Contraceptivele orale combinate: etinilestradiolul si drospirenona

Rezumat
Termenul COC (contraceptiv oral combinat) reprezinta combinatia dintre etinilestradiol si progestogenul drospirenona. Efectul contraceptiv al COC se bazeaza pe interactiunea unor factori variati, dintre care cei mai importanti sunt considerati a fi inhibarea ovulatiei si modificarile endometrului.

COC is a combined oral contraceptive with ethinylestradiol and the progestogen drospirenone. The contraceptive effect of COC is based on the interaction of various factors, the most important of which are seen as the inhibition of ovulation and the changes in the endometrium.

Contraceptivul oral combinat (COC) poate contine etinilestradiol si progestogenul drospirenona in proportie de 0,03 mg/3 mg. La doze terapeutice, drospirenona are proprietati antiandrogenice si antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenica, glucocorticoida si antiglucocorticoida, ceea ce confera drospirenonei un profil farmacologic foarte asemanator hormonului natural, progesteron.
Din studiile clinice exista indicatii privind faptul ca proprietatile antimineralocorticoide slabe ale COC 0,03 mg/3 mg determina un efect antimineralocorticoid slab.
Odata cu utilizarea unei doze mai mari de COC (50 µg etinilestradiol), riscul cancerului endometric si ovarian este redus. Daca aceasta se aplica dozelor scazute de COC, ramane sa fie confirmat.

Drospirenona

Absorbtie
Drospirenona administrata oral este absorbita mai rapid si aproape complet. Concentratiile maxime ale substantei active in ser, de aproape 38 ng/ml, sunt atinse la aproape 1-2 ore dupa o singura administrare. Biodisponibilitatea este de 76 si 85%. Ingestia concomitenta a alimentelor nu are influenta asupra biodisponibilitatii drospirenonei.

Distributie
Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de injumatatire plasmatica terminal de 31 de ore. Drospirenona se leaga de albumina serica si nu de SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului). Numai 3-5% din concentratia plasmatica totala a substantei active este reprezentata de steroizi liberi. Cresterea SHBG, indusa de etinilestradiol, nu influenteaza legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent de distributie a drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolizare
Dupa administrarea orala, drospirenona este metabolizata in proportie mare. In plasma, principalii metaboliti sunt:
•    Forma acida a drospirenonei, obtinuta prin deschiderea inelului lactonei si
•    4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfat. Ambii metaboliti sunt formati fara implicarea sistemului P450.
Drospirenona este metabolizata in mai mica masura de catre citocromul P450 3A4. In vitro a demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450 2C9 si citocromului P450 2C19.

Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei in ser este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este excretata numai in cantitate minima sub forma nemodificata. Metabolitii drospirenonei sunt excretati in materiile fecale si in urina, cu un raport de excretie de aproximativ 1,2 pana la 1,4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare, in cazul excretiei metabolitilor prin urina si materii fecale, este de aproximativ 40 de ore.

Conditii la starea de echilibru
In timpul ciclului tratamentului, concentratiile plasmatice maxime la starea de echilibru ale drospirenonei in ser de aproximativ 70 ng/ml sunt atinse dupa aproximativ 8 zile de tratament. Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o consecinta a raportului dintre timpul terminal de injumatatire plasmatica si intervalul de dozare.

Grupe speciale de pacienti

Efectul insuficientei renale
La femeile cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei, Clcr, 50-80 ml/min.), concentratiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru au fost comparabile cu cele ale femeilor cu functie renala normala. Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost in medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienta renala moderata (Clcr 30-50 ml/min.) comparativ cu cele ale femeilor cu functie renala normala. De asemenea, tratamentul cu drospirenona a fost bine tolerat de femeile cu insuficienta renala usoara sau moderata. Tratamentul cu drospirenona nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra kaliemiei.

Efectul insuficientei hepatice
Intr-un studiu uni-doza, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntare cu insuficienta hepatica moderata, comparativ cu cel al voluntarelor cu functie hepatica normala. Scaderea clearance-ului drospirenonei observata la voluntare cu insuficienta hepatica moderata nu determina nicio diferenta aparenta in ceea ce priveste concentratiile plasmatice de potasiu. Chiar si in prezenta diabetului zaharat si tratamentului concomitent cu spironolactona (doi factori care pot predispune pacienta la hiperkaliemie), nu s-a observat o crestere a concentratiilor plasmatice de potasiu peste limita superioara a intervalului valorilor normale.
Se poate concluziona ca drospirenona este bine tolerata de catre pacientele cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh B).

