Obezitate, cancer, diabet – o triada sub lupa oamenilor de stiinta

Rezumat:

Obezitatea si diabetul reprezinta probleme esentiale in lumea contemporana. Legatura lor cu cancerul, desi epidemiologic recunoscuta de mult timp, incepe sa fie explicata abia in ultimii ani. Procese intime celulare si genice par a fi implicate, insa deocamdata profilaxia constand in adoptarea unui stil de viata sanatos ramane cea  mai la indemana metoda de evitare a celor trei “boli ale abundentei”.

Abstract:

Obesity and diabetes are essential health problems in the contemporary world. Their link with cancer, though epidemiologically recognized for a long time, starts to be unraveled only in the recent years. Minute cellular and genesi processes seem to be involved. But for the moment, the simplest way to avoid the three “gluttony diseases” remains basic prophylaxis, consisting in adopting a healthy lifestyle.

Explozia cazurilor de obezitate

Explozia cazurilor de obezitate din ultimii ani a scos la iveala legaturi mai putin evidente dintre aceasta problema mondiala si un alt flagel contemporan, cancerul. Nu este noua conexiunea facuta intre obezitate si anumite tipuri de cancer, dar astazi se contureaza explicatii plauzibile care nu lasa sub semnul intrebarii mecanismele intime ale proceselor respective. Obezitatea asociata cu sindrom metabolic are toate sansele sa fie complicata, in timp, cu diabet, boli cardio-vasculare si chiar cancer.

Fenomenele inflamatorii, o caracteristica a obezitatii

O caracteristica a obezitatii este prezenta fenomenelor inflamatorii la nivel hepatic si al tesutului adipos. Consecutiv, se secreta citokine pro-inflamatorii de tipul interleukinei 6, care impiedica insulina sa isi desfasoare functiile normale. Consecinta imediata este rezistenta la insulina. Este un fenomen larg raspandit la cei cu exces ponderal si conduce, printre altele, la lipogeneza, cu depozitarea lipidelor in ficat. Procesele descrise, asociate, au drept consecinta impiedicarea functionarii normale a pancreasului endocrin si la diabet. Noutatile aparute recent in domeniu au facut subiectul unei discutii intre specialisti, prezentata pe site-ul medscape.com (1). Astfel, studii efectuate in acest moment se concentreaza asupra raspunsului imun in obezitate si a prezentei de tesut adipos in exces. Se pare ca un rol esential il au macrofagele, care se ocupa de evacuarea adipocitelor moarte. Decesul acestora poate avea diverse cauze, inclusiv acumularea exagerata de lipide.

Tipuri de macrofage

Exista doua tipuri de macrofage: M1 si M2. In mod obisnuit, M2, cu rol protector, sunt prezente in tesutul adipos, avand rol antiinflamator si sustinand procesele locale de remodelare. La persoanele obeze, insa, M2 sunt substituite de M1, care sintetizeaza citokine pro-inflamatorii de tip IL 6, IL 1 si  factorul de necroza tumorala alfa. Tot acest ansamblu de mediatori sta la originea rezistentei la insulina si a diabetului. (2)

Mai mult, insusi adipocitul poate fi o celula asociata inflamatiei, lucru deja dovedit pe modele animale (3). Adipocitul poate deveni un controlor al homeostaziei si al cheltuielilor energetice, prin autofagie sau adipogeneza.

Autofagia

Autofagia reprezinta procesul prin care celulele se pot autocanibaliza pentru a-si sustine viabilitatea in perioade de stres nutritional. Desi autofagia este slab dezvoltata la adipocite, Zhang si colaboratorii au aratat ca mutatiile unor gene ce controleaza autofagia pot afecta biologia adipocitelor.(4) Genele (proteinele) legate de autofagie sunt gene ATG. Studiile lui Moscat si colaboratorii au indicat ca eliminarea ATG-7 (o bine-cunoscuta gena de control a autofagiei) poate determina recastigarea greutatii normale la animalele de laborator. ~nsa daca se elimina o proteina numita p62, la animalele respective apare obezitatea. (5) De asemenea, studiile au conectat proteina p62 si partenerii sai implicati in autofagie in aparitia sindromului metabolic. Autofagia controleaza nu numai degradarea lipidelor, ci si expresia unor proteine implicate in adipogeneza. Succesiunea proceselor deduse din aceste constatari e simpla: un deficit de p62 determina obezitate deoarece, in respectiva conjunctura, se fabrica mai multe adipocite, se “arde” mai putina energie si, in scurt timp, apare si diabetul. Interferenta geneticii este deci evidenta.

