Tipuri de agenezie: mecanisme de apariție și impact clinic

Termenul de „agenezie” desemnează absența completă congenitală a unui organ sau a unui țesut, ca urmare a eșecului procesului de dezvoltare embrionară. Derivă din grecescul „agenesis”, unde prefixul „a-” înseamnă „fără” și „genesis” înseamnă „început”.

Agenezia, de altfel, este una dintre cele mai severe anomalii de dezvoltare, fiind rezultatul perturbărilor care apar în embriogeneză, în special în fazele de organogeneză. Spre deosebire de alte anomalii de natură structurală,  în agenezie nu există nici măcar un rudiment al organului afectat.

Din perspectivă embriologică, această condiție reflectă defecte de interacțiune moleculară între straturile germinative sau al expresiei genelor implicate în patterning-ul și diferențierea la nivel tisular. De altfel, multe tipuri de agenezie au la bază mutații genetice. Factorii etiologici asociați sunt extrem de variați, implicând mutații genetice în special, infecții materne, factori teratogeni, hipoxie intrauterină și dereglări epigenetice. Acest fenomen poate apărea izolat sau poate asocia sindroame complexe, fiind adesea asociat cu alte malformații congenitale.

Agenezie versus aplazie versus hipoplazie

Înainte de toate, este important să înțelegem diferențele dintre acești termeni, diferențe care au fost sintetizate în tabelul următor:

Conceptual vorbind, agenezia reprezintă cea mai severă formă de anomalie de dezvoltare, care reflectă eșecul complet al inițierii procesului organogenezei specifice. Aplazia implică inițierea dezvoltării, dar cu blocarea ulterioară a diferențierii. Hipoplazia reflectă, după cum se poate și observa, dezvoltarea incompletă, dar totuși prezentă. Aceste distincții sunt esențiale de exemplu pentru a stabili prognosticul încă din perioada in utero, diagnosticul diferențial și pentru a oferi părinților consilierea genetică necesară.

Cele mai comune tipuri de agenezie și mecanismele lor de apariție

Agenezia poate interesa o gamă extrem de largă de organe și structuri, inclusiv sistemul nervos central, sistemul renal, sistemul dentar sau organele genitale. Exemple mai rare includ agenezia pulmonară, uterină sau agenezia vezicii biliare. Totuși, există și forme mai frecvent întâlnite în practica clinică, cum ar fi agenezia dentară, renală și de corp calos.

Acestea pot fi clasificate în forme sindromice, când apar în asociere cu alte simptome specifice unor sindroame genetice complexe, sau forme non-sindromice, izolate. Mecanismele care stau la baza apariției sunt foarte complexe, în multe cazuri incomplet elucidate, implicând în general interacțiuni complexe între factori genetici, epigenetici și de mediu, interacțiuni care afectează și perturbă căi moleculare esențiale pentru dezvoltarea embrionară normală.

Agenezia dentară

Agenezia dentară reprezintă absența congenitală a unuia sau mai multor dinți și include variate forme, cum ar fi: (1) hipodonția (absența a până la șase dinți), oligodonția (absența a mai mult de șase dinți) și anodonția (absența completă a dentiției). Aceasta este cea mai frecventă formă de agenezie craniofacială. Mecanismele implică mutații implicate în dezvoltarea dentară, fiind vorba în special despre mutații MSX1, PAX9 sau AXIN2.

Aceste mutații reglează interacțiuni epitelio-mezenchimale esențiale pentru formarea structurii numite mugurele dentar, din care se formează dinții. Dereglările acestor căi determină, practic, eșecul inițierii odontogenezei. Agenezia dentară poate apărea izolat sau în asociere cu anumite sindroame, precum displazia ectodermală. Factorii de mediu, inclusiv expunerea la radiații sau toxine, pot contribui, de asemenea, la apariția acestei anomalii.