Grupe etnice
Nu s-au observat diferente semnificative in farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului intre femeile japoneze si caucaziene.

Etinilestradiolul

Absorbtie
Etinilestradiolul administrat oral este absorbit rapid si complet.
Dupa administrarea a 30 µg, se ating concentratii plasmatice maxime de 100 pg/ml la 1-2 ore dupa ingerare. Etinilestradiol sufera un efect extensiv la prima trecere, care arata o mare variatie interindividuala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 45%.

Distributie
Etinilestradiolul are un volum aparent de distribuire a 5 L/kg si legarea de proteina plasmatica este de aproximativ 98%. Etinilestradiolul induce sinteza hepatica a GHS. In timpul tratamentului cu 30 µg de etinilestradiol, concentratia plasmatica a GHS descreste de la 70 la aproximativ 350 nmol/L.
Etinilestradiolul trece in cantitati mici in laptele matern (0.02% din doza).

Metabolizare
Etinilestradiolul este metabolizat complet (clearance-ul metabolic plasmatic 5 ml/min/kg).

Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub forma nemodificata in cantitate semnificativa. Metabolitii etinilestradiolului sunt excretati intr-un raport urina-bila de 4:6. Timpul de injumatatire plasmatica al excretiei metabolitilor este de aproximativ o zi.

Conditii la starea de echilibru
Conditiile starii de echilibru sunt atinse in timpul celei de-a doua jumatati a ciclului de tratament si concentratiile plasmatice de etinilestradiol se cumuleaza cu un factor de aproximativ 1,4 pana la 2,1.

Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate in fiecare zi, la aproximativ aceeasi ora, cu putin lichid daca este necesar in ordinea indicata pe blister. Se ia cate un comprimat pe zi, 21 de zile consecutiv. Fiecare dintre blisterele ulterioare se va incepe dupa 7 zile de pauza. De obicei, in aceasta perioada, apare o sangerare de intrerupere (sangerare menstruala). De regula, aceasta incepe in ziua 2 sau 3 dupa ce a fost luat ultimul comprimat si poate fi prezenta pana la administrarea primului comprimat din urmatorul blister.

•    In cazul in care nu s-a utilizat anterior contraceptie hormonala (in ultima luna), administrarea comprimatelor trebuie initiata in prima zi a ciclului menstrual natural (adica in prima zi a sangerarii menstruale).
•    In cazul in care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat – COC, inel vaginal, plasture transdermic)/de la contraceptive combinate la contraceptia orala (COC), femeia trebuie sa inceapa administrarea COC 0,03 mg/3 mg in prima zi dupa intervalul liber al metodei contraceptive orale combinate anterioare (intervalul fara comprimate sau intervalul cu placebo). In cazul in care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea trebuie `nceputa cu utilizarea COC 0,03 mg/3 mg, de preferat in ziua indepartarii acestora, dar nu mai tarziu de data cand ar fi trebuit sa se efectueze urmatoarea aplicare.
•    In cazul in care se trece de la o metoda contraceptiva numai cu progestativ (comprimat care contine numai progestativ, injectie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestativ. Femeia poate sa treaca oricand de la administrarea unui comprimat care contine numai progestativ (de la un implant sau un DIU in ziua in care acesta este indepartat sau de la administrarea unei forme injectabile in ziua in care este programata urmatoarea injectie), dar, in toate aceste cazuri, se recomanda utilizarea unor metode suplimentare de contraceptie in primele 7 zile de la inceperea administrarii comprimatului.
•    Dupa un avort in primul trimestru de sarcina, femeia poate incepe administrarea COC 0,03 mg/3 mg imediat. In acest caz, nu mai trebuie sa utilizeze metode contraceptive suplimentare.
•    Dupa nastere sau un avort in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda pacientelor sa inceapa administrarea din ziua a 21-a pana in a 28-a de la nastere sau de la un avort in trimestrul al doilea de sarcina. Cand se incepe administrarea mai tarziu, pacientelor trebuie sa li se recomande utilizarea suplimentara a unei metode tip bariera in primele 7 zile. Cu toate acestea, daca a avut loc un contact sexual, trebuie exclusa prezenta unei sarcini inainte de a incepe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie sa astepte primul ciclu menstrual.