Interventia unor proteine in etiopatogenia obezitatii

He si colaboratorii descriu recent interventia unor proteine in etiopatogenia obezitatii. Acestea nu au niciun rol in controlul homeostaziei energetice, in schimb intervin in apoptoza si autofagie. (6) Proteina Bc1-2 controleaza autofagia, inclusiv la nivel muscular, ceea ce face ca pe modele animale cu gena supraexprimata sa apara o greutate corporala mai mica decat la animalele unde expresia nu este potentata. ~n dialogul Medscape (1), dr. Moscat este de parere ca exista o legatura stransa intre modificarile genetice de la nivelul muschilor, tesutului adipos si capacitatea corpului uman de a controla homeostazia energetica.

Ceea ce s-a descris pana in prezent conduce in mod logic la conectarea obezitatii cu neoplaziile. Pacientii obezi si diabetici au un risc cu mult mai mare de a face cancer, decat restul indivizilor, iar odata instalat, neoplasmul are sanse foarte mari de a avea un deznodamant fatal. (7)

Celulele tumorale sunt distruse in organism prin procese de apopotoza, iar Bc1-2 previne acest lucru, promovand tumorogeneza. (8) Este o conexiune noua, foarte interesanta, care leaga Bc1-2 de cheltuielile energetice, obezitate si abilitatea genei de a impiedica distrugerea celulelor tumorale. Metabolismul uman si cancerul sunt legate, evident, in mod indisolubil. Un individ obez “arde” mai putina energie si acumuleaza tesut adipos, glucoza, insulina (datorita insulino-rezistentei). Daca pe acest fundal apare o tumora, ea va fi bine alimentata cu nutrienti, dar si cu insulina, care este un factor de crestere.(1)

Cercetarile recente se concentreaza pe implicarea insulinei, glucozei si acizilor grasi in legatura obezitatii cu cancerul. Studiile arata ca, de exemplu, un cancer de prostata obisnuit, la un pacient obez, are cu 40% mai multe sanse de a deveni agresiv, decat in cazul aceluiasi cancer, la o persoana de greutate normala. (9) Un alt aspect important este reprezentat de trasaturile metabolice ale celulelor tumorale.

In mod normal, acestea sunt supuse la stres nutritional, neavand acces liber la fluxul sanguin. De aceea si-au adaptat mecanisme de supravietuire la aportul redus de nutrienti. Anume, s-au “invatat” sa se hraneasca inclusiv prin autofagie. Atunci cand apare stresul nutritional, se activeaza autofagia si astfel pot supravietui pana cand capata acces la nutrientii obisnuiti, vehiculati de sange. La acest moment, se desfasoara studii care cauta metode de blocare a autofagiei in celulele neoplazice, ca metoda de potentare a tratamentelor clasice ale cancerului. (10)

O idee legata de cele afirmate ar fi de a limita aportul caloric al bolnavilor cu cancer, indeosebi aportul lipidic, inducandu-se astfel o “moarte prin inanitie” a tumorii. In acest fel s-ar reduce si inflamatia asociata obezitatii, care produce, printre altele, IL6, un puternic mitogen al celulelor tumorale. Pe animale de laborator s-a dovedit deja ca limitarea productiei de IL6, chiar si la animalele obeze, le protejeaza complet fata de cancer. Park et al au demonstrat aceasta protectie in cazul cancerelor de ficat. (11)

Obezitatea si cancerogeneza

Este limpede ca exista o relatie complexa intre foarte multi “actori” implicati in obezitate si cancerogeneza, intre care amintim sistemul imun, procesele inflamatorii, celulele maligne, dieta, autofagia fiind una din caile centrale ale acestei relatii.

