Toxicitatea benzodiazepinelor

– partea intai –

Dr. Calin Ciontu,
medic primar medicina de urgenta,
Spitalul Clinic de Urgenta "Sf. Pantelimon", Bucuresti

Rezumat:
Benzodiazepinele reprezinta o clasa medicamentoasa utilizata frecvent terapeutic, dar cu potential mare de abuz si supradozare. Actioneaza prin receptori specifici actionati de neurotransmitatorul GABA. In administrarea orala, instalarea efectului depinde de viteza de absorbtie. Metabolizarea se face hepatic; oxidarea produce metaboliti activi, iar conjugarea, inactivi. Tabloul clinic al intoxicatiei este nespecific. Intoxicatiile grave sunt rare, legate de coingestia altor substante si administrarea parenterala. Un aspect particular il reprezinta abuzul, dependenta si sevrajul. Terapia cuprinde masuri generale, de suport vital si masuri de scadere a absorbtiei. Flumazenilul, antidot specific benzodiazepinelor, are un rol redus in intoxicatii.

Cuvinte-cheie: benzodiazepine, urgenta, depresie respiratorie, afectare SNC, intoxicatie, coingestie, sevraj, abuz, receptori GABA, sedativ-hipnotice, carbune activat, Flumazenil

Abstract:
Benzodiazepines are a class of drugs frequently used for therapeutic purposes, but have a great risk of leading to overdosage. They act through a certain type of receptors triggered by the gamma aminobutyric acid (GABA) neurotransmitter. In oral administration, the induction of the Benzodiazepines’ effect depends on the body’s speed of absorption. Their metabolisation is done through the liver; oxidizing produces active metabolits, and, the conjugation produces inactive ones. The clinical features of the intoxication with Benzodiazepines are rather vague. The serious intoxications are rare, and usually happen when the Benzodiazepines are administered with other types of drugs or inserted into the organism using other methods besides the oral administration. A particular aspect of this type of intoxication is the abuse, the addiction and the withdrawal. The therapy in these cases consists in taking general measures, keeping the person alive and the measures that are taken in order to lower the level of the Benzodiazepines’ absorption. Flumazenil is a speci-fic antidote used in these situations, but it has a poor effect in the cases of intoxication.

Benzodiazepinele sunt agenti farmacologici utilizati frecvent In tratamentul anxietatii, tulburarilor de somn, sevrajului etanolic si a convulsiilor. De asemenea, sunt administrati In anestezia generala si pentru sedare. Larga lor prescriere medicala face din benzodiazepine una dintre clasele medicamentoase cele mai populare printre pacienti, dar totodata si un grup de substante cu risc de abuz si frecventa mare de supradozaj, accidental sau intentionat.

Farmacologie
A fost identificata existenta unui receptor specific benzodiazepinelor la nivelul sistemului nervos central (SNC), precum si existenta unor situsuri receptoare specifice periferice. Desi structura receptorului din SNC, responsabil de principalele efecte clinice, nu este pe deplin elucidata, s-a demonstrat prezenta pe suprafata celulelor neuronale a unui complex proteic format dintr-o zona specifica benzodiazepinelor, un receptor acid gama-aminobutiric (GABA) si un canal de clor. Efectele stimularii caii GABA (acesta fiind un neurotransmitator inhibitor) includ sedarea, anxioliza si relaxarea musculaturii striate. Stimularea receptorului benzodiazepinic pare sa creasca sensibilitatea receptorilor GABA-ergici la stimularea prin neurotransmitatorul GABA. Aceasta amplificare a transmiterii GABA se produce si prin ameliorarea cuplarii dintre receptorul GABA si canalul de clor alaturat.

