Zolpidem: somniferul care trezeste pacientii aflati in coma

Rezumat:

 Zolpidem, hipnotic modern din clasa imidazopiridine cu profil similar benzodiazepinelor, prescris de obicei pentru a induce somnul, a facut un nou miracol, dupa ce un barbat sud-african aflat in coma si-a revenit la scurt timp dupa administrare. Totusi, efectele sunt limitate in timp, ceea ce ii obliga pe pacienti sa ia o noua doza la fiecare doua ore. Medicii mai spun ca medicamentele ce contin zolpidem pot sa aiba efecte secundare si ca ele nu trebuie luate fara recomandarea unui specialist. In ciuda riscurilor, rezultatele raman surprinzatoare si continua sa-i uimeasca pe medici.

Abstract

 Zolpidem,modern hypnotic from imidazo pyridyne class similar with  benzodiazepines, typically prescribed to induce sleep, made a new miracle after a South African man who was in a coma recovered shortly after administration. However, the effects are limited in time, which forces patients to take a new dose every two hours. Doctors say that medicines containing zolpidem can have side effects and that they should not be taken without consulting a specialist.Despite the risks, the results remain surprising and continue to amaze the doctors. 

Proprietati farmacodinamice

Zolpidem este un sedativ din grupa imidazopiridinelor, distinct chimic de celelalte somnifere cum ar fi barbituricele, benzodiazepinele si ciclopirolonele. Studiile experimentale au aratat ca efectul sedativ apare la doze mai mici decat cele necesare efectului anticonvulsivant, miorelaxant sau anxiolitic. Aceste efecte sunt datorate actiunii unui agonist specific la nivelul receptorului central al complexului receptor macromolecular GABA-omega (BZ1 si BZ2), moduland deschiderea canalelor de ioni de clor. Zolpidemul actioneaza primar asupra subtipului omega (BZ1) de receptor. Relevanta clinica nu este cunoscuta.(1)

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie: zolpidem are atat absorbtie rapida, cat si instalare rapida a efectului hipnotic. Biodisponibilitatea este 70% dupa administrarea orala. Are cineticaliniara la doze terapeutice.

Concentratiile plasmatice terapeutice se situeaza intre 80 si 200 ng/ml. Concentratia plasmatica maxima este atinsaintre 0,5 si 3 ore dupa administrare.

Distributie: la adulti, volumul de distributie este de 0,54 l/kg si scade la varstnici la 0,34 l/kg. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 92%. La primul pasaj hepatic se metabolizeazain proportie de aproximativ 35%. Administrarea repetata nu a aratat modificari ale legarii de proteine indicand lipsa de competitie dintre zolpidem si metabolitii sai pentru situsurile de legare.

Eliminare: Timpul de injumatatire plasmatica este scurt, cu o medie de 2,4 ore si o durata de actiune de pana la 6 ore. Toti metabolitii sunt inactivi farmacologic si sunt eliminati urinar (56%) si prin fecale (37%). Prin studii, s-a aratat cazolpidem nu este dializabil.

Populatii speciale: la pacientii cu insuficienta renala, s-a observat o scadere moderata a clearance-ului renal (independent de dializa posibila). Ceilalti parametri farmacocinetici nu sunt afectati.La pacientii varstnici si la cei cu insuficienta hepatica, biodisponibilitatea zolpidemului este crescuta. Clearance-ul este redus si timpul de injumatatire prelungit (aproximativ 10 ore). La pacientii cu ciroza hepatica a fost observata cresterea de 5 ori a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si de 3 ori a timpului de injumatatire plasmatica.

Indicatii terapeutice

Tratamentul de scurta durata al insomniei.Benzodiazepinele sau medicamentele inrudite lor sunt indicate cand boala este severa, invalidanta sau supune pacientul unui stres extrem.

Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie sa fie cat mai scurt posibil.~n general, durata tratamentului variaza de la cateva zile la 2 saptamani,pana la maximum 4 saptamani, inclusiv perioada de scadere gradata a dozelor care trebuie adaptata individual.~n unele cazuri, extinderea tratamentului peste limita maxima poate fi necesara, dar nu trebuie facuta fara reevaluarea pacientului.

Medicamentul trebuie administrat cu o cantitate de lichid chiar inainte de culcare.

Adulti:doza zilnica recomandata pentru adulti este de 10 mg tartrat de zolpidem administrata chiar inainte de culcare. La pacientii varstnici sau debilitati, care pot fi in mod particular sensibili la efectele zolpidemului, precum si la pacientii cu insuficienta hepatica ce nu pot elimina medicamentul la fel de repede ca pacientii normali, se recomanda administrarea unei doze zilnice de 5 mg tartrat de zolpidem. Aceasta doza poate fi crescuta la 10 mg tartrat de zolpidem daca raspunsul clinic este inadecvat si medicamentul este bine tolerat.Doza totala nu trebuie sa depaseasca 10 mg tartrat de zolpidem.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la zolpidem sau la oricare dintre excipientii medicamentului Insuficienta hepatica severa

Sindrom de apnee in somn

Miastenia gravis

Insuficienta respiratorie severa

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Atentionari si precautii speciale

Generale: cauza insomniei trebuie identificata oricand este posibil. ~naintea prescrierii unui hipnotic, trebuie tratati factorii care stau la baza insomniei. Esecul remisiei insomniei dupa 7-14 zile de tratament poate indica prezenta unei boli primare psihice sau fizice, care trebuie evaluata.

Toleranta: usoara scadere a eficacitatii datorata efectelor benzodiazepinelor cu durata scurta de actiune si a medicamentelor inrudite cu benzodiazepinele, poate sa apara dupa administrarea repetata timp de cateva saptamani.

Dependenta: utilizarea benzodiazepinelor sau a medicamentelor inrudite cu benzodiazepinele poate duce la dezvoltarea dependentei fizice si psihice la aceste substante. Riscul dependentei creste cu doza si durata tratamentului si este mai mare la pacientii cu antecedente de alcoolism sau abuz de medicamente. Dependenta fizica odata aparuta, la intreruperea brusca a tratamentului, va fi insotita de simptome de intrerupere precum cefalee sau dureri musculare, anxietate marcatasi tensiune, neliniste, confuzie, iritabilitate si insomnie. ~n cazurile severe pot sa apara urmatoarele simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amortelisi furnicaturi ale extremitatilor, hipersensibilitate la lumina, zgomote si contact fizic, halucinatii si convulsii epileptice.

Fenomenul de rebound al insomniei: la intreruperea tratamentului cu hipnotice, poate reveni intr-o forma mai accentuata, un sindrom tranzitoriu caracterizat prin simptomele care au determinat tratamentul cu benzodiazepine sau medicamente inrudite cu benzodiazepinele. Poate fi insotitsi de alte reactii care includ schimbarile de dispozitie, anxietate si neliniste. Este important ca pacientul sa fie atentionat asupra posibilitatii de aparitie a fenomenului de rebound al insomniei, pentru a minimaliza anxietatea care poate insoti aceste simptome atunci cand tratamentul este intrerupt.Exista situatii cand,in cazul administrarii benzodiazepinelor sau a medicamentelor inrudite cu benzodiazepinele cu durata scurta de actiune, fenomenul de rebound se poate manifesta in intervalul dintre administrari, mai ales cand dozele administrate sunt mari.Pentru a reduce riscul de aparitie a simptomelor de intrerupere, se recomanda scaderea gradata a dozelor.

Durata tratamentului: trebuie sa fie cat mai scurta posibil, dar nu trebuie sa depaseasca 4 saptamani, incluzand si procesul de scadere gradata a dozelor. Extinderea peste aceastaperioada se va face numai dupa reevaluarea clinica a pacientului.Poate fi util ca, la inceperea tratamentului, pacientul sa fie informat despre durata limitataa acestuia.

