamina iar valoarea obtinuta trebuie corectata in functie de nivelul hemoglobinei). Prezenta modificarilor compatibile cu EW (restrictie de difuzie +/- priza de contrast +/- hipersemnal T2 si FLAIR cu topografia caracteristica sus-mentionata, valoare crescuta a activitatii transketolazei eritrocitare respectiv scazuta a tiaminei/tiamindifosfatului) sustine diagnosticul in timp ce absenta acestora nu il exclude. Diagnosticul este puternic sustinut de raspunsul prompt la administrarea de tiamina parenterala (tulburarile de oculomotricitate pot incepe sa se amelioreze la cateva ore de la prima administrare) dar nu este exclus de absenta lui (doza administrata poate fi insuficienta sau poate coexista deficit de magneziu ce trebuie corectat). Extrem de importanta este realizarea unui bilant adecvat pentru exluderea altor cauze ale tabloului neurologic precum si pentru identificarea comorbiditatilor (2, 3).

 

4.CAND, CUI SI CUM ADMINISTRAM TIAMINA?

EW este o urgenta neurologica. Tratamentul etiopatogenic al EW implica refacerea nivelurilor celulare cerebrale de tiamindifosfat, opinia majoritara fiind ca refacerea cat mai rapida ar aduce beneficiul maxim. Acest deziderat este realizabil prin administrarea parenterala de doze mari de tiamina (/analogi agonisti de tiamina), ideal intravenos, in mai multe prize zilnice (pentru a obtine un gradient mare de concentratie la nivelul barierei hematoencefalice, respectiv avand in vedere timpul relativ scurt de injumatatire al tiaminei/clorhidratului de tiamina). Din ratiunile discutate mai sus corectarea hipomagneziemiei coexistente este obligatorie (de realizat prin administrare intravenoasa de sulfat de magneziu in doze titrate in functie de nivelul seric al acestuia). Reinstituirea unei diete echilibrate si eliminarea factorilor predispozanti (a celor modificabili desigur) este de asemenea necesara. Nu exista recomandari bazate pe dovezi privind posologia optima a tiaminei si durata tratamentului, pacientii cu suspiciune de EW fiind tratati conform recomandarilor empirice ale ghidurilor locale si a experientei medicului curant, cu mentiunea ca dozele maxime raportate sunt de 1500 mg pe zi, ca doze mai mici de 100 mg pe zi nu duc la ameliorare decat intr-un procent mic de cazuri si ca tiamina administrata oral este ineficienta, administrarea orala fiind recomandata exclusiv ca profilaxie secundara (desi fara a i se fi demonstrat cu certitudine eficienta). Decizia de initiere a tratametului nu trebuie temporizata in scopul realizarii unui bilant paraclinic exhaustiv si nici pana cand rezultatele bilantului realizat devin disponibile, orice intarziere a administrarii acesteia putand avea consecinte nefaste (deficite neurologice reziduale sau chiar exitus). Anumiti autori propun ca administrarea de tiamina sa fie oprita dupa 2-3 zile in cazul absentei unui beneficiu clinic, totusi aceasta decizie trebuie luata cu prudenta (dozele administrate ar trebui sa fie maximale si trebuie corectat un eventual deficit de magneziu). Incarcarea cu carbohidrati poate precipita sau agrava EW, prin urmare administrarea de solutie de glucoza la orice pacient cu factori predispozanti pentru deficitul de tiamina trebuie precedata de administrare de tiamina (atentie la cei cu coma hipoglicemica si/sau cu crize epileptice). Administrarea de tiamina nu are alte contraindicatii decat alergia si insuficienta renala severa (NB! se poate administra in sarcina, de exemplu in hiperemesis gravidarium). Efectele adverse asociate cu administrarea