Managementul terapeutic al osteoporozei

Osteoporoza crește semnificativ riscul de fracturi, afectând mobilitatea, independența și generând costuri medicale ridicate. Dincolo de tratamentele farmacologice (bisfosfonați, denosumab, agenți anabolici), prevenția și terapia în osteoporoză trebuie să includă exerciții de forță și echilibru, aport adecvat de calciu și vitamina D, renunțarea la fumat și moderarea alcoolului. Alegerea și combinarea tratamentelor farmacologice se bazează pe caracteristicile pacienților, iar monitorizarea markerilor de turnover și a densitometriei permite ajustări timpurii. Astfel, o abordare personalizată maximizează creșterea masei osoase și minimizează fracturile.

Managementul osteoporozei – introducere

            Osteoporoza este o boală sistemică a scheletului, caracterizată prin scăderea masei osoase și deteriorarea microarhitecturii osoase, ceea ce duce la creșterea fragilității oaselor și a riscului de fractură. Diagnosticul de certitudine se bazează pe măsurarea densității minerale osoase (DMO) prin absorbțiometrie duală cu raze X (DEXA). Conform definiției operaționale stabilite de Organizația Mondială a Sănătății, osteoporoza este prezentă atunci când scorul T al DMO (comparativ cu media adulților tineri sănătoși) este ≤ -2,5 deviații standard la nivelul coloanei lombare sau șoldului [1]. În practica clinică, osteoporoza se manifestă adesea prin fracturi de fragilitate – fracturi survenite la traumatisme minore (precum cădere de la același nivel), localizate tipic la nivelul vertebrelor, șoldului (col femural) sau radiusului distal.

            Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, întrucât la nivel global afectează un număr foarte mare de persoane vârstnice. Se estimează că aproximativ o treime dintre femeile cu vârsta de peste 50 de ani și o cincime dintre bărbații de aceeași vârstă vor suferi pe parcursul vieții o fractură osteoporotică [2]. În Europa, prevalența osteoporozei crește odată cu vârsta; aproximativ 21% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 84 de ani sunt diagnosticate cu osteoporoză (peste 22 de milioane de cazuri). Bărbații prezintă o prevalență mai redusă, însă nu neglijabilă, osteoporoza afectând până la ~ 6% dintre bărbații cu vârsta de 50 – 84 de ani (circa 5,5 milioane de cazuri în UE), conform acelorași estimări. Îmbătrânirea populației face ca numărul absolut de cazuri de osteoporoză și de fracturi asociate să crească constant [3]. Femeile sunt mai frecvent afectate de osteoporoză decât bărbații. Osteoporoza la bărbați rămâne subdiagnosticată și subtratată, deși comportă un risc de mortalitate comparabil. De exemplu, un bărbat de peste 50 de ani are un risc de fractură de șold pe durata vieții comparabil cu riscul de cancer de prostată [2].

            Principalul risc al osteoporozei îl constituie fracturile de fragilitate, care pot produce morbiditate severă, scăderea calității vieții și mortalitate crescută. Fracturile vertebrale (tasări ale corpurilor vertebrale) pot cauza dureri cronice de spate, deformări ale coloanei (cifoză dorsală), scădere în înălțime și dizabilitate. Fractura de șold este cea mai gravă complicație: necesită adesea intervenție chirurgicală și recuperare de durată, iar mortalitatea la un an după o astfel de fractură este de 20 – 24% [3]. Dintre supraviețuitorii unei fracturi de șold, ~ 40% nu mai pot merge fără ajutor, iar ~ 60% rămân cu diferite grade de dependență funcțională la un an. Comparativ cu alte boli cronice, fracturile osteoporotice generează o povară similară sau chiar mai mare asupra sistemelor de sănătate. De exemplu, riscul femeilor de a suferi o fractură osteoporotică este comparabil cu riscul de a dezvolta o boală coronariană, iar în Suedia s-a estimat că fracturile de șold cauzează mai multe decese anual decât cancerul de pancreas. Aproximativ 50% dintre decesele legate de fracturi la femei survin ca urmare a fracturilor de șold [4]. Aceste date subliniază necesitatea prevenirii fracturilor și importanța managementului adecvat al osteoporozei.