Dincolo de mecanismele care duc de la obezitate la neoplasm, mecanisme ce incep abia de acum incolo sa fie intelese, studiile epidemiologice arata realitatea, asa cum poate fi constatata in mod direct de profesionistii din domeniul medical. Anume ca incidenta si mortalitatea prin cancer de colon, pancreas, rinichi, prostata, san si endometru sunt cu mult mai mari la indivizii obezi. {i ca, asa cum s-a incercat sa se explice in acest articol, legatura dintre cancer si obezitate poate implica mecanisme similare celor deja cunoscute dintre obezitate si diabet.

Unele tesuturi sunt mai susceptibile la hiperinsulinemia secundara rezistentei la insulina. De exemplu, colonul, unde factorii de risc pentru cancer sunt similari celor pentru diabet. Ei includ obezitatea abdominala, o activitate fizica redusa, o dieta bogata in zaharuri si grasimi saturate si saraca in fibre. Diabetul in sine este un factor de risc pentru cancerul colonic, iar unii indivizi care prezinta tulburari asociate insulinorezistentei – hipertrigliceridemie, hiperglicemie, hiperinsulinemie, un nivel scazut de HDL-colesterol –  au un risc mare de cancer de colon.

Nu se poate dovedi concret ca principalul vinovat e insulina. Dar acest lucru pare evident. Nu exista dovezi la fel de solide privitoare la implicarea insulinorezistentei in aparitia altor tipuri de cancere. De exemplu, (7) obezitatea creste riscul de cancer de san in postmenopauza si exista marturii ca acest lucru s-ar datora nivelelor crescute de estrogeni produse de tesutul adipos la supraponderale si obeze.

Obezitatea trebuie prevenita sau redusa

Concluziile practice pe care le avem la indemana in acest moment sunt simple: obezitatea trebuie prevenita sau redusa, regimul de activitate fizica trebuie mentinut la un nivel crescut, iar dieta trebuie sa respecte normele sanogenetice bine-cunoscute, atat din punct de vedere calitativ, cat si cantitativ. Beneficiile unei astfel de abordari sunt evidente, ele extinzandu-se, asa cum am incercat sa explicam, dincolo de sanatatea aparatului cardiovascular, catre profilaxia unor tipuri de neoplasm care se gasesc pe primele locuri in randul cauzelor de morbiditate si mortalitate pe plan mondial.

Evidentierea rezistentei la insulina, de exemplu, poate ajuta in depistarea indivizilor cu risc inalt de cancer, indeosebi colonic, care pot fi antrenati in programe de screening activ. ~n asteptarea unor terapii genice care apartin viitorului, promovarea unui stil de viata sanatos ramane un mijloc simplu si eficient al bolilor “abundentei”.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referinte bibliografice:

1. Ware C, Moscat J Regulating Metabolism: From Obesity to Cancer at http://www.medscape.com/viewarticle/764668?src=mp&spon=38;
2. Morris DL, Singer K, Lumeng CN. Adipose tissue macrophages: phenotypic plasticity and diversity in lean and obese states. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:341-346;
3. Lolmède K, Duffaut C, Zakaroff-Girard A, Bouloumié A. Immune cells in adipose tissue: key players in metabolic disorders. Diabetes Metab. 2011;37:283-290;
4. Zhang Y, Goldman S, Baerga R, Zhao Y, Komatsu M, Jin S. Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7 (atg7) in mice reveals a role in adipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:19860-19865;
5. Moscat J, Diaz-Meco MT. Feedback on fat: p62-mTORC1-autophagy connections. Cell. 2011;147:724-727;
6. He C, Bassik MC, Moresi V, et al. Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis. Nature. 2012;481:511-515;
7. Taubes G. Unraveling the Obesity-Cancer Connection Science 6 January 2012: Vol. 335 no. 6064 pp. 28-32;
8. Yip KW, Reed JC. Bcl-2 family proteins and cancer. Oncogene. 2008;27:6398-6406;
9. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, et al. Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality. Cancer. 2007;109:675-684;
10. Yang ZJ, Chee CE, Huang S, Sinicrope FA. The role of autophagy in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Ther. 2011;10:1533-1541;
11. Park EJ, Lee JH, Yu GY, et al. Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression. Cell. 2010;140:197-208.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București