parenterala de tiamina sunt reactiile alergice anafilactice (probabil foarte rare) si reactiile anafilactoide (mai frecvente). Pentru a minimiza riscul de reactie anadfilactoida fara a elimina beneficiile administrarii intravenoase se recomanda ca doza de tiamina sa fie diluata si administrata in perfuzie endovenoasa intr-un interval de minim 10 minute, ideal intr-o unitate cu acces la facilitati avansate de resuscitare (NB! pacientul trebuie sa aiba si aport adecvat de glucoza, prin urmare, exceptand prima administrare, se prefera diluare in solutie de glucoza) (1). Conform ghidului EFNS 2010 tiamina trebuie administrata oricarui pacient cu EW posibila sau certa, anterior administrarii de solutii cu carbohidrati, diluata in 100 de ml de solutie de clorura de sodiu 0.9% sau de solutie de glucoza, prin perfuzie endovenoasa cu durata de 30 de minute sau intramuscular, chiar si in absenta posibilitatilor avansate de resuscitare, atata timp cat exista ameliorare clinica. Doza recomandata este de 200 mg de 3 ori pe zi (2).
La momentul actual nu exista recomandari bazate pe dovezi pentru identificarea pacientilor care au indicatie de administrare de tiamina, dar exista criterii care ajuta la selectarea celor care au risc rescut de a avea EW. In 1997 Caine&al au propus utilizarea unor ”criterii clinice operationale pentru clasificiarea alcoolicilor si identificarea EW”, criterii care desi nu sunt diagnostice (nu au specificitate mare si nu diferentiaza EW de sechele acesteia) sunt foarte sensibile si deci utile pentru identificarea pacientilor care au indicatie de tiamina parenterala (sensibilitate 100% versus 32% pentru triada clasica), desemnati de indeplinirea a doua din urmatoarele conditii: deficite nutritionale, semne oculare, semne cerebeloase si fie alterare a starii de constienta fie tulburare usoara de memorie (14). Colegiul Regal al Medicilor din UK a propus in 2001 unor ”criterii pentru identificarea pacientilor cu EW in departamentul de accidente si urgente”, conform acestora toti pacientii consumatori cronici de etanol trebuind tratati ca si cand ar avea EW daca asociaza unul din urmatoarele elemente: confuzie acuta, alterare a nivelului constientei, ataxie, oftalmoplegie, tulburare de memorie, hipotermie sau hipotensiune. De asmenea, toti pacientii cu intoxicatie etanolica acuta sau cu delirium tremens trebuie tratati ca si cand ar avea EW (11). Administrarea parenterala de tiamina este ieftina si sigura prin urmare ”supratratarea” este preferata ”subtratarii”, majoritatea autorilor recomandand ca tiamina sa fie administrata de rutina tututor pacientilor cu posibil EW pana cand aceasta ipoteza diagnostica este exclusa, si anume: celor cu EW in antecedente, celor care au semne ale triadei clasice, celor cu etilism cronic, cu intoxicatie acuta cu etanol, cu delirium tremens, cu alterarea statusului mental, cu alterarea constientei, cu hipo sau hipertermie, tahicardie, hipotensiune, insuficienta cardiaca (mai ales celor cu tratament cu diuretice ce poate duce la eliminare excesiva a tiaminei), celor malnutriti (atentie la pacientii cu nutritie exclusiv parenterala, la pacientii obezi malnutriti si la pacientii cu boli psihiatrice), celor cu boli consumptive (SIDA, neoplazii, malarie, tuberculoza), celor cu chirurgie recenta de tract interstinal (atentie la cea vizand tratamentul obezitatii), celor cu varsaturi repetate (atentie la hiperemesis gravidarium), celor cu scadere ponderala importanta recenta si celor subponderali (11, 14).

 

5.CONCLUZII:

EW este o boala subdiagnosticata, potential fatala dar inalt tratabila, survenind in contextul deficitului de tiamina. Se intalneste mai frecvent in prezenta malnutritiei la consumatorii cronici de etanol, dar apare si la non-alcoolici cu factori predispozanti. Diagnosticul de EW este clinic, triada clasica fiind inalt evocatoare (ataxie axiala si/sau a mersului, tulburari de oculomotricitate si alterare a statusului mental), dar absenta acesteia neexcluzand diagnosticul. Absenta modificarilor paraclinice (imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica, evaluare a nivelui sanguin al tiaminei/tiamindifosfatului) nu exclude diagnosticul, totusi bilantul investigational imagistic este obligatoriu pentru excluderea altor cauze ale tabloului clinic. Administrarea de tiamina este relativ ieftina si sigura in timp ce EW netratata poate avea consecinte nefaste, prin urmare ”supratratarea” este preferata. Desi nu exista recomandari bazate pe dovezi privind conduita terapeutica optima, este unanim acceptat ca instituirea prompta a administrarii parenterale de tiamina este necesara, ghidul EFNS in vigoare recomandand mentinerea unui grad inalt de suspiciune pentru diagnosticul de EW si a unui prag scazut pentru decizia de administrare de tiamina (2).

 

6.BIBLIOGRAFIE:

1.   Donnino MW, Vega J, Miller J, Walsh M. Myths and misconceptions of Wernicke’s encephalopathy: what every emergency physician should know. Annals of emergency medicine. 2007;50(6):715-21. Epub 2007/08/08.

2.   Galvin R, Brathen G, Ivashynka A, Hillbom M, Tanasescu R, Leone MA. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2010;17(12):1408-18. Epub 2010/07/21.

3.   Serra A, Sechi G, Singh S, Kumar A. Wernicke encephalopathy after obesity surgery: a systematic review. Neurology. 2007;69(6):615; author reply -6. Epub 2007/08/08.

4.   Harper C, Gold J, Rodriguez M, Perdices M. The prevalence of the Wernicke-Korsakoff syndrome in Sydney, Australia: a prospective necropsy study. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1989;52(2):282-5. Epub 1989/02/01.

5.   Thomson AD. Mechanisms of vitamin deficiency in chronic alcohol misusers and the development of the Wernicke-Korsakoff syndrome. Alcohol Alcohol Suppl. 2000;35(1):2-7. Epub 2001/04/17.

6.   Thomson AD, Marshall EJ. The natural history and pathophysiology of Wernicke’s Encephalopathy and Korsakoff’s Psychosis. Alcohol Alcohol. 2006;41(2):151-8. Epub 2005/12/31.

7.  Adamolekun B, Ndububa DA. Epidemiology and clinical presentation of a seasonal ataxia in western Nigeria. Journal of the neurological sciences. 1994;124(1):95-8. Epub 1994/06/01.

8.   Donnino M. Gastrointestinal beriberi: a previously unrecognized syndrome. Annals of internal medicine. 2004;141(11):898-9. Epub 2004/12/08.

9.  Kono S, Miyajima H, Yoshida K, Togawa A, Shirakawa K, Suzuki H. Mutations in a thiamine-transporter gene and Wernicke’s-like encephalopathy. The New England journal of medicine. 2009;360(17):1792-4. Epub 2009/04/24.

10.   Boulware MJ, Subramanian VS, Said HM, Marchant JS. Polarized expression of members of the solute carrier SLC19A gene family of water-soluble multivitamin transporters: implications for physiological function. The Biochemical journal. 2003;376(Pt 1):43-8. Epub 2003/11/07.

11.   Thomson AD, Cook CC, Touquet R, Henry JA. The Royal College of Physicians report on alcohol: guidelines for managing Wernicke’s encephalopathy in the accident and Emergency Department. Alcohol Alcohol. 2002;37(6):513-21. Epub 2002/11/05.

12.   Subramanian VS, Marchant JS, Parker I, Said HM. Cell biology of the human thiamine transporter-1 (hTHTR1). Intracellular trafficking and membrane targeting mechanisms. The Journal of biological chemistry. 2003;278(6):3976-84. Epub 2002/11/28.

13.   Kopelman MD, Thomson AD, Guerrini I, Marshall EJ. The Korsakoff syndrome: clinical aspects, psychology and treatment. Alcohol Alcohol. 2009;44(2):148-54. Epub 2009/01/20.

14.   Caine D, Halliday GM, Kril JJ, Harper CG. Operational criteria for the classification of chronic alcoholics: identification of Wernicke’s encephalopathy. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1997;62(1):51-60. Epub 1997/01/01.

 

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.




Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Politica de confidentialitate