Abordarea terapeutica in cazul omiterii administrarii contraceptivelor orale
Urmatoarele sugestii se refera numai la comprimatele active omise (randurile 1-3 de pe blister).
•    Daca au trecut mai putin de 12 ore de cand trebuia administrat comprimatul, protectia contraceptiva nu este redusa. Femeia trebuie sa ia comprimatul de indata ce isi aduce aminte, iar urmatoarele comprimate trebuie administrate la ora obisnuita.
•    Daca au trecut mai mult de 12 ore de cand trebuia administrat comprimatul, protectia contraceptiva poate fi redusa. Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise se poate baza pe urmatoarele doua reguli de baza:
1.    Administrarea comprimatului filmat nu trebuie intrerupta niciodata pentru mai mult de 7 zile consecutive;
2.    Pentru a realiza supresia adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian, sunt necesare 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor.

In concordanta cu aceste recomandari, in practica zilnica se recomanda urmatoarele masuri:

•    Saptamana 1
Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obisnuita. In plus, in urmatoarele 7 zile, trebuie utilizata o metoda contraceptiva tip bariera, cum este prezervativul. Daca in cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcina este cu atat mai mare cu cat s-au omis mai multe comprimate, si cu cat omiterea este mai aproape de perioada in care se administreaza comprimate placebo.
•    Saptamana 2
Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat filmat omis, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obisnuita. Presupunand ca femeia a luat comprimatele in mod corect in primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesara utilizarea unor metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, daca a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfatuita sa utilizeze metode suplimentare de contraceptie timp de 7 zile.

•    Saptamana 3
In aceasta perioada, riscul ca protectia contraceptiva sa fie incompleta este foarte mare, deoarece perioada este foarte apropiata de intervalul fara medicament (cele 7 zile de dupa terminarea unui blister). Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor, reducerea protectiei contraceptive poate fi inca prevenita. In cazul in care pacienta urmeaza una din cele doua proceduri prezentate mai jos, nu se impun masuri contraceptive suplimentare, conditia fiind ca in cele 7 zile care au precedat doza omisa, femeia sa fi luat corect toate comprimatele. Daca nu este cazul, femeia trebuie sa urmeze prima dintre aceste doua optiuni si, de asemenea, sa utilizeze metode suplimentare de contraceptie pentru urmatoarele 7 zile.
1.    Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat filmat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Dupa aceea, se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obisnuita. Administrarea urmatorului blister se va incepe imediat ce a fost terminat cel curent, adica fara nicio pauza intre blistere. Este putin probabil ca femeia sa prezinte o sangerare de intrerupere inainte de terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sangerari intermenstruale neregulate in zilele de administrare a comprimatelor.
2.    De asemenea, femeia poate fi sfatuita sa intrerupa administrarea comprimatelor din blisterul curent. Va pastra un interval de 7 zile fara medicament (incluzand in acest interval ziua in care s-a omis administrarea comprimatului filmat), dupa care se continua cu un nou blister. Daca au fost omise mai multe comprimate filmate din blisterul curent si nu apare sangerarea de intrerupere in intervalul fara medicament, nu poate fi exclusa prezenta unei sarcini. Daca femeia a omis sa ia comprimate si nu a prezentat sangerare de intrerupere in timpul perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.

Contraceptivele orale combinate (COC) nu trebuie administrate in prezenta niciuneia dintre conditiile prezentate mai jos. In cazul in care oricare dintre aceste tulburari apare pentru prima data in timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate, medicamentul trebuie intrerupt imediat.
•    Tromboza venoasa prezenta sau in antecedente (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara).
•    Tromboza arteriala prezenta sau in antecedente (infarct miocardic) sau tulburari prodromale (de exemplu, angina pectorala sau atac ischemic tranzitoriu).
•    Accident vascular cerebral prezent sau in antecedente.
•    Prezenta unui/unor factor/i de risc pentru tromboza arteriala, sever(i) sau multiplu/i: diabet zaharat si complicatii vasculare, hipertensiune arteriala severa, dislipoproteinemie severa.
•    Predispozitie ereditara sau dobandita pentru tromboza venoasa sau arteriala, cum sunt: rezistenta la PCA (proteina C activata), deficit de antitrombina III, deficit de proteina C, deficit de proteina S, hiperhomocisteinemie si prezenta de anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic).
•    Pancreatita sau antecedente de acest tip, daca se asociaza cu hipertrigliceridemie severa.
•    Boala hepatica severa prezenta sau in antecedente, atata timp cat testele functiei hepatice nu au revenit la valori normale.
•    Insuficienta renala severa sau insuficienta renala acuta.
•    Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente.
•    Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu, tumori ale organelor genitale sau ale sanilor).
•    Sangerari vaginale de etiologie necunoscuta.
•    Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale.
•    Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii din comprimatele filmate COC 0,03 mg/3 mg.

Contraindicatii
Administrarea COC 0,03 mg/3 mg nu este indicata in timpul sarcinii.
Daca sarcina apare in timpul tratamentului cu COC 0,03 mg/3 mg, administrarea acestuia trebuie intrerupta imediat. Studii epidemiologice extinse nu au evidentiat niciun risc crescut de malformatii la copiii nascuti din mame care au utilizat contraceptive orale combinate inaintea sarcinii, si niciun efect teratogen in cazul in care contraceptivele orale combinate au fost administrate in mod inadecvat in timpul sarcinii. Nu au fost realizate astfel de studii utilizand COC 0,03 mg/3 mg.
Studiile pe animale au demonstrat reactii adverse in timpul sarcinii si alaptarii. Pe baza acestor date obtinute la animale, reactiile adverse provocate de actiunea hormonala a compusilor activi nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienta generala legata de contraceptivele orale combinate utilizate in timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind reactiile adverse prezente la om.
Datele disponibile privind folosirea COC 0,03 mg/3 mg in timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale COC 0,03 mg/3 mg asupra sarcinii, sanatatii fatului sau nou-nascutului. Pana in prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Alaptarea poate fi influentata de contraceptivele orale combinate, deoarece pot scadea cantitatea si pot modifica compozitia laptelui matern. In consecinta, in general, utilizarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandata pana cand mama care alapteaza a intarcat complet copilul. In timpul folosirii contraceptivelor orale combinate, cantitati mici de steroizi contraceptivi si/sau metabolitii acestora pot fi excretati in laptele matern. Aceste cantitati pot afecta copilul.

Reactii adverse care pot aparea pe parcursul administrarii COC 0,03 mg/3 mg

•    Tulburari ale sistemului imunitar: rar – astm bronsic.
•    Tulburari endocrine: frecvent – tulburari menstruale, sangerare intermenstruala, dureri la nivelul sanului; rar – secretii mamare.
•    Tulburari ale sistemului nervos: frecvent – cefalee, dispozitie depresiva; mai putin frecvent – modificari ale libidoului.    
•    Tulburari acustice si vestibulare: rar – hipoacuzie.
•    Tulburari vasculare: frecvent – migrene; mai putin frecvent – hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala; rar – tromboembolism.
•    Tulburari gastrointestinale: frecvent – greata; mai putin frecvent –varsaturi.
•    Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: mai putin frecvent – acnee, eczema, prurit.
•    Tulburari ale aparatului genital si sanului: frecvent – leucoree, moniliaza vaginala; mai putin frecvent – vaginita.    
•    Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: mai putin frecvent – retentie de fluide, modificari ale greutatii corporale.     

Bibliografie:

1.    Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J., et al., Economic analysis of contraceptives for women, Contraception 2003, 68:3-10;
2.    Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T., et al., Canadian Contraception Consensus, J. Obstet-Gynaecol Can 2004, 26:219-254;
3.    Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No. CD003552;
4.    Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: metaanalysis, BMJ 2001, 323:1-9.

Asist. Univ. Dr. Carolina Negrei, Medic rezident medicina interna, Catedra de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, Bucuresti