In general, benzodizepinele se absorb repede din tractul gastrointestinal. Debutul actiunii dupa administrarea orala este limitat mai degraba de rata absorbtiei decat de pasajul, de obicei rapid, din sange in creier. Absorbtia in urma administrarii intramusculare, cu exceptia lorazepamului si a midazolamului, este impredictibila. Desi cu diferente Intre diversi reprezentanti, benzodiazepinele au o solubilitate lipidica relativ mare. Aceasta liposolubilitate crescuta este asociata cu o difuzare rapida prin bariera hematoencefalica. Dupa o doza unica, benzodiazepinele Inalt lipofile intra mai rapid in actiune, dar au si o durata mai scurta de actiune. Aceasta se datoreaza disparitiei rapide a medicamentului din creier si sange in zone tisulare inactive. Din acest motiv, intr-o ingestie acuta, timpul de injumatatire poate sa nu fie un bun indicator al duratei de actiune. De exemplu, diazepamul este un derivat cu timp lung de injumatatire, dar cu o relativ scurta durata de actiune.

Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic prin biotransformare pe cale oxidativa sau a conjugarii. Unii derivati sunt metabolizati pe ambele cai. Oxidarea produce de obicei metaboliti activi care prelungesc timpul de injumatatire al compusului. Conjugarea este un proces rapid care produce metaboliti inactivi. Oxidarea poate fi afectata in cazul unor procese patologice (de ex. hepatopatie cronica), la varstnici sau in cazul administrarii concomitente cu substante care afecteaza capacitatea oxidativa (cimetidina, estrogeni, izoniazida, fenitoina, alcool). In aceste situatii este preferata administrarea benzodiazepinelor cu metabolizare in principal pe calea conjugarii (oxazepam, lorazepam, temazepam).

Aspecte clinice
ale intoxicatiei cu benzodiazepine
Este de reputatie relativ scazuta rata de morbiditate si mortalitate semnificative In cazul supradozajului izolat cu benzodiazepine. Majoritatea cazurilor de intoxicatii severe sunt legate de coingestia altor substante sau de administrarea parenterala. Totusi, sunt descrise decese in cazul ingestiei strict de benzodiazepine si acestea sunt mai probabil sa se produca cu derivatii cu durata scurta de actiune, cum sunt triazolamul, alprazolamul si temazepamul. Tabloul clinic al intoxicatiei cu benzodiazepine este nespecific. Evaluarea clinica este ingreunata in plus de frecventa coingestie de alte substante. Cu exceptia efectelor de aditie, nu este obisnuita interactiunea benzodiazepinelor cu alte sedativ-hipnotice.
Manifestarile predominante sunt neurologice si cuprind ameteala, somnolenta, confuzie, ataxie, vorbire Ingreunata. Coma, mai ales prelungita, este neobisnuita si trebuie sa ridice prompt suspiciunea unei intoxicatii cu alte substante sau o cauza nontoxica de coma. Reactii paradoxale, incluzand excitatie, anxietate, comportament ostil, agresiv, delir, sunt posibile, dar neobisnuite. Desi neclara, etiologia unor astfel de reactii pare sa fie de tip idiosincrazic. Alte manifestari, tot rare si cu mecanism neclar, pot fi cefaleea, greata, varsaturile, durerile toracice, articulare, diareea, incontinenta.

Depresia respiratorie si hipotensiunea sunt rare si apar in cazul administrarii parenterale si a coingestiei de alte substante. Efecte cardiorespiratorii serioase produce frecvent administrarea intravenoasa, rapida, de benzodiazepine In doze mari; cei mai susceptibili sunt varstnicii cu boli cardiorespiratorii subiacente. Utilizarea propilen glicolului ca diluant pentru diazepamul de administrat parenteral reprezinta un factor suplimentar de risc in aparitia stopului cardiorespirator. Se mai descriu, cu incidenta rara in intoxicatiile cu benzodiazepine, reactii extrapiramidale, alergice, hepatotoxice, hematologice. In general insa, benzodiazepinele nu au alte efecte de toxicitate sistemica, decat cele legate de depresia SNC si depresia cardiorespratorie. Investigatiile de laborator au o valoare limitata. Determinarea nivelului seric de benzodiazepine nu este indicata de rutina pentru ca nu se coreleaza cu starea clinica. Testele calitative pot fi de ajutor, dar trebuie stiut ca, de rutina, acestea nu identifica toti compusii clasei.

– va urma –