Agenezia renală

Agenezia renală reprezintă absența unuia sau ambilor rinichi, iar în funcție de acest aspect poate fi clasificată în (1) unilaterală sau (2) bilaterală. Forma unilaterală este compatibilă cu viața, ba chiar uneori poate fi asimptomatică. Agenezia renală bilaterală, pe de altă parte, este în general letală, fiind asociată cu sindromul Potter. Din punct de vedere embriologic, agenezia renală are la bază eșecul interacțiunii dintre mugurele ureteral și blastemul metanefrogen.

Bineînțeles, și aici este vorba despre mutații genetice importante. Genele implicate includ gena RET, GDNF și WT1, vitale pentru dezvoltarea sistemului urinar. Perturbarea acestor semnale duce la absența formării nefronilor. Factorii de risc pentru agenezia renală includ, fără limitare la: diabetul matern, expunerea la medicamente teratogene, anomaliile cromozomiale. Specific, forma bilaterală este asociată cu oligoamnios sever, hipoplazie pulmonară și deformări faciale caracteristice.

Agenezia corpului calos

Agenezia corpului calos reprezintă absența totală (sau parțială, deși în acest caz vorbim despre „hipogenezie” sau „disgenezie”) a structurii care realizează conexiunea între cele două emisfere cerebrale. În forma parțială, de obicei lipsește partea posterioară a corpului calos (spleniumul).  Mecanismul implică perturbări în migrarea și ghidarea axonilor comisurali în timpul dezvoltării cerebrale. Gene precum L1CAM sau ARX sunt implicate în aceste procese. Factorii teratogeni, precum infecțiile intrauterine și anomaliile cromozomiale contribuie la apariția afecțiunii.

Tot în acest caz, trebuie menționat că alcoolismul mamei în timpul sarcinii crește riscul, precum și fenilcetonuria acesteia. Asocierea cu sindroame genetice este bine documentată, iar cele mai comune asocieri sunt: sindromul Apert, sindromul Mowat-Wilson, sindromul X-linkat (Aicardi și hidrocefalia legată de cromozomul X cu stenoza apeductului Sylvius), sindroame autozomal recesive (Joubert, Lyon). Agenezia de corp calos poate fi, de asemenea, și izolată.

Impactul clinic al ageneziei

Impactul clinic al ageneziei este extrem de variabil, în strânsă dependență de organul afectat și de severitatea anomaliei, dar și de prezența altor malformații asociate. În unele cazuri, agenezia poate fi compatibilă cu o viață normală, în timp ce în altele poate fi incompatibile cu viața sau asociată cu dizabilități severe.

Impactul clinic al ageneziei dentare

Pacienții cu agenezie dentară prezintă anomalii estetice și funcționale: dificultăți de masticație, tulburări de vorbire și afectarea dezvoltării maxilo-faciale. Lipsa dinților crește, bineînțeles, și riscul de malocluzie și duce la modificări ale relațiilor ocluzale. Impactul psihologic nu trebuie subestimat, în special la adolescenți. Pe termen lung, dezechilibrele ocluzale se traduc printr-o solicitare cronică a anumitor grupuri dentare restante, cu uzură dentară accelerată și, mai mult, apariția disfuncțiilor articulației temporo-mandibulare.

De asemenea, se pot instala modificări ale profilului facial, cu reducerea dimensiunii verticale și alterarea armoniei estetice faciale. Din punct de vedere funcțional, masticația ineficientă are potențialul de a influența digestia, iar tulburările de fonație pot impacta dezvoltarea limbajului. Managementul acestor pacienți implică adesea intervenții inter- și multidisciplinare, incluzând ortodonție, protetică dentară, logopedie, implantologie și alte ramuri medicale și anexe.

Impactul clinic în agenezia renală

În agenezia renală unilaterală, pacienții pot fi asimptomatici ca urmare a hipertrofiei compensatorii a rinichiului restant. Totuși, există un risc crescut de hipertensiune arterială și, pe termen lung, de insuficiență renală. În forma bilaterală, nou-născuții se prezintă cu insuficiență renală severă, hipoplazie pulmonară, forma bilaterală fiind, de regulă, incompatibilă cu viața. La nou-născuții cu agenezie bilaterală, consecințele includ secvența Potter, caracterizată prin facies specific, cu deformări ale membrelor și insuficiență respiratorie severă datorată hipoplaziei pulmonare.

În cazul formelor unilaterale, monitorizarea pe termen lung este foarte importantă, ca urmare a faptului că hiperfiltrarea compensatorie poate conduce progresiv la scleroză glomerulară, care asociază deteriorarea funcției renale. Pacienții pot avea proteinurie, cu riscul de a dezvolta de-a lungul vieții adulte afectare renală cronică. De asemenea, există asociere crescută cu anomalii ale tractului urinar precum refluxul vezico-ureteral sau malformații are ureterului.

Impactul clinic în agenezia corpului calos

În cazul lipsei corpului calos, manifestările clinice sunt extrem de variabile: de la absența unor simptome, până la dizabilități neurologice severe Pacienții pot prezenta întârzieri în dezvoltarea neuropsihică, tulburări de coordonare, epilepsie și dificultăți cognitive. În forme severe, pot să apară tulburări de comportament și deficite de integrare interemisferică. În plus, acești pacienți pot prezenta dificultăți în procesarea informațiilor complexe, în special în sarcini care necesită integrarea simultană a datelor din ambele emisfere cerebrale.

Tulburările de învățare, deficitele de atenție și dificultățile în abilitățile sociale în mod obișnuit întâlnite. În unele cazuri, pot apărea tulburări din spectrul autist sau dificultăți de reglare tipică emoțională. Alte semne sunt retardul mintal (60%), problemele de vedere (33%) și convulsiile (25%), întârzierile în dezvoltarea limbajului (29%). Un alt semn important îl reprezintă și lipsa coordonării între ochi și mișcările mâinii.

Bibliografie:

1. Bhandari J, Thada PK, Sergent SR. Potter Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560858/;
2. Das JM, Geetha R. Corpus Callosum Agenesis. [Updated 2023 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540986/;
3. INGLIS K. The nature of agenesis and deficiency of parts; the influence of intrinsic factors in disease when development of the body is abnormal, as illustrated by agenesis of the digits, facial hemiatrophy, and cerebral agyria and microgyria. Am J Pathol. 1952 May-Jun;28(3):449-75. PMID: 14923835; PMCID: PMC1937351. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1937351/;
4. Kirschen GW, Blakemore K, Al-Kouatly HB, Fridkis G, Baschat A, Gearhart J, Jelin AC. The genetic etiologies of bilateral renal agenesis. Prenat Diagn. 2024 Feb;44(2):205-221. doi: 10.1002/pd.6516. Epub 2024 Jan 5. PMID: 38180355; PMCID: PMC10932914. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10932914/;
5. Kyejo W, Mohamed F, Zahran F, Saudin S, Ngowi A, Anselm J, Matillya N, Gachocha G. Incidental right renal agenesis in a 23-year-old patient: A case report. SAGE Open Med Case Rep. 2023 Nov 16;11:2050313X231211711. doi: 10.1177/2050313X231211711. PMID: 38022855; PMCID: PMC10655640. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10655640/;
6. Letra A, Chiquet B, Hansen-Kiss E, et al. Nonsyndromic Tooth Agenesis Overview. 2021 Jul 22. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572295/;
7. Meade MJ, Dreyer CW. Tooth agenesis: An overview of diagnosis, aetiology and management. Jpn Dent Sci Rev. 2023 Dec;59:209-218. doi: 10.1016/j.jdsr.2023.07.001. Epub 2023 Jul 7. PMID: 37645267; PMCID: PMC10461125. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10461125/.

Foto: Shutterstock

Andrei Cioată