            Managementul osteoporozei presupune o abordare combinată, care include modificări ale stilului de viață (pentru a optimiza sănătatea osoasă și a reduce riscul căderilor) și tratament farmacologic atunci când riscul de fractură este suficient de crescut. Măsurile nefarmacologice – precum dieta adecvată (aport optim de calciu și proteine, evitarea consumului excesiv de alcool și tutun), activitatea fizică regulată și prevenirea căderilor – sunt esențiale pentru toți pacienții, indiferent de severitatea osteoporozei. Aceste intervenții ajută la menținerea masei osoase și reduc riscul de fracturi pe termen lung [5]. Totuși, în cazul pacienților cu osteoporoză instalată sau cu risc înalt de fractură, terapia farmacologică devine necesară pentru a reduce semnificativ riscul de fracturi viitoare. Medicamentele antiosteoporotice disponibile pot scădea cu 30 – 70% riscul de fracturi vertebrale (în funcție de clasă și de populația tratată) și cu 20 – 50% pe cel de fracturi de șold [5]. În cele ce urmează, vor fi trecute în revistă mecanismele patologice ale pierderii osoase și opțiunile de tratament, bazându-ne pe cele mai recente dovezi științifice și ghiduri clinice europene.

Patogeneza osteoporozei

            Osteoporoza apare prin dezechilibrul dintre formarea și resorbția osoasă: activitatea osteoclastelor (resorbția) o depășește pe cea a osteoblastelor (formarea țesutului osos nou). Cauzele acestui dezechilibru diferă în funcție de tipul osteoporozei:

Osteoporoză postmenopauzală (de tip I)

            Osteoporoza postmenopauzală afectează femeile în primii ani după instalarea menopauzei și este cauzată în principal de deficitul de estrogen. Estrogenii au rol protector asupra scheletului, prin inhibarea resorbției osoase mediate de osteoclaste. După menopauză, scăderea bruscă a nivelului de estrogen duce la creșterea secreției de citokine osteoclastogene (precum RANK ligand) de către osteoblaste și celulele din măduva osoasă și la reducerea producției de osteoprotegerină (OPG), un inhibitor al osteoclastogenezei.

            Consecutiv, se produce o stimulare a formării și activității osteoclastelor, ceea ce determină creșterea resorbției osoase. Totodată, deficitul estrogenic reduce activitatea osteoblastelor și crește apoptoza (moartea celulară) a osteoblastelor și osteocitelor, rezultând un bilanț negativ al remodelării osoase [6]. Macroscopic, în osteoporoza postmenopauzală apare în special pierderea osului trabecular (spongios) – acesta este motivul pentru care fracturile vertebrale (vertebrele fiind bogate în os trabecular) sunt frecvente în primii 5 – 10 ani postmenopauză. Fracturile de pumn (fractura de radius distal) sunt, de asemenea, asociate cu această fază de pierdere osoasă accelerată. Femeile cu menopauză precoce sau cele cu insuficiență ovariană (de exemplu, secundară unor intervenții chirurgicale sau tratamente farmacologice) au un risc crescut de osteoporoză din aceeași cauză.

Osteoporoză involutivă senilă (de tip II)

            Osteoporoza de tip senil apare la vârste înaintate, atât la femei, cât și la bărbați (de obicei, după vârsta de 70 de ani), fiind rezultatul îmbătrânirii țesutului osos și al scăderii per se a formării osoase odată cu înaintarea în vârstă. Mecanismele implicate includ reducerea numărului și activității osteoblastelor (din cauza senescenței celulare, a scăderii nivelurilor de hormoni anabolici precum hormonul de creștere și factorul de creștere IGF-1, și a stresului oxidativ crescut) și scăderea numărului de osteocite funcționale. De asemenea, persoanele vârstnice prezintă frecvent deficiență de calciu și vitamina D, din cauza aportului alimentar insuficient și a reducerii sintezei cutanate a vitaminei D, ceea ce duce la hiperparatiroidism secundar compensator (creșterea secreției de parathormon stimulează resorbția osoasă).