Amnezia: benzodiazepinele si medicamentele inrudite cu benzodiazepinele pot induce amnezie anterograda. Aceasta apare de obicei la cateva ore dupa administrare. Pentru a reduce acest risc, pacientul trebuie sa se asigure ca poate dormi faraintrerupere timpde 7-8 ore dupaadministrare .

Reactiile “paradoxale” si psihiatrice: la utilizarea benzodiazepinelor sau a medicamentelor inrudite cu benzodiazepinele pot sa apara reactii cum sunt agitatie, neliniste, iritabilitate, agresivitate, iluzii, furie, cosmaruri, halucinatii, psihoze, somnambulism, comportament inadecvat, cresterea insomniei si alte reactii adverse comportamentale. La aparitia acestora, tratamentul trebuie intrerupt. Aceste reactii apar mai frecvent la varstnici.

Categorii speciale de pacienti: pacientii varstnici sau debilitati trebuie sa primeasca doze mai mici. Datorita efectului miorelaxant, exista riscul caderii si al fracturii de sold la pacientii varstnici care se trezesc in timpul noptii.

Desi ajustarea dozelor nu este necesara, se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala. Este necesara prudenta la prescrierea zolpidem in cazul pacientilor cu insuficienta respiratorie cronica, deoarece benzodiazepinele pot afecta caile respiratorii. De asemenea, trebuie luat in considerare faptul ca anxietatea sau agitatia pot fi semne ale decompensarii insuficientei respiratorii.

Benzodiazepinele si medicamentele inrudite cu benzodiazepinele nu sunt indicate in tratamentul pacientilor cu insuficienta hepatica severa deoarece pot precipita aparitia encefalopatiei.

Utilizarea la pacientii cu boli psihotice: benzodiazepinele si medicamentele inrudite cu benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar.

Utilizarea in depresie: in ciuda faptului relevant clinic, ca interactiunea farmacocineticasi farmacodinamica cu inhibitori ai recaptarii serotoninei  nu a fost demonstrata, zolpidemul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu simptome de depresie. Poate sa apara tentativa de suicid. Datorita posibilitatii supradozajului intentionat, acestor pacienti li se va elibera cantitatea cea mai mica de medicament posibila.

Benzodiazepinele si medicamentele inrudite cu benzodiazepinele nu trebuie utilizate in monoterapie in tratamentul depresiei sau al anxietatii asociate cu depresie (suicidul poate fi precipitat la acesti pacienti).

Administrarea la pacientii cu antecedente de alcoolism sau abuz de medicamente: benzodiazepinele si medicamentele inrudite cu benzodiazepinele trebuie utilizate cu maxima prudenta la pacientii cu istoric de alcoolism sau abuz de medicamente. Acesti pacienti trebuie atent supravegheati in timpul tratamentului cu zolpidem deoarece exista riscul de tolerantasi dependenta psihologica.

Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

Nu se recomanda consumul concomitent de alcool etilic deoarece efectul sedativ poate fi potentatsi afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Se recomanda prudenta atunci cand zolpidem este utilizat in asociere cu alte deprimante ale SNC.Cresterea efectului deprimant central poate sa aparain cazul utilizarii concomitente cu antipsihotice (neuroleptice), hipnotice, anxiolitice/sedative, miorelaxante, medicamente antidepresive, analgezice narcotice, medicamente antiepileptice, anestezice si antihistaminice sedative.~n cazul analgezicelor narcotice, euforia marcata poate duce la cresterea dependentei psihologice.

Zolpidemul este metabolizat de unele enzime ale citocromului P450.

Enzima principalaeste CYP3A4.

Rifampicina induce metabolizarea zolpidemului, rezultand o scadere cu aproximativ 60% a concentratiei plasmatice maxime si, posibil, scaderea eficacitatii. Efecte similare sunt de asteptat si de la alti inductori puternici ai enzimelor citocromului P450.

Substantele care inhiba enzimele hepatice (in special CYP3A4) pot creste concentratia plasmaticasi pot potenta activitatea zolpidemului. Totusi, cand zolpidemul este administrat cu Itraconazol (inhibitor CYP3A4), efectele farmacocinetice si farmacodinamice nu sunt diferite semnificativ. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta.

Sarcina si alaptarea

Nu sunt suficiente date pentru a permite evaluarea sigurantei administrarii zolpidem in timpul sarcinii si alaptarii. Desi studiile la animale nu au aratat efecte teratogene sau embriotoxice, siguranta administrarii in timpul sarcinii nu a fost stabilita la om. De aceea, zolpidem nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, in special in primul trimestru.

Daca medicamentul este prescris femeilor aflate in perioada fertila, acestea trebuie atentionate sa contacteze medicul pentru intreruperea tratamentului in momentul in care doresc sau suspecteaza o sarcina.

Daca din motive medicale riguroase, zolpidemul este administrat in ultima parte a sarcinii sau in timpul travaliului, efectele asupra nou-nascutului cum sunt hipotermia, hipotonia si deprimarea respiratorie moderata sunt de asteptat datorita actiunii farmacologice a acestui produs.

Nou-nascutii din mame tratate cronic in ultima perioada a sarcinii cu benzodiazepine sau medicamente inrudite cu benzodiazepinele pot dezvolta sindrom de intrerupere in perioada postnatala ca rezultat al dependentei fizice.

Zolpidemul se eliminain laptele matern in cantitati mici. Zolpidemul nu trebuie utilizat de mamele care alapteaza, deoarece efectele asupra copilului nu au fost studiate.

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influentata negativ de sedare, amnezie, scaderea capacitatii de concentare si a fortei musculare. Daca durata somnului este insuficienta, probabilitatea afectarii starii de alerta poate creste.

Reactii adverse

Aceste reactii adverse par a fi legate de sensibilitatea individualasi apar mai frecvent in orele de dupa administrare daca pacientul nu merge la culcare sau daca nu adoarme imediat. FRECVENTE (>1/100): somnolentain ziua urmatoare, cefalee, ameteli, apatie, scaderea starii de alerta, confuzie, vertij, tulburari gastro-intestinale (diaree, greata, varsaturi), vedere dubla, reactii cutanate, amnezie.

MAI PUTIN FRECVENTE (>1/1000, <1/100): oboseala, slabiciune musculara, ataxie.

RARE (<1/1000): scaderea libidoului, reactii paradoxale.

Aceste fenomene apar predominant la inceputul tratamentului si de obicei dispar cu administrarea repetata.

Supradozaj

In supradozajul cu zolpidem ca medicament unic, afectarea starii de constienta a variat de la somnolenta la coma usoara.Pacientii au fost recuperati complet dupa doze de pana la 400 mg zolpidem, de 40 ori doza recomandata.Trebuie aplicate masuri generale simptomatice si suportive. Lavajul gastric imediat trebuie aplicat acolo unde este cazul. Dacaeste necesar, se administreaza lichide intravenos. Daca golirea stomacului nu aduce niciun beneficiu, carbunele activat trebuie administrat pentru scaderea absorbtiei. Trebuie monitorizate functia respiratorie si cardiaca. Administrarea medicamentelor sedative trebuie intrerupta chiar si in cazul aparitiei excitatiei.Utilizarea flumazenilului trebuie avutain vedere in cazul simptomelor severe.

In tratamentul supradozajului cu orice alt medicament, trebuie avuta in vedere si posibilitatea unei intoxicatii cu mai multe medicamente.

