Cardiotoxicitatea asociată imunoterapiei cu inhibitorii punctelor de control imunitar

Inhibitorii punctelor de control imunitar (ICI) sunt un tip de imunoterapie care ajută sistemul imunitar să atace celulele canceroase prin blocarea unor proteine, numite puncte de control. Punctele de control acționează similar unor comutatoare care trebuie pornite (sau oprite) pentru a declanșa răspunsul imun. Celulele canceroase găsesc uneori modalități de a utiliza aceste puncte de control pentru a evita să fie atacate de sistemul imunitar. Acești anticorpi monoclonali nu acționează în mod direct asupra celulelor canceroase, ci eliberează celulele T, care vor recunoaște și distruge celulele maligne.

Inhibitorii punctelor de control imunitar au revoluționat oncologia prin creșterea capacității sistemului imunitar de a recunoaște și de a elimina celulele tumorale.

Tipuri de inhibitori ai punctelor de control imunitar (ICI)

1. Inhibitori CTLA-4. Implicarea CTLA-4 atenuează activarea celulelor T în ganglionii limfatici. Blocarea CTLA-4 previne acest semnal inhibitor, permițând o amorsare și o expansiune mai puternică a celulelor T.
2. Inhibitori PD-1. PD-1 (proteina-1 a morții celulare programate) este exprimată pe celulele T și se leagă de PD-L1 sau PD-L2 pe celulele tumorale sau alte celule imune. Această interacțiune transmite un semnal „oprit”, ducând la epuizarea celulelor T. Blocarea PD-1 previne această inhibiție, restabilind funcția celulelor T efectoare în țesuturile periferice și în micromediul tumoral.
3. Inhibitori PD-L1. Acești anticorpi blochează PD-L1 de pe celulele tumorale, împiedicând interacțiunea cu PD-1 de pe celulele T. Acest lucru permite activarea continuă a celulelor T și citotoxicitatea. Spre deosebire de inhibitorii PD-1, blocanții PD-L1 pot proteja semnalizarea PD-L2, ceea ce poate duce la profiluri imune și modele de toxicitate ușor diferite.

În ce privește profilul de siguranță, este de reținut că, prin eliminarea semnalelor inhibitorii din activarea celulelor T, ICI pot declanșa evenimente adverse imune care pot afecta aproape orice organ. Printre acestea, toxicitatea cardiovasculară este mai puțin frecventă decât manifestările dermatologice sau gastrointestinale, dar este potențial letală și trebuie gestionată cu prioritate.

Manifestările cardiotoxice ale ICI

Deși incidența cardiotoxicității asociate cu ICI este mică comparativ cu alte efecte imune raportate postterapie cu anticorpi monoclonali (cu o totalitate de 15-90%), mortalitatea asociată cu astfel de cazuri poate depăși 30-40%.

Cele mai recunoscute și severe forme includ: (1,2)

• Miocardită – cea mai frecventă reacție imună manifestată la nivel cardiac. Apare de obicei în primele 6-8 săptămâni de la inițierea terapiei, dar poate apărea în orice alt moment. Examenul histologic relevă infiltrarea celulelor T și a macrofagelor, ducând la necroza miocitelor.
• Aritmii – secundare miocarditei sau care apar independent. Manifestările variază de la fibrilație atrială la tahiaritmii ventriculare care pun viața în pericol sau bloc cardiac complet.
• Boală pericardică – pericardită și revărsat pericardic (ocazional progresând spre tamponadă).
• Insuficiență cardiacă și cardiomiopatie – fie de novo, fie exacerbarea unei disfuncții preexistente. Poate rezulta din miocardită difuză sau cardiomiopatie dilatativă mediată imun.
• Ateroscleroză accelerată și evenimente vasculare – rareori, ICI pot contribui la inflamația vasculară care duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
• Infarct miocardic.

Un studiu recent de farmacovigilență a constatat o incidență generală mai mare a cazurilor de miocardită (3,1%) în cazul ICI în monoterapie și, similar studiilor anterioare, o incidență crescută în cazul terapiei ICI duale (5,8%) comparativ cu monoterapia (3).

Semne și simptome

Prezentarea este eterogenă, adesea nespecifică și se poate suprapune cu alte afecțiuni, cum ar fi sindromul coronarian acut sau sepsisul. Vigilența clinică este crucială, în special la începutul imunoterapiei cu anticorpi monoclonali.

Simptomele pot include dispnee, dureri toracice, palpitații, oboseală, sincopă și caracteristici sistemice, cum ar fi mialgie, febră sau miozită/miastenie gravis concomitentă.

La examenul clinic, pacienții pot prezenta tahicardie, sufluri noi, frecare pericardică, semne de insuficiență cardiacă congestivă (edem, crepitații).

Markeri diagnostici și investigații

• Creșterea troponinei și a peptidelor natriuretice (BNP/NT-proBNP).
• Anomalii ECG: defecte de conducere, modificări ST-T, aritmii.
• Ecocardiografie: anomalii regionale ale mișcării pericardice, fracție de ejecție redusă, revărsat pericardic.
• RMN cardiac: edem miocardic, contrast tardiv cu gadoliniu.
• Biopsie endomiocardică: diagnostic definitiv pentru miocardită.

Managementul reacțiilor imune postterapie cu anticorpi monoclonali

Recunoașterea la timp și inițierea promptă a tratamentului sunt esențiale, deoarece riscul de mortalitate crește odată cu întârzierea diagnosticului. Colaborarea multidisciplinară care implică echipe de oncologie, cardiologie și terapie intensivă este esențială pentru managementul eficient al evenimentelor cardiotoxice.

Ca măsură imediată se recomandă internarea într-un mediu monitorizat (ATI sau unitate cardiacă).

Tratamentul farmacologic al cardiotoxicității include corticosteroizi în doze mari. Dacă nu există răspuns terapeutic, se va iniția tratament cu ​​imunosupresoare suplimentare, atenţie la cele contraindicate în insuficiența cardiacă severă.

Alte măsuri terapeutice includ administrarea terapiei standard pentru insuficiența cardiacă (beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii receptorilor de angiotensină, diuretice, după cum este indicat), medicamente antiaritmice și plasarea unui stimulator cardiac pentru aritmii semnificative sau bloc de conducere, suport circulator mecanic în șocul cardiogen refractar.

Concluzii

Incidența evenimentelor imune cardiotoxice este rară, dar severitatea este ridicată. Miocardita este cea mai severă complicație, cu o mortalitate semnificativă. Majoritatea evenimentelor induse de imunoterapia cu anticorpi monoclonali apar precoce, în primele 6-8 săptămâni, dar sunt posibile prezentări tardive. Simptomele nespecifice necesită o suspiciune ridicată – dispneea, durerea în piept sau palpitațiile la pacienții care primesc ICI justifică o evaluare cardiacă imediată.

Monitorizarea ECG este esențială – în special înainte de inițierea imunoterapiei cu anticorpi monoclonali  și în timpul primelor cicluri de tratament. Colaborarea multidisciplinară care implică echipe de oncologie, cardiologie și terapie intensivă este esențială pentru managementul eficient al evenimentelor cardiotoxice.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe:

1. Kondapalli L, Hsia J, Miller R, Flaig TW, Bonaca MP. Burden of Cardiovascular Disease in Immune Checkpoint Inhibitor-Treated Patients: Reconciling Adjudicated and Coded Outcomes. JACC CardioOncology. 2022 Dec;4(5):649–56;
2. Sharma A, Alexander G, Chu JH, Markopoulos A, Maloul G, Ayub MT, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiotoxicity: A Comparative Meta‐Analysis of Observational Studies and Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc [Internet]. 2024 May 21 [cited 2025 Sept 17];13(10):e032620. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.123.032620;
3. Rubio-Infante N, Ramírez-Flores YA, Castillo EC, Lozano O, García-Rivas G, Torre-Amione G. Cardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitor therapy: a meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2021 Oct;23(10):1739–47.

Foto: Shutterstock

Ramona Petrița

Farmacist