Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2025, acordat pentru elucidarea mecanismelor de toleranță imună periferică

Toleranța imunologică reprezintă baza echilibrului între apărare și autoimunitate. Descoperirea celulelor T reglatoare și a genei FOXP3 a explicat mecanismul prin care sistemul imun își temperează propriul răspuns. Disfuncția FOXP3 duce la pierderea controlului imun, evidențiind rolul Treg-urilor în menținerea toleranței periferice. Aplicativ, stimularea Treg-urilor oferă soluții în bolile autoimune și transplant, iar inhibarea lor deschide noi direcții în oncologie, confirmând tranziția spre medicina translațională.

Direcţie dinamică de cercetare

Imunologia contemporană se află la intersecția dintre biologie moleculară, genetică și medicină translațională, iar înțelegerea principiilor care guvernează echilibrul dintre protecție și toleranță a devenit una dintre cele mai fascinante și dinamice direcții de cercetare. În ultimele decenii, s-a conturat tot mai clar ideea că sistemul imunitar nu este doar o armă defensivă împotriva agresorilor externi, ci și un mecanism autoreglator complex, menit să prevină autoagresiunea și inflamația excesivă.

Această perspectivă a fost consolidată de descoperirea celulelor T reglatoare (Treg) și a rolului lor central în menținerea homeostaziei imune, prin controlul fin al răspunsurilor limfocitelor efectoare. Identificarea genei FOXP3 ca factor de transcripție esențial pentru dezvoltarea și funcționarea Treg-urilor a reprezentat un punct de cotitură major în imunologia modernă, deschizând drumul către o nouă epocă a medicinei personalizate și a terapiei imunomodulatoare. Prin elucidarea acestor mecanisme, cercetătorii au oferit nu doar o explicație pentru apariția bolilor autoimune, ci și premisele intervenției terapeutice controlate asupra sistemului imun – un pas decisiv în direcția transformării științei de bază în instrument clinic.

Sistemul imunitar reprezintă una dintre cele mai sofisticate și complexe structuri biologice ale organismului uman, o veritabilă „mașinărie” menită să asigure protecția zilnică împotriva unei multitudini de agenți patogeni – virusuri, bacterii, fungi, paraziți. Funcționarea sa armonioasă constituie o condiție esențială a vieții, întrucât absența răspunsului imun ar face imposibilă supraviețuirea în mediul plin de potențiale amenințări microbiene. Totuși, eficiența sistemului imunitar depinde de menținerea unui echilibru fin între activare și reglare. O reacție imună excesivă sau dereglată poate conduce la pierderea toleranței față de propriile structuri și la apariția bolilor autoimune, transformând mecanismul protector într-unul distructiv.

În acest context, anul 2025 marchează o recunoaștere majoră în domeniul imunologiei: Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină a fost acordat cercetătorilor Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell și Shimon Sakaguchi, pentru contribuțiile lor esențiale la elucidarea mecanismelor de toleranță imună periferică – procesul prin care organismul previne autoagresiunea celulelor imune. Această descoperire fundamentală a deschis noi perspective în înțelegerea modului în care sistemul imunitar își menține echilibrul între protecție și autoconservare, oferind premisele dezvoltării unor terapii inovatoare în patologiile autoimune, oncologice și transplantologice.

O descoperire care a schimbat imunologia

Istoria imunologiei moderne este marcată de o serie de descoperiri care au redefinit modul în care înțelegem echilibrul fragil dintre apărarea organismului și toleranța față de propriile structuri. Dacă secolul al XX-lea a fost dominat de elucidarea mecanismelor prin care sistemul imunitar recunoaște și distruge agenții patogeni, ultimele decenii au adus o nouă perspectivă: aceea a controlului și reglării fine a răspunsului imun. Una dintre cele mai importante descoperiri din acest domeniu îi aparține imunologului japonez Shimon Sakaguchi, care, la începutul anilor ’80, a realizat o observație ce avea să schimbe profund direcția cercetării imunologice. Studiind șoareci cărora le fusese îndepărtat timusul, Sakaguchi a remarcat că aceștia dezvoltau rapid boli autoimune severe. Într-un experiment remarcabil, introducerea unor celule T provenite de la animale sănătoase a determinat remiterea reacțiilor autoimune, sugerând existența unui tip special de limfocite cu rol supresor. Aceste celule, identificate ulterior și caracterizate prin markerii CD4 și CD25, au fost denumite celule T reglatoare (Treg) – veritabili „gardieni” ai sistemului imunitar, responsabili de menținerea toleranței imunologice și de prevenirea autoagresiunii. După mai bine de un deceniu de cercetări, Sakaguchi a reușit să demonstreze importanța acestor celule în menținerea homeostaziei imune, deschizând un nou capitol în imunologia fundamentală și clinică [1].