Datorita volumului de distributie mare si legarii de proteinele plasmatice ale zolpidemului, hemodializa si fortarea diurezei nu sunt masuri eficace. Studiile de hemodializa la pacientii cu insuficienta renala care primesc doze terapeutice au demonstrat ca zolpidemul nu este dializabil. (2)

Zolpidem: somniferul care “trezeste”

Efectele secundare remarcabile ale medicamentului Zolpidem au fost observate pentru prima datain Africa de Sud, in cazul pacientului Louis Viljoen, de 24 de ani, care suferise rani foarte grave la cap, in 1994, dupa ce fusese lovit de un camion, el aflandu-se pe o bicicleta. Atunci, medicii se asteptau ca acesta sa moarasi i-au spus mamei sale ca nu va mai fi constient niciodata. Un medic chiar l-a descris ca fiind “o leguma”. ~nsa, cinci ani mai tarziu, in 1999, lui Louis i s-a administrat Zolpidem – care in mod normal este utilizat ca somnifer puternic (cei care iau aceste medicamente adorm in mai putin de 15 minute). Asistentele s-au gandit atunci sa-i dea lui Louis somnifere, pentru ca acesta, involuntar, se zbatea si se agita in pat. Ele au crezut ca pacientul va cadea intr-un somn adanc si nu se mai agita,insa dupa doar 25 de minute dupa ce i-au dat medicamentul, acesta s-a ridicat si a zis:“Hello, mama”. A fost prima datain cinci ani cand a vorbit. (3)

Un caz similar este al tinerei Amy Pickard, de la Hastings din East Sussex, care avea doar 17 ani cand a intrat in coma,in 2001.Dupa ce i-a fost administrat “medicamentul-minune” Zolpidem, mama fetei, Thelma, a povestit emotionata ca fiica ei are, ca inainte de accident, “acea veche luminita”in ochi.

Amy, care acum este subiectul unui documentar al BBC One, numit “Pastila care trezeste”, a fost intr-o stare vegetativa care a durat sase ani. Ea intrase in coma dupace a suferit un accident cerebral foarte grav, survenit in urma consumului de heroina. Doar 360 de persoane din intreaga lume au luat parte la testarile medicamentului Zolpidem, cu un succes semnificativ la un proces de 60% dintre acestia. (4)

Aceste intamplari fericite au uimit lumea medicala iar actiunea miraculoasa a zolpidemului a fost repetata de mai multe ori la pacientii in status vegetativ persistent(PVS) sau in stare constienta minimala (MCS), chiar dacamecanismul acestui efect nici pana astazi nu a fost inteles pe deplin. De fapt, aceasta experienta a generat o serie intreaga de studii care pana la urma au dus la intelegerea mai profunda a starilor comatoase si a cailor prin care acestea sunt produse.

Studiile afirma ca producerea unei come poate fi posibila prin doua cai: fie lezarea difuza a neuronilor corticali, cum ar fi cazul comelor metabolice sau anoxice; fie intreruperea cailor de activare ascendente, rolul principal in acest caz jucandu-l formatiunea reticulara. ~n ambele cazuri, rezultatul final este inhibarea activitatii corticale si abolirea constientei, in acest context constienta intelegandu-se ca un produs global al activitatii corticale.

Dr. Nicholas D. Schiff a propus un nou model al constientei – “modelul mezocircuitului” – care emite cateva idei: in primul rand, el presupune restrangerea ariilor corticale implicate in formarea starii de constienta la regiunile frontale. Aceasta concluzie a fost facutain urma rezultatelor investigarii pacientilor aflati in stare comatoasa cu ajutorul SPECT (Single Photon Emission Computed

Tomography), care are posibilitatea de a evalua metabolismul diferitor regiuni atat corticale, cat si subcorticale. Astfel, in cazul majoritatii pacientilor comatosi s-a observat o micsorare a metabolismului regiunilor frontale, spre deosebire de relativa pastrare a acestuia in celelalte regiuni. Mai mult, la pacientii care au raspuns la zolpidem, compararea imaginilor de panasi dupa adiministrarea zolpidemului a relevat o reactivare a regiunilor frontale, care anterior erau considerate moarte. Aceasta reactivare a concordat cu o ameliorare a starii clinice a pacientului.

~n al doilea rand, s-a dovedit ca,in cadrul procesului de activare corticala este implicat si corpul striat, si anume o populatie neuronala reprezentata de neuronii spinosi mijlocii (SMN). Acestia trimit eferente inhibitoare spre portiunea interna a globului palid care, la randul sau, are rolul de a inhiba portiunea centrala a talamusului. De aici porneste calea talamo-corticala activatoare.

Astfel, starea de constienta este sustinuta atat timp cat activitatea SMN inhiba globul palid si ofera posibilitatea talamusului de a trimite impulsuri activatoare spre cortexul frontal.

Ca urmare, starea comatoasa poate fi produsa de o lezare a grupului neuronal SMN, care scapa astfel GP de sub control, acesta provocand o inhibare puternica a talamusului si respectiv a cortexului frontal. Asta a fost explicatia pentru efectul zolpidemului care, actionand la nivelul globului palid prin actiunea inhibitoare GABA-ergica, preia asupra sa functia SMN din corpul striat. Ca rezultat, GPi inceteazasa mai trimita impulsuri spre nucleii talamici, acesta avand posibilitatea sa-si exercite actiunea activatoare corticala. Totusi, mecanismul dat functioneaza atunci cand starea comatoasa este produsa prin inhibarea functiei SMN, fiind relativ pastrate regiunile corticale. Acest fapt coreleaza cu studiile randomizate asupra eficientei zolpidemului, care a demostrat o eficacitate selectiva, preparatul avand o actiune prompta la unii pacienti in coma anoxica.Grupul neuronal SMN s-a dovedit a fi foarte sensibil la injuriile hipoxice/anoxice, situatii observate mai des in cadrul ictusurilor ischemice si stopului cardiac cu resuscitare ulterioara.(5)

Cu toate ca efectul zolpidemului dureaza 4 ore, totusi au fost raportate cazuri cand pacientul a primit timp de ani de zile preparatul, acesta fiind unicul mijloc de a fi in contact cu lumea. Cu toate acestea, posibilitatea de a readuce in sfera constienta un pacient care ulterior va fi sortit zilnic sa recadain abisul inconstientei ridica unele probleme de ordin bioetic. Totusi, in cadrul studiilor, pacientii fiind pusi in fata alegerii, intotdeauna au preferat sa primeasca medicamentul.

Astfel, s-a revazut modul in care sunt luate deciziile in ceea ce priveste soarta persoanelor in stare vegetativa persistenta. Pana acum, hotararea de a intrerupe viata pacientului putea fi luata de rudele acestuia.Dar daca “inauntru” mai este cineva pe care noi il lipsim de dreptul de a alege sa traiasca? Daca am trezi acest pacient si l-am intreba,oare ce ar raspunde?

Bibliografie:

1. Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie Editia I(2005)41-49

2. http://www.medipedia.ro/Dictionarmedical/Medicamente/tabid/59/prospect/W53619003/ZOLPIDEM-WALMARK-10-mg.aspx

3. Owen, A.M. et al. (2006) Detecting awareness in the vegetativen state. Science 313, 1402

4. Schiff, N.D. and Posner, J.P. (2007) Another “Awakenings”. Ann. Neurol. 62, 5?7

5. Nicholas D. Schiff, Recovery of consciousness after brain injury: a mesocircuit hypothesis, Trends in Neurosciences Vol.33 No.1

Fii conectat la noutățile și descoperirile din domeniul medico-farmaceutic!

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.



Sunt de acord cu politica de confidentialitate

Comentarii

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi mai multe informatii apasa aici.

Sunt de acord cu politica de confidentialitate

Politica de confidentialitate