Paradigma C. difficile – Antibiotic versus antibiotic?

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu, Medic Specialist Gastroenterologie, Spitalul Orășenesc Panciu,

Clinica Regina Maria, București

 

 

Rezumat:

Creşterea numărului de infecţii şi pacienţi imunodeficienţi şi utilizarea nejudicioasă a antibioticelor cu spectru larg au dus la escaladarea infecţiei cu Clostridium difficile. Am trecut în revistă elementele esenţiale privind epidemiologia, simptomele şi tratamentul infecţiei cu Clostridium difficile.

Cuvinte-cheie: infecţie, Clostridium difficile, colită, toxină, diaree, antibiotice

Abstract:

The increased number of infections and immunodeficient patients, as well as the improper use of broad-spectrum antibiotics have led to an escalade of the infections with Clostridium difficile. We summarized the essential elements regarding the epidemiology, the symptoms and the treatment of the infection with Clostridium difficile.

Keywords: infection, Clostridium difficile, colitis, toxin, diarheea, antibiotics

Epidemiologie

Clostridium difficile4 este o bacterie larg răspândită în mediu, mai ales în sol, care infectează intestinul şi produce diaree, cele mai afectate fiind persoanele recent tratate cu antibiotice. Bacteria produce două toxine, A şi B, care determină inflamaţia colonului. C. difficile poate coloniza colonul şi este prezent la 2-5% din populaţia adultă1. Este responsabilă de 20% din cazurile de diaree indusă de antibiotice5, complicaţiile incluzând colită pseudomembranoasă, megacolon toxic, perforaţia colonului şi sepsis. C. difficile este prezentă în sistemul digestiv la aproximativ 1 din 30 de adulţi sănătoşi. Bacteria adesea nu cauzează simptome, deoarece este ţinută sub control de către celelalte bacterii din flora intestinală.

Totuşi, unele antibiotice interferează cu echilibrul bacterian din intestin, ceea ce determină proliferarea bacteriei C. difficile şi producerea de către aceasta de toxine cu efect negative asupra gazdei. În această situaţie, C. difficile se poate transmite cu uşurinţă la alte persoane, deoarece bacteria este eliminată prin scaun. Odată eliminată, bacteria se transformă în celule rezistente numite spori4, care pot supravieţui timp îndelungat pe mâini, suprafeţe (ca vasul de toaletă), obiecte şi îmbrăcăminte, dacă nu sunt curăţate în mod adecvat şi pot fi infectate alte persoane prin transmitere fecal-orală. Pacienții infectați cu C. difficile sunt considerați contagioși cel puţin 48 ore după dispariţia simptomelor.

Bacteria a fost descoperită în 1935 şi, ulterior, în 1978 s-a descoperit și asocierea cu colita pseudomembranoasă3. Infecţia este răspândită global, femeile fiind mai frecvent afectate. Se estimează că 8 din 10 000 de persoane dezvoltă annual diaree provocată de C. difficile. La pacienţii spitalizaţi, diareea provocată de C. difficile apare la 4-8/1 000 de cazuri2. Bacteria a cauzat în 2011, în Statele Unite, o jumătate de milion de infecţii şi 29 000 de decese10. Din cauza, în parte, a emergenţei unei tulpini de C. difficile rezistentă la chinolone, decesele legate de infecţia cu C. difficile au crescut cu 400% în perioada 2000-2007 în Statele Unite1.

Caracteristici şi mod de transmitere

Microsocopic, apare ca o celulă lungă, de formă neregulată (adesea fusiformă sau „băţ de tobă”), cu îngroşări la capete, anaerobă gram pozitivă, mobilă3. Se cultivă pe mediu cu agar, la temperatura corpului şi în absenţa oxigenului.


CDC/Lois S. Wiggshttp://phil.cdc.gov/phil/

Tulpinile de C. difficile produc multiple toxine. Cel mai bine descrise sunt enterotoxina sau toxina A şi citotoxina sau toxina B, ambele putând produce diaree şi inflamaţie la pacienţii infectaţi. Toxinele3 A şi B sunt glucoziltransferaze care ţintesc şi inactivează familia Rho a GTP-azelor. Toxina B determină depolimerizarea actinei printr-un mecanism corelat cu reducerea ADP-ribozilării proteinelor Rho care leagă GTP cu masă moleculară mică. O altă toxină, toxina binară, a fost descrisă, dar nu i se cunoaşte rolul. C. difficile este trasmisă de la o persoană la alta pe cale fecal-orală. Organismul formează spori rezistenţi la căldură, care nu sunt distruşi de dezinfectanţii pe bază de alcool pentru mâini sau suprafeţe. Astfel, aceşti spori supravieţuiesc în medii clinice perioade lungi. Odată ingeraţi sporii, rezistenţa lor la acid le permite să traverseze stomacul, iar în urma expunerii la acizii biliari, vor germina şi se vor multiplica în celule vegetative din colon.