În paralel, peste ocean, cercetătoarele Mary E. Brunkow și Fred Ramsdell investigau o tulpină de șoareci denumită scurfy, cunoscută încă din anii ’40 pentru faptul că masculii prezentau o dermatită severă, pierdere ponderală și deces precoce, toate cauzate de o reacție imunitară necontrolată. În anii ’90, echipa americană a identificat mutația responsabilă: o genă necunoscută anterior, localizată pe cromozomul X, denumită FOXP3 [2]. Descoperirea a avut o importanță majoră, deoarece s-a demonstrat că mutații similare în această genă la oameni cauzează sindromul IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), o boală rară caracterizată prin dereglări autoimune severe [3].

Convergența acestor descoperiri a schimbat definitiv paradigma imunologică: sistemul imunitar nu este doar un mecanism ofensiv orientat spre eliminarea agenților patogeni, ci și un sistem extrem de rafinat de autoreglementare, capabil să distingă între structurile proprii („self”) și cele străine („non-self”), menținând astfel integritatea organismului. Identificarea rolului central al celulelor T reglatoare și a genei FOXP3 a demonstrat că homeostazia imunologică se bazează pe un echilibru dinamic între activarea și supresia răspunsurilor imune. Această perspectivă a deschis noi direcții de cercetare privind patogeneza bolilor autoimune, a cancerului și a complicațiilor posttransplant, oferind premisele dezvoltării unor terapii imunomodulatoare capabile să restaureze toleranța imună, fără a compromite capacitatea de apărare a organismului [4].

Legătura dintre FOXP3 și celulele T reglatoare

Cercetările ulterioare au demonstrat în mod convingător că FOXP3 reprezintă factorul de transcripție „master regulator” al celulelor T reglatoare (Treg), fiind indispensabil pentru diferențierea, stabilitatea și funcția lor supresoare [5,6]. În absența expresiei FOXP3, limfocitele CD4⁺ nu pot dobândi fenotipul reglator specific și, implicit, nu pot controla răspunsurile autoimune, ceea ce conduce la activarea excesivă a sistemului imun și la pierderea toleranței periferice. La nivel molecular, FOXP3 inițiază un program transcripțional complex, care include activarea genelor CTLA-4, CD25 (lanțul α al receptorului pentru IL-2), IL-10 și TGF-β, molecule esențiale pentru menținerea homeostaziei imunologice și pentru suprimarea celulelor efectoare [7]. În paralel, FOXP3 reprimă genele proinflamatorii asociate cu profilurile Th1, Th2 și Th17, reducând astfel secreția de citokine precum IL-2, IFN-γ sau IL-17 [8].

Studii recente au evidențiat că stabilitatea fenotipului Treg depinde nu doar de expresia FOXP3, ci și de reglarea epigenetică a locusului său – în special de demetilarea secvenței denumite Treg-specific demethylated region (TSDR), localizată în intronul 1 al genei FOXP3 [8,9]. Această semnătură epigenetică fixează identitatea Treg-urilor și previne conversia lor în celule efectoare proinflamatorii, chiar și în condiții de stres imunologic.

Mai mult, s-a observat că Treg-urile manifestă plasticitate funcțională, adaptându-se micro-mediului imun local. În contexte inflamatorii intense (de exemplu, infecții cronice sau medii tumorale), FOXP3 poate fi parțial suprimat, ceea ce determină pierderea funcției supresoare și, uneori, conversia acestor celule în fenotipuri secretoare de citokine inflamatorii [10]. Această dinamică subliniază relevanța clinică a menținerii echilibrului dintre stabilitatea Treg și adaptabilitatea lor contextuală, aspect crucial în dezvoltarea terapiilor imunomodulatoare moderne.                                                                                     

Descoperirea rolului central al FOXP3 și elucidarea funcției celulelor T reglatoare au consolidat înțelegerea mecanismului de toleranță imună periferică – un sistem sofisticat de autoreglare, care împiedică sistemul imunitar să devină autoagresiv după răspunsul primar.

Aplicații clinice și perspective terapeutice

Descoperirile privind rolul celulelor T reglatoare (Treg) și al genei FOXP3 au deschis un nou capitol în imunologie, transformând concepte teoretice despre toleranța imună în abordări terapeutice cu aplicabilitate reală. În prezent, manipularea Treg-urilor reprezintă una dintre cele mai promițătoare direcții pentru imunoterapia de precizie.

Bolile autoimune

În patologii precum lupusul eritematos sistemic, diabetul zaharat de tip 1 sau scleroza multiplă, disfuncția Treg-urilor contribuie esențial la pierderea toleranței imunologice. Strategiile terapeutice actuale vizează creșterea numărului și a funcționalității Treg-urilor. Administrarea unor doze mici de interleukină-2 (IL-2) s-a dovedit eficientă în stimularea selectivă a Treg-urilor, fără a activa celulele T efectorii proinflamatorii [11,12]. Alte abordări experimentale includ utilizarea agenților biologici care modulează CTLA-4 sau conversia celulelor T convenționale în Treg funcționale, prin expunere la TGF-β [13].

Transplantul de organe

Un alt domeniu cu aplicații promițătoare este transplantologia, unde menținerea unui echilibru între toleranță și răspuns imun protector este crucială. Terapia bazată pe expansiunea ex vivo a Treg-urilor autologe și reinfuzarea lor la pacient s-a dovedit a reduce riscul de rejet acut și necesarul de imunosupresoare [14,15]. În plus, Treg-urile pot fi proiectate pentru a recunoaște antigene specifice ale grefei, oferind o formă de ,,toleranță personalizată”.

Oncologia imunologică

La polul opus, în cancer, Treg-urile joacă adesea un rol nedorit, protejând tumora de răspunsul imun antineoplazic. În acest context, inhibarea Treg-urilor devine o strategie terapeutică complementară. Inhibitorii punctelor de control imun (precum anti-CTLA-4 sau anti-PD-1) acționează, printre altele, și prin limitarea activității Treg intratumorale [16,17]. Cercetările recente explorează terapii combinatorii care să reducă imunosupresia mediată de Treg, păstrând totodată toleranța sistemică [18].

Aceste direcții confirmă tranziția de la cercetarea fundamentală la medicina translațională, un proces prin care descoperirile de laborator sunt transformate în terapii cu aplicabilitate clinică reală. În cazul celulelor T reglatoare (Treg) și al genei FOXP3, această tranziție ilustrează perfect modul în care înțelegerea profundă a mecanismelor moleculare ale toleranței imune a condus la dezvoltarea strategiilor terapeutice personalizate.

În prezent, imunologia nu mai este privită doar ca o știință a apărării împotriva infecțiilor, ci ca o disciplină capabilă să recalibreze sistemul imun, pentru a preveni sau trata boli cronice, inflamatorii sau neoplazice. Manipularea Treg-urilor – fie pentru a le stimula activitatea în bolile autoimune, fie pentru a o inhiba în cancer – demonstrează versatilitatea conceptului de „imunomodulare controlată”. Aceste abordări se înscriu într-un curent mai larg al medicinei de precizie, care urmărește adaptarea tratamentului la particularitățile genetice, imunologice și epigenetice ale fiecărui pacient [19,20].

Totodată, integrarea Treg-urilor în studiile clinice deschide perspective asupra terapiilor celulare autologe – un domeniu aflat la frontiera dintre imunologie și biotehnologie. Extinderea ex vivo a Treg-urilor, proiectarea acestora pentru a recunoaște antigene specifice sau corectarea mutațiilor FOXP3 prin tehnici de editare genetică (de exemplu, CRISPR-Cas9) reprezintă direcții promițătoare pentru viitor.

Prin urmare, conceptul de toleranță imună nu mai este doar un principiu biologic, ci o platformă terapeutică ce permite controlul selectiv al răspunsului imun – restabilind echilibrul între protecție și autoagresiune. Astfel, medicina modernă se îndreaptă către o etapă în care înțelegerea moleculară a imunității devine cheia vindecării personalizate și a optimizării siguranței terapeutice.

Concluzii

Descoperirea și caracterizarea celulelor T reglatoare, împreună cu identificarea genei FOXP3 ca reglator-cheie al funcției lor, au redefinit înțelegerea fundamentală a imunității și a bolilor asociate dezechilibrului imunologic. În locul unei viziuni unidimensionale, centrate pe atacul împotriva patogenilor, imunologia modernă propune o imagine integrativă a sistemului imun – o rețea inteligentă, capabilă să mențină echilibrul între agresiune și toleranță. Aplicarea acestor concepte în clinică a generat o nouă clasă de terapii imunomodulatoare, orientate către refacerea toleranței imune în bolile autoimune, inducerea acceptării grefei în transplant sau stimularea răspunsului antitumoral prin inhibarea Treg-urilor.

Această revoluție conceptuală marchează tranziția de la imunologia descriptivă la medicina de precizie, în care mecanismele moleculare ale imunității devin fundamentele terapiei personalizate. În perspectivă, explorarea plasticității Treg-urilor, editarea genetică a FOXP3 și integrarea acestui circuit de reglare în terapii celulare avansate vor continua să modeleze viitorul imunoterapiei. Astfel, echilibrul delicat dintre apărare și toleranță, odinioară doar o noțiune teoretică, se transformă astăzi într-un instrument clinic concret, capabil să restabilească armonia imunologică acolo unde aceasta a fost pierdută.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Sakaguchi, S., et al. Regulatory T cells and immune tolerance. J Clin Invest. 2004; 114(9):1209–1217;
2. Brunkow, M. E., Ramsdell, F., et al. Disruption of the FOXP3 gene leads to the scurfy phenotype in mice. Nat Genet. 2001; 27(1):68–73;
3. Bennett, C. L., Christie, J., et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001; 27(1):20–21;
4. The Nobel Assembly at the Karolinska Institutet. Press Release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 – Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell. October 2025;
5. Fontenot, J. D., Gavin, M. A., Rudensky, A. Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003; 4(4):330–336;
6. Hori, S., Nomura, T., Sakaguchi, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. 2003; 299(5609):1057–1061;
7. Rudensky, A. Y. Regulatory T cells and Foxp3. Nat Rev Immunol. 2011; 11(8):597–609;
8. Zuo, T., Zhao, Q., Xia, Y. Epigenetic control of regulatory T cell stability and function. Front Immunol. 2022; 13:861607;
9. Kim, H. P., Leonard, W. J. CREB/ATF-dependent T cell receptor-induced FoxP3 gene expression: a role for DNA demethylation. J Exp Med. 2007; 204(7):1543–1551;
10. Sawant, D. V., Vignali, D. A. A. Once a Treg, always a Treg? Immunol Rev. 2014; 259(1):173–191;
11. Koreth J., et al., N Engl J Med, 2011; 365(22):2067–2077;
12. Rosenzwajg, M., et al., Nat Rev Immunol, 2022; 22(3):185–197;
13. Tran, D. Q. et al., Immunity, 2007; 26(4):401–413;
14. Bluestone, J. A., et al., Sci Transl Med, 2015; 7(315):315ra190;
15. Putnam, A. L., et al., Am J Transplant, 2013; 13(11):3010–3020;
16. Nishikawa, H. & Sakaguchi S., Nat Rev Immunol, 2010; 10(4):254–267;
17. Togashi Y. et al., Nat Rev Clin Oncol, 2019; 16(6):356–371;
18. Tanaka A. & Sakaguchi S., Nat Rev Immunol, 2017; 17(12):719–732;
19. Sakaguchi S. et al., Nat Rev Immunol, 2020; 20(9):553–567;
20. Abbas, A. K. & Bluestone, J. A., N Engl J Med, 2023; 388(15):1361–1373.

Foto: Shutterstock

Dr. Anda-Livia Merloiu

Medic rezident Medicină de Familie, Spitalul Clinic de Urgență Sf. Pantelimon București