            Toate aceste modificări contribuie la un turnover osos scăzut, cu deficit de formare, și pierdere predominantă a osului cortical (compact) – ceea ce explică incidența crescută a fracturilor de șold (col femural) la vârstnici. În plus, vârsta înaintată se asociază cu risc crescut de cădere (din cauza scăderii forței musculare, a apariției problemelor de echilibru, tulburărilor de vedere etc.), factor ce crește probabilitatea fracturilor. Bărbații vârstnici pot dezvolta osteoporoză senilă agravată de scăderea nivelului de testosteron (hipogonadism legat de vârstă), testosteronul având și el efecte de menținere a masei osoase [7].

Osteoporoză secundară

            Osteoporoza secundară este consecința prezenței unor boli sau administrării unor medicamente care afectează metabolismul osos. Acest tip de osteoporoză poate apărea la orice vârstă și la ambele sexe (inclusiv la bărbații tineri sau la femeile aflate la vârsta fertilă). Studiile arată că o proporție semnificativă a cazurilor de osteoporoză are cel puțin o cauză secundară contributivă: până la 30% dintre femeile aflate la postmenopauză și peste 50% dintre femeile premenopauzale cu osteoporoză au factori secundari identificabili, iar în cazul bărbaților procentul poate depăși 60% [8].

            Printre cauzele secundare comune se numără: hipercortizolismul cronic (endogen sau exogen), hipogonadismul (atât la femei, cât și la bărbați), hiperparatiroidismul, hipertiroidismul netratat, diabetul zaharat de tip 1, malabsorbțiile intestinale (de exemplu, boala celiacă), bolile inflamatorii cronice (poliartrita reumatoidă, spondilartritele, boala pulmonară obstructivă cronică etc.), insuficiența renală cronică, precum și consumul cronic de alcool și fumatul. De asemenea, administrarea glucocorticoizilor reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de osteoporoză secundară, alături de anumite tratamente hormonale (de exemplu, terapia cu analogi de GnRH sau inhibitori de aromatază în cancerele hormono-dependente), anticonvulsivantele enzimoinductoare (fenitoină, fenobarbital), heparina în doze mari prelungite, inhibitorii de calcineurină [8] etc.

Glucocorticoizii

            Folosiți pe termen lung, chiar și în doze moderate, au efecte negative pronunțate asupra osului: scad formarea osoasă prin inhibarea diferențierii osteoblastelor (favorizează diferențierea precursorelor mezenchimale către adipocite, în defavoarea osteoblastelor) și cresc apoptoza osteoblastelor și osteocitelor [9]. În plus, induc o creștere inițială a resorbției osoase, prin stimularea secreției de RANKL și M-CSF și reducerea producției de OPG de către osteoblaste. Acest efect resorptiv se atenuează ulterior, pe măsură ce numărul osteoblastelor și osteocitelor scade (instalându-se un regim de turnover osos scăzut, cu os de calitate redusă).

            Concomitent, glucocorticoizii au efecte indirecte care agravează pierderea osoasă: induc hipogonadism (scad secreția hormonilor sexuali), reduc absorbția intestinală și cresc pierderile renale de calciu, inhibă secreția de IGF-1, favorizează sarcopenia (scăderea masei musculare) și, implicit, riscul de cădere [10]. Clinic, osteoporoza indusă de corticoizi se manifestă prin fracturi care pot apărea relativ rapid de la inițierea terapiei (remodelarea osoasă este afectată încă din primele luni de tratament). Ghidurile actuale recomandă evaluarea și profilaxia precoce a riscului de fractură la pacienții care urmează terapie cortizonică pe termen lung. De exemplu, criteriile American College of Rheumatology stratifică pacienții cu vârsta > 40 de ani, expuși la glucocorticoizi, în categorii de risc (înalt, mediu, scăzut) și recomandă inițierea unei terapii antiosteoporotice la cei cu risc moderat sau înalt (în special dacă doza de prednison echivalent depășește 7,5 mg/zi sau durata tratamentului > 3 luni).

            Bisfosfonații orali sunt considerați medicația de primă linie în prevenția și tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi, datorită eficacității dovedite și costului scăzut. La pacienții cu risc foarte înalt de fractură (de exemplu, cu fracturi preexistente sau cu pierdere masivă a masei osoase), ghidurile menționează posibilitatea de a utiliza terapie anabolică (de exemplu, teriparatidă) ca primă linie, dată fiind superioritatea acesteia față de alendronat, în creșterea masei osoase și reducerea fracturilor vertebrale în osteoporoza dată de corticoizi [11].

