Factorii care pot influenta stabilitatea medicamentelor

Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important in asigurarea calitatii acestuia. Practic, un medicament este considerat stabil daca, pastrat in conditii corespunzatoare, isi mentine caracteristicile de calitate conferite la preparare in limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioada de timp determinata, denumita perioada de valabilitate. In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte:
stabilitate fizica, manifestata prin pastrarea proprietatilor fizice initiale ale substantei medicamentoase si ale formei farmaceuticetabilitate chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea continutului in substanta activastabilitate microbiologica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea microorganismelor, in conditii determinate Orice modificare suferita de medicament, manifesta sau nemanifesta, atata timp cat este situata in afara specificatiilor prevazute de producator, poate determina modificarea aspectului fizic, cu afectarea eficacitatii si sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea pacientului in beneficiile oferite de medicament. Exista numerosi factori care influenteaza degradarea medicamentelor. Unii factori sunt dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui numar insemnat de interactiuni fizico-chimice, din cauza complexitatii formularilor, altii sunt dependenti de mediul extern. Dintre cei mai importanti, se pot cita : pH-ul, caldura, umiditatea relativa, lumina, aerul (oxigenul), concentratia in substanta activa, taria ionica, solventul, etc. Factorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui produs sunt lumina, temperatura, aerul, aciditatea, alcalinitatea. Acesti factori sunt analizati de specialisti in tehnologie farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate de chimisti. La obtinerea autorizatiei de aunere pe piata a unui medicament, producatorii au obligatia legala de a efectua studii de stabilitate prin intermediul carora sa stabileasca perioada de valabilitate si sa precizeze conditiile de pastrare a acestuia. Este evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile sunt de asemenea diferite.

Stabilitatea unui medicament si eficacitatea si/sau siguranta sa atunci cand acesta este utilizat in conditii extreme de temperatura, umiditate atmosferica
Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. De aceea, este extrem de important ca produsul sa aiba un continut corespunzator in substanta responsabila de acest efect pana dupa depasirea datei de expirare, dar nici continutul in substante auxiliare nu trebuie sa se modifice (sa afecteze viteza de eliberare a substantei active). Un medicament poate fi administrat numai in cazul in care nu mai mult de 10 % din substanta activa a suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt toxici. Principala metoda de determinare a stabilitatii chimice a unei substante active consta in examinarea proceselor chimice ce se pot petrece pe parcursul stocarii. Factori atmosferici, precum umiditatea, oxigenul, lumina si, mai ales, temperatura, au o influenta majora asupra stabilitatii medicamentului. Cu alte cuvinte, trebuie exclusa orice modificare a activitatii terapeutice a medicamentului si nu se poate admite nici o marire semnificativa a toxicitatii.

Este cunoscut faptul ca, in conditii de creştere a temperaturii are loc o marire a vitezei reactiilor de degradare a medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta viteza reactiilor de degradare de natura fizica. Umiditatea, un alt factor atmosferic, reprezinta un numitor comun al reactiilor de hidroliza, oxidare sau fermentare. In plus, umiditatea reprezinta un teritoriu propice pentru dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reactii chimice si adesea joaca rolul de vector de dizolvare. Influenta temperaturii si umiditatii atmosferice extreme asupra stabilitatii unui medicament se determina in cadrul studiilor de stabilitate in conditii accelerate si 'n conditii de stres, efectuate de producator, studii care fac parte integranta din etapa dezvoltarii farmaceutice a unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa caz, conditiile de pastrare a medicamentelor: "la rece" (2 – 8° C), "la loc racoros" (8 – 15° C), "la temperatura camerei" (15 – 25° C), "ferit de umiditate".

Solutii pentru limitarea impactului factorilor de mediu asupra eficacitatii si sigurantei unui medicament
In afara masurilor de asigurare a stabilitatii medicamentelor mentionate mai sus, roluri deosebit de importante in limitarea influentei factorilor de mediu asupra stabilitatii si, implicit, asupra eficacitatii/sigurantei, il au:
indicatiile curpinse in prospect si pe ambalajul produsului, referitoare la modul de pastrare a medicamentului industrialfarmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de pastrare a medicamentului eliberat; daca medicamentele industriale au inscrise specificatii in acest sens, bolnavului trebuie sa i se indice conditiile speciale de pastrare pentru medicamentele oficinale sau magistrale De exemplu, supozitoarele si ovulele se deformeaza daca sunt pastrate langa surse de caldura. Insulina, serurile si vaccinurile necesita pastrarea la frigider. In cazul medicamentelor pentru care se recomanda pastrarea in conditii "ferite de lumina", pacientului i se va atrage atentia sa inchida bine ambalajul. Produsele care contin solventi inflamabili in proportie mare (alcool concentrat, eter, cloroform) trebuie pastrate ferit de foc, s.a.m.d.

De asemenea, pacientul trebuie sa fie informat cu privire la riscurile pe care le antreneaza utilizarea produselor expirate (aparitia de fenomene secundare – reactii alergice, intoxicatii) si sa respecte indicatiile de pastrare inscrise pe ambalajul medicamentelor.
In sfarsit, stabilitatea medicamentelor poate fi imbunatatit prin dezvoltarea de noi formulari farmaceutice (ex. Inlocuirea sarii de tert- butilamina cu o sare mai stabila, arginina, pentru perindopril).

Pentru a creste stabilitatea preparatelor medicamentoase cu perindopril, s-a examinat posibilitatea formarii de saruri de perindopril cu cateva substante alcaline nevolatile (sau acizi, perindoprilul fiind un aminoacid). Astfel, utilizarea complexului perindoprilului cu arginina permite imbunatatirea stabilitatii produsului medicamentos in diferite zone climatice, creand astfel posibilitatea prelungirii perioadei de valabilitate si a folosirii aceluiasi ambalaj implementat industrial pentru fiecare zona climatica. Mai mult garanteaza biodisponibilitatea produsului medicamentos in conditii de temperatura si umiditate relativ crescute. Din aceste motive, s-a dezvoltat o noua formulare ce contine perindopril L-arginina. L-arginina a fost aleasa, deoarece, cu ajutorul acestui compus, producatorul a reusit realizarea unui echilibru optim intre stabilitatea produsului si higroscopicitatea pe care o manifesta. Complexul perindopril – L-arginina este stabil la temperaturi mai ridicate, de aproximativ 40°C. Introducerea produselor cu aceasta substanta pe piata farmaceutica sporeste siguranta substantei medicamentoase si creste complianta pacientului.

Referinte:
1. Timmermans, P.B.M.W.M., Smith, R.D., Antihypertensive Agents, In M. E. Wolff (Ed.) Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Volume I : Principles and Practice, 297-300, J. Wiley &Sons, New York, 1996
2. Opie, L.H.; Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, 2nd Edition. Wiley – Liss, New York 1994.
3. Lin, J.H., Lu, A.Y.H., Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development. Pharmacol Reviews 49, 1997, 403 – 449.