C. difficile afectează cel mai adesea persoanele2 care:

  • au fost tratate cu antibiotice cu spectru larg sau cu mai multe antibiotice diferite simultan sau care sunt sub tratament antibiotic de lungă durată (clindamicină, cefalosporine, chinolone ca ciprofloxaxin, levofloxacin)
  • au stat în spital sau într-un azil timp îndelungat
  • au peste 65 ani
  • au anumite afecţiuni ca boli inflamatorii intestinale, cancer sau disfuncţie renală
  • au un sistem imun compromis (ex. pacienții cu diabet zaharat sau aflaţi sub tratament cu steroizi sau citostatice)
  • urmează un tratament cu antisecretorii de tipul inhibitorilor de pompă de protoni (omeprazol), care au ca efect scăderea cantităţii de acid gastric
  • au avut intervenţii chirurgicale în sfera digestivă

Multe dintre infecţiile cu C. difficile apar în locurile unde sunt mai multe persoane tratate cu antibiotice şi aflate în contact apropiat, ca spitalele şi centrele de îngrijire.

Tablou clinic

Simptomele infecţiei cu C. difficile se dezvoltă, de regulă, când pacientul se află sub tratament antibiotic sau la câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Cel mai des întâlnite simptome sunt:

  • Diareea apoasă, poate fi şi sangvinolentă
  • Crampele abdominale dureroase
  • Starea generală alterată
  • Semne de deshidratare ca uscăciunea gurii, cefalee şi oligurie
  • Febră mai mare de 38̊C
  • Inapetenţă şi scădere ponderală

În unele cazuri pot apărea complicaţii serioase, ca leziunele intestinale sau deshidratarea, severă, care pot duce la confuzie, letargie, tahicardie şi lipotimie2.

Colită pseudomembranoasă

Scorul ATLAS2 permite evaluarea prognostică (letalitatea variind cu valoarea acestuia).

Parametru

0 puncte

1 punct

2 puncte

Vârsta

<60 ani

60-79ani

≥80ani

Temperatura

≤37,5ºC

37,6-38,5°C

≥38,6°C

Nr. leucocite/mmc

<16000

16-25000

>25000

Albumină serică

>3,5g-dl

2,6-3,5g/dl

<2,6g/dl

Antibiotic sistemic simultan terapiei CPM

nu

da

Diagnostic

Anterior apariției testelor6 pentru detectarea toxinelor C. difficile, diagnosticul se baza pe colonoscopie. Prezenţa „pseudomembranelor” pe mucoasa rectocolonică este înalt sugestivă, dar nu diagnostică pentru afecţiune5. Aceste pseudomembrane sunt alcătuite dintr-un exudat compus din detritus inflamator şi leucocite. Deşi colonoscopia şi sigmoidoscopia sunt încă folosite, testul din scaun pentru prezenţa toxinelor C. difficile este frecvent testul diagnostic de primă intenţie. De regulă, se testează pentru cele două toxine A şi B, testul neavând acurateţe de 100% (numeroase rezultate fals-negative). Se realizează iniţial un test screening pe o probă de fecale, folosind un test pentru un antigen al C. difficile, numit glutamat dehidrogenază (GDH). Acest test detectează un antigen5 produs în cantităţi mari de C. difficile, atât de tulpinile toxigene, cât şi de către cele netoxigene. Este foarte sensibil, dar nu și specific pentru tulpinile toxigene de C. difficile. Testul indică prezenţa C. difficile, dar nu şi dacă bacteria produce toxine. Acest prim test trebuie urmat de testul bazat pe efectul citopatic și de cultură toxigenică. Toxinele C. difficile exercită un efect citopatic6 în culturile celulare, iar neutralizarea oricărui efect observat cu un antiser specific este standardul de aur pentru studiile care investighează noi tehnici diagnostice pentru colita pseudomembranoasă. Durează 24-48 ore. Cultura toxigenică, în care organismele sunt cultivate pe medii selective şi testate pentru producţia de toxine, rămâne standardul de aur şi este cea mai sensibilă şi specifică metodă, deşi este lentă şi laborioasă, durând 2-3 zile. Evaluarea toxinelor A şi B prin testul ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) are o sensibilitate de 63-99% şi o specificitate de 93-100%. Anterior, se recomandă trimiterea a trei probe de scaun pentru excluderea bolii, dacă testele iniţiale sunt negative. Totuşi, dovezile sugerează că repetarea testului în timpul aceluiaşi episod de diaree are valoare limitată şi nu ar trebui aplicată3. Toxina C. difficile ar trebui să dispară din scaunul pacientului anterior infectat dacă tratamentul este eficient. Multe spitale testează doar toxina prevalentă A. Deoarece tulpinile care exprimă numai toxina B sunt prezente acum în multe spitale, se impune testarea pentru ambele4, altminteri se produc întârzieri diagnostice cu influenţarea negativă a prognosticului. Măsurarea nivelurilor leucocitelor şi a lactoferinei din scaun a fost propusă ca metodă diagnostică, dar are acuratețe limitată3. Testarea probelor de scaun prin PCR (reacţia de polimerizare în lanţ) detectează boala la peste 90% din cazuri şi rezultatele fals-pozitive reprezintă doar 4%6. Dacă testele pentru C. difficile şi toxinele C. difficile sunt pozitive, atunci diareea pacientului apare ca urmare a prezenţei de C. difficile toxigen.