            În evaluarea oricărui pacient cu osteoporoză este esențială excluderea sau tratarea cauzelor secundare, acolo unde este posibil, în paralel cu instituirea măsurilor generale și a terapiei medicamentoase specifice. De exemplu, la un bărbat cu hipogonadism și osteoporoză, suplinirea testosteronului poate îmbunătăți densitatea osoasă; la un pacient cu malabsorbție, tratarea cauzei sau suplimentarea nutrițională este obligatorie; iar în cazul corticoterapiei cronice, utilizarea dozei eficace minime și taperingul cât mai precoce rămân obiective importante [12].

Managementul terapiei osteoporozei

            Managementul optim al osteoporozei combină măsuri nefarmacologice (profilactice) pentru toți pacienții, cu tratament farmacologic individualizat în funcție de riscul de fractură. Recomandările de mai jos sunt aliniate cu ghidurile actuale (IOF/ESCEO 2019, Endocrine Society 2020 etc.), ținând cont de indicațiile aprobate în diferite tipuri de osteoporoză (postmenopauză, indusă de glucocorticoizi, sau la bărbați).

Măsuri nefarmacologice pentru osteoporoză [5,13,14]

• Exercițiul fizic, alimentația și prevenirea căderilor în osteoporoză

            Un stil de viață sănătos are un rol esențial în menținerea sănătății osoase. Activitatea fizică regulată, în special exercițiile weight-bearing (cu încărcare pe oase, precum mersul pe jos, alergarea ușoară, exercițiile aerobice) și exercițiile de forță musculară, contribuie la menținerea masei osoase și la îmbunătățirea echilibrului și forței musculare. Nu există un protocol unic optim de exerciții pentru osteoporoză, însă se recomandă cel puțin 30 de minute de activitate moderată zilnic (de exemplu, mers) și antrenament de forță de 2 – 3 ori pe săptămână, adaptat la capacitățile fiecărui pacient. Exercițiile de echilibru și coordonare (tai-chi, yoga, exerciții specifice de kinetoterapie) pot reduce riscul de cădere, scăzând astfel riscul de fracturi. În schimb, pacienților cu osteoporoză severă li se recomandă precauție la exercițiile cu risc mare de traumă (de exemplu, evitarea mișcărilor bruște de flexie a trunchiului sau a ridicării unor greutăți excesive, care ar putea precipita fracturile vertebrale).

• Dieta în osteoporoză

            Dieta trebuie să asigure un aport suficient de calciu și proteine, dar și de alți micronutrienți (vitamina K, complexul de vitamine B, magneziu, zinc etc.) implicați în sănătatea osoasă. Aportul proteic adecvat (aprox. 1 – 1,2 g proteine/kg corp/zi la vârstnici) susține masa musculară și poate reduce atât pierderea osoasă, cât și riscul de cădere. Fumatul și consumul excesiv de alcool au efect negativ asupra oaselor (fumatul scade activitatea osteoblastică, alcoolul perturbă echilibrul calciului și hormonii osteoprotectori); se recomandă renunțarea la fumat și limitarea alcoolului (maximum 1 băutură/zi pentru femei și 2/zi pentru bărbați). Prevenirea căderilor este vitală, mai ales la vârstnici: trebuie evaluați și corectați factorii de risc modificabili, precum tulburările de vedere (corecție optică), hipotensiunea ortostatică (ajustarea medicației antihipertensive), sedativele (evitarea benzodiazepinelor), amenajarea locuinței (înlăturarea obstacolelor și covoarelor alunecoase, montarea mânerelor de sprijin în baie), purtarea de încălțăminte adecvată antiderapantă etc. Programele complexe de prevenire a căderilor pot reduce cu succes incidența căderilor traumatice și a fracturilor la vârstnici.