Un rezultat pozitiv pentru bacteria C. difficile sau pentru antigenul C. difficile, dar negativ pentru toxinele C. difficile înseamnă că bacteria este prezentă în tractul digestiv, dar nu produce un nivel detectabil de toxină. Rezultate negative pentru ambele, bacterie şi toxine, indică faptul că sindromul diareic nu este cauzat de C. difficile. Deoarece toxina se degradează la temperatura camerei în două ore, un rezultat negativ poate indica transportul, depozitarea sau procesarea inadecvată a probei de scaun.

Testarea pentru C. difficile se impune la un pacient spitalizat de mai mult de trei zile care prezintă diaree apoasă, durere abdominală, febră şi/sau greaţă, în timpul sau după un curs de antibiotice sau după o intervenţie chirurgicală în sfera gastrointestinală. Testarea se impune la pacienţii din ambulator care dezvoltă aceste simptome într-un interval de 6-8 săptămâni după iniţierea antibioticelor, după câteva zile de chimioterapie sau când un pacient are o afecţiune gastrointestinală cronică agravată, iar factorul suspectat este C. difficile. Testele pentru C. difficile sunt folosite pentru diagnosticul unui sindrom diareic atunci când nu au fost găsite alte cauze.

Diminuarea simptomelor (oprirea scaunelor diareice, apariţia scaunelor bine legate) indică vindecarea infecţiei. Testele moleculare pot rămâne pozitive timp de câteva săptămâni după ce pacientul s-a vindecat şi este asimptomatic.

Tratament

Tratamentul1 antibiotic al colitei pseudomembranoase poate fi dificil, din cauza rezistenţei la antibiotice şi a altor factori fiziologici ai bacteriei (ca formarea sporilor, efectul protector al pseudomembranelor). Emergenţa unei tulpini noi şi înalt toxice de C. difficile rezistentă la fluorochinolone (ca ciprofloxacină şi levofloxacină) se pare că este responsabilă de izbunciri dispersate în America de Nord în 2005.

Tratamentul presupune oprirea antibioticelor care au favorizat dezvoltarea infecției în primul rând. Acest lucru însă nu e întotdeauna posibil, unele infecţii severe osoase sau cardiace, necesitând antibiotice de lungă durată. Dacă simptomele sunt uşoare, se recomandă metronidazol 500 mg de trei ori pe zi, timp de 10 zile. În cazul reacţiilor adverse la metronidazol1 sau în timpul primului trimestru de sarcină, tratamentul alternativ este vancomicină 125 mg de patru ori pe zi, timp de 10 zile. În cazul în care nu se constată ameliorare după câteva zile de tratament cu metronidazol3, se va schimba cu vancomicină1. Fidaxomicina este un antibiotic nou care pare să fie echivalent vancomicinei, dar este mai scump. Nu se administrează agenţi antidiareici, deoarece aceştia pot promova apariţia unei complicaţii severe, megacolonul toxic.

Colestiramina, o răşină schimbătoare de ioni, este eficientă în legarea toxinelor A şi B, scade motilitatea intestinală şi previne deshidratarea. Colestiramina este recomandată împreună cu vancomicina. Un tratament de ultimă soluţie la cei imunodeprimaţi este administrarea de imunoglobuline intravenos (IVIG)2.

Cel mai bun tratament este transplantul de microbiotă fecală1 sau de scaun, care, în studii, s-a dovedit a fi eficient la peste 90% dintre pacienţi. Transplantul fecal presupune infuzia de floră bacteriană din fecalele unui donor sănătos, cu scopul de a reversa dezechilibrul bacterian responsabil de natura recurentă a infecţiei5. Procedura înlocuieşte flora colonică normală, sănătoasă, care a fost distrusă de antibiotice şi restabileşte rezistenţa la colonizare împotriva Clostridium difficile1. S-ar părea că transplantul fecal va putea fi administrat în viitor sub formă de pilulă4.

Pacienţii cu boală severă pot să nu aibă diaree dacă au colonul foarte inflamat. Aceştia au o stare generală gravă, cu febră, durere abdominală severă şi sensibilitate la palpare. În această situaţie, vancomicina pe cale orală este cea mai bună alegere. Uneori se poate asocia metronidazol pe cale intravenoasă. La unii pacienţi, colita pseudomembranoasă este atât de severă că antibioticele nu funcţionează şi în acest caz se poate impune rezecţia colonului pentru salvarea pacientului. Deşi antibioticele sunt eficiente în tratarea majorităţii cazurilor de colită pseudomembranoasă, simptomele recidivează la sfârşitul tratamentului în 10-20% din cazuri. Această colită recurentă, de regulă, apare la 1-2 săptămâni după oprirea tratamentului. O recidivă creşte riscul de recurenţe ulterioare până la 40-60%, probabil pentru că se utilizează un antibiotic pentru a trata o afecţiune cauzată de antibiotice. Se presupune că flora colonică normală nu a avut timp să se recolonizeze. Un tratament frecvent folosit este vancomicină în puls terapie – în zile alternative, cu creşterea numărului de zile între doze. Aceasta ar permite bacteriilor normale să îşi revină în zilele fără antibiotic. Unele studii sugerează că probioticele ar putea fi utile pentru prevenţia infecţiei cu C. difficile şi a recurenţei acesteia7. Tratamentul cu Saccharomyces boulardii şi Lactobacillus GG la pacienţi imunocompetenţi infectaţi cu C. difficile poate fi util9. Există eforturi în scopul creării unui vaccin şi sunt în curs de evaluare o serie de tratamente alternative ca CDA-1 and CDB-1 (anticorpi monoclonali pentru neutralizarea toxinelor C. difficile A şi B), nitazoxanid (un antiprotozoar), rifaximin, bezlotoxumab8 (anticorp monoclonal aprobat în 2016 de FDA pentru tratamentul C. difficile, administrat injectabil 10 mg/kg), tigeciclină, ramoplanină, ridinilazol, rifalazil.

Prevenție

Utilizarea judicioasă a antibioticelor, mai ales a celor cu spectru larg, este elementul cheie în prevenţia colitei pseudomembranoase. Dezinfecţia adecvată a mediului este importantă – îndeosebi spălarea mâinilor cu apă şi săpun, de vreme ce alcoolul nu inactivează sporii. În spital, oricine intră în camera unui pacient infectat cu C. difficile trebuie să poarte halat, mănuşi şi să folosească echipament de unică folosinţă. Şerveţele care conţin hipoclorit de sodium 0,55% s-au dovedit a ucide sporii şi a preveni transmiterea bacteriei între pacienţi2. Este necesară izolarea pacienţilor infectaţi4.

Dezinfectanţi care conţin clor în raport de 1:10 cu apă omoară efficient sporii5 (HPV). Sistemele de vapori cu peroxid de hidrogen folosite pentru sterilizarea camerei pacientului după externare reduc rata infecţiei şi riscul de infectare la următorii pacienţi. Incidenţa colitei cu C. difficile a fost redusă astfel cu 42-53%3. Dispozitivele de curăţare pe bază de ultraviolet ear putea fi, de asemenea, eficiente4.

Bibliografie:

  1. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455. PMID: 20307191 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20307191.
  2. Eaton SR, Mazuski JE. Overview of severe clostridium difficile infection. Critical Care Clinics. 2013;29(4):827-839. PMID: 24094379 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24094379, https://medlineplus.gov/clostridiumdifficileinfections.htmls.
  3. Gerding DN, Johnson S. Clostridial infections. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman's Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 296.
  4. Gerding DN, Young VB. Clostridium difficle infection. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015:chap 245.
  5. Kelly CP, Lamont JT. Antibiotic-associated diarrhea and clostridium difficile infection. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 112.
  6. https://labtestsonline.org/understanding/analytes/cdiff/tab/test.
  7. Probiotics Keep C. difficile at Bay in Patients on Antibiotics-Caroline Helwick, May 24, 2016, Medscape Medical News.
  8. FDA Approves Zinplava for Preventing Return of C diff –Robet Lowes, October 24th, 2016, Medscape medical News.
  9. Digestive Disease Week (DDW) 2016: Dr Shen -Abstract 661. Presented May 23, 2016.
  10. C. difficile Infected Almost Half a Million in Single Year-Troy Brown, RN, February 25, 2016, Medscape Medical News.

Cuvinte-cheie: , , ,