• Rolul vitaminei D şi osteoporoza

            Vitamina D este esențială pentru absorbția intestinală a calciului și sănătatea osoasă. Sursele de vitamina D includ sinteza cutanată, sub acțiunea radiațiilor ultraviolete (expunerea la soare), și aportul alimentar (pește gras, ulei de pește, gălbenuș, lactate fortificate etc.), însă deficiența de vitamina D este frecventă la vârstnici și necesită suplimentare. Ghidurile recomandă un aport de 800 – 1.000 UI/zi de vitamina D pentru adulții > 50 de ani, aceasta fiind doza necesară pentru a menține nivelul seric de 25-(OH)-vitamina D peste 20 – 30 ng/mL. În practica din România, se utilizează frecvent colecalciferol (vitamina D3) 800 UI zilnic sau 4.000 – 5.600 UI săptămânal, adaptat după necesități. La pacienții cu risc de deficiență (vârstnici instituționalizați, malabsorbție, expunere solară minimă etc.), suplimentarea este indispensabilă. Vitamina D, mai ales asociată cu calciu, poate reduce ușor riscul de fracturi osteoporotice și incidența căderilor, îmbunătățind funcția neuromusculară. Beneficiile se observă în special la vârstnicii instituționalizați (care au adesea deficiențe nutriționale); în rândul populației generale de vârstnici activi, efectul profilactic al suplimentării de rutină cu vitamina D și calciu este mai modest. Important: vitamina D trebuie administrată împreună cu calciu la pacienții tratați cu agenți antiresorbtivi sau anabolici, pentru a asigura substratul necesar mineralizării osoase. Se va evita administrarea unor doze mari bolus (de exemplu, 300.000 UI injectabil trimestrial), deoarece unele studii au indicat paradoxal un risc mai mare de căderi cu aceste scheme intermitente foarte mari. În schimb, administrarea zilnică sau săptămânală în doze moderate este considerată sigură și eficientă.

• Rolul calciului şi osteoporoza

            Aportul adecvat de calciu este necesar pentru menținerea masei osoase. Necesarul zilnic de calciu pentru adulții de vârstă medie sau înaintată este de aproximativ 1.000 – 1.200 mg. Dieta este preferată ca sursă de calciu – prin consum de lactate (lapte, iaurt, brânzeturi), legume verzi (broccoli, varză kale), migdale, pește cu oase (sardine) etc. – deoarece alimentele furnizează și alte elemente nutritive benefice (proteine, fosfor, magneziu). Dacă aportul alimentar este insuficient (evaluat prin jurnal alimentar sau chestionare specifice), se recomandă suplimentarea cu calciu până la atingerea necesarului, de obicei cu doze de 500 – 1.000 mg/zi elemental (carbonat de calciu sau citrat de calciu, administrat de preferință fracționat, câte 500 mg per doză, pentru absorbție optimă). Suplimentarea exclusivă cu calciu, fără vitamina D, nu s-a dovedit eficientă în reducerea riscului de fracturi.

            Combinarea calciului cu vitamina D poate reduce modest riscul de fractură, mai ales la vârstnicii cu deficit nutrițional sau instituționalizați. Totuși, la scară populațională, suplimentele de calciu și vitamina D nu au arătat un beneficiu major în prevenirea primară a fracturilor, motiv pentru care nu se indică administrarea lor universală la vârstnici fără factori de risc. Se ține cont și de posibilele efecte adverse: suplimentele de calciu pot provoca frecvent tulburări gastrointestinale (balonare, constipație), iar unele studii au sugerat o asociere între dozele mari de calciu (> 1.200 mg/zi numai din suplimente) și un risc cardiovascular ușor crescut, deși datele rămân controversate. În prezent, consensul experților este că beneficiile unui aport adecvat de calciu (ideal, din alimentație, completat cu suplimente la nevoie), fără a depăși totuși 1.500 mg Ca/zi din toate sursele, depășesc eventualele riscuri.

Agenți terapeutici în osteoporoză [5,13-15]

            Medicația antiosteoporotică disponibilă se împarte în două categorii majore: agenți antiresorbtivi (care încetinesc resorbția osoasă, menținând astfel masa osoasă și scăzând turnoverul osos) și agenți anabolici sau osteoformatori (care stimulează formarea țesutului osos nou). O a treia categorie ar fi reprezentată de agenții cu mecanism mixt (anabolic + antiresorbtiv), precum romosozumab (care are efect dual: anabolic predominant și antiresorbtiv secundar). Alegerea tratamentului se face pe baza riscului de fractură a pacientului, a profilului acestuia (vârstă, comorbidități, preferințe) și a specificului fiecărui medicament (eficacitate, posibile efecte adverse, cale de administrare, cost).

Principalele clase de medicamente antiosteoporotice includ:

• antiresorbtive – încetinesc resorbția osoasă, prin inhibarea activității osteoclastelor. În această categorie intră bisfosfonații, denosumab, SERM (modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici, de exemplu, raloxifen), estrogenii (terapia hormonală de substituție la menopauză), precum și calcitonina (utilizată rar);
• anabolice (osteoformatoare) – stimulează formarea de os nou prin activarea osteoblastelor. Aici se încadrează teriparatida (și analogul său, abaloparatida) – analogi ai hormonului paratiroidian în dozaj intermitent – și romosozumab – anticorp monoclonal antisclerostină (sclerostina fiind un inhibitor al formării osoase);
• alte terapii – ranelatul de stronțiu, un agent cu mecanism dual (stimulează formarea și scade resorbția), folosit anterior în Europa, dar acum cu utilizare foarte restrânsă din cauza riscurilor cardiovasculare.

            Conform ghidurilor actualizate IOF/ESCEO (Europa) și Endocrine Society (S.U.A.), tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienților postmenopauză cu risc crescut de fractură îl constituie bisfosfonații orali (alendronat, risedronat sau ibandronat). Aceștia au eficacitate demonstrată în reducerea fracturilor vertebrale, de șold și non-vertebrale și un profil de siguranță bun pe termen mediu. Dacă bisfosfonații orali nu pot fi utilizați (din cauza intoleranței gastrointestinale, a contraindicațiilor sau a aderenței reduse), se recomandă trecerea fie la terapie injectabilă cu bisfosfonați i.v. (zoledronat i.v. anual), fie la denosumab s.c. la 6 luni. De asemenea, la femeile aflate la menopauză de curând (în primii ani), cu osteoporoză și risc de fractură, se poate lua în considerare terapia hormonală de substituție (estrogenică), ținând cont de profilul de risc – beneficiu (indicată mai ales dacă coexistă simptome climatice deranjante). Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM), precum raloxifenul, pot fi o opțiune pentru femeile la postmenopauză, care au risc predominant de fracturi vertebrale și risc scăzut de evenimente tromboembolice (și eventual, cu necesitatea reducerii riscului de cancer de sân). În cazurile de osteoporoză severă (pacienți cu fracturi de fragilitate multiple sau cu densitate osoasă foarte scăzută, scor T mult sub -2,5), ghidurile recomandă folosirea unui agent anabolic (de exemplu, teriparatidă sau romosozumab) ca terapie inițială, urmat ulterior de un antiresorbtiv pentru menținerea câștigului de masă osoasă. Această abordare secvențială (anabolic, apoi antiresorbtiv) s-a dovedit eficientă în reducerea maximă a riscului de fractură la pacienții cu risc iminent (de exemplu, fractură recentă) și este din ce în ce mai susținută de experți (conceptul de „tratament inițial intensiv” al osteoporozei severe). Indiferent de agentul ales, este necesară reevaluarea periodică a aderenței și eficacității tratamentului (prin monitorizarea DMO la 1 – 2 ani și a markerilor de remodelare, dacă sunt disponibili, pentru evaluarea răspunsului).

            În cazul bisfosfonaților, se recomandă reevaluarea după 3 – 5 ani de terapie continuă, putându-se lua decizia de a face o pauză terapeutică („drug holiday”) la pacienții ajunși la risc scăzut de fractură, dat fiind că efectul bisfosfonaților persistă o perioadă, după oprire. Cu toate acestea, pacienții cu risc înalt sau fractură nouă, aflați sub tratament, vor continua terapia sau vor trece la altă clasă de medicamente, fără întrerupere. Un caz special îl reprezintă întreruperea bruscă a denosumab: se știe acum că oprirea acestui tratament se asociază cu un fenomen de „rebound” (creștere rapidă a turnoverului osos), ce poate precipita multiple fracturi vertebrale compresive. De aceea, se recomandă ca la întreruperea tratamentului cu denosumab să se administreze temporar un bisfosfonat (de exemplu, alendronat oral sau zoledronat i.v.), pentru a preveni pierderea câștigului de masă osoasă și fracturile de rebound.

Observații privind monitorizarea terapiei

            Indiferent de terapia instaurată, pacientul trebuie monitorizat periodic pentru aderență și efect: prin evaluări clinice (eventuale fracturi noi, dureri osoase), măsurarea DMO la 1 – 2 ani (în mod ideal, comparativ pe același aparat DXA) și, dacă este posibil, prin markeri ai turnoverului osos.

            Monitorizarea turnoverului osos se face prin două mari grupuri de markeri serici și urinari: markeri de formare osoasă și markeri de resorbție osoasă. În rândul markerilor de formare, cel mai utilizat este propeptidul N-terminal al procolagenului de tip I, alături de fosfataza alcalină de origine osoasă și osteocalcină; valorile lor cresc când activitatea osteoblastică este intensă – de exemplu, în răspuns la terapii anabolice (teriparatid, abaloparatid). La polul opus, markerii de resorbție includ fragmentul C-terminal al telopeptidului colagenului de tip I și telopeptidul N-terminal (NTX), precum și deoxipiridinolina în urină; nivelurile acestora reflectă activitatea osteoclastică și scad sub tratamente antiresorbtive (bisfosfonați, denosumab). Evaluarea periodică a acestor markeri permite nu doar să se urmărească eficacitatea terapiei și aderarea pacientului, ci și să se anticipeze reducerea riscului de fracturi, prin ajustarea precoce a regimului terapeutic.

            Aderența la tratament este adesea o provocare, mai ales la terapia cu administrare orală frecventă (zilnică sau săptămânală); farmacistul poate ajuta prin consiliere, reamintirea regulilor de administrare (de exemplu, bifosfonații cu administrare orală se administrează dimineața, pe nemâncate, cu un pahar plin cu apă, stând apoi în poziție verticală timp de 30 de minute) și prin identificarea eventualelor efecte adverse care pot necesita management (de exemplu, suplimentarea de vitamina D și calciu, pentru prevenirea hipocalcemiei sub denosumab, sau remedii pentru simptomele gastrointestinale sub bisfosfonații orali).

            În situația în care un pacient tratat timp de 3 – 5 ani cu un bisfosfonat nu mai prezintă risc înalt (de exemplu, DMO s-a îmbunătățit semnificativ și nu au apărut fracturi noi), se poate lua în considerare întreruperea temporară a bisfosfonatului (deoarece efectul acestuia persistă o perioadă datorită timpului de înjumătățire osos îndelungat). Totuși, pacienții cu risc persistent ridicat (scor FRAX mare, fracturi anterioare multiple, DMO încă foarte scăzută) vor continua terapia sau vor trece la o altă clasă de medicamente (de exemplu, de la un bisfosfonat la denosumab, sau viceversa), fără pauză terapeutică. Terapia cu teriparatidă este limitată la 18 – 24 de luni, după care obligatoriu se continuă cu un antiresorbtiv. Terapia cu romosozumab este limitată la 12 luni, urmată de asemenea de un antiresorbtiv, pentru consolidarea câștigurilor obținute. Aceste secvențe terapeutice sunt importante pentru a menține beneficiile pe termen lung și a evita pierderea rapidă a masei osoase la oprirea tratamentelor anabolice sau cu denosumab.

Considerații speciale la bărbați în ce priveşte osteoporoza

            Osteoporoza la bărbați este subtratată, însă ghidurile recente (de exemplu, 2023 ESCEO/IOF pentru osteoporoza la bărbați) recomandă abordări similare cu cele din cazul femeilor. La bărbații > 50 de ani cu fracturi de fragilitate sau risc înalt calculat (de exemplu, scor FRAX peste pragurile de tratament), se indică terapie farmacologică antiosteoporotică. Ca primă linie, în majoritatea cazurilor se folosesc tot bisfosfonații (alendronat sau risedronat). Denosumab și zoledronat i.v. sunt opțiuni de linia a doua în cazul bărbaților cu risc înalt care nu pot lua bisfosfonați orali. Bărbații cu risc extrem de fractură (de exemplu, fracturi vertebrale multiple) pot beneficia de terapie anabolică (teriparatidă sau abaloparatidă) ca tratament inițial, urmată de antiresorbtiv. De menționat că romosozumab nu este încă aprobat oficial pentru bărbați (se așteaptă date suplimentare despre eficacitate și siguranță la sexul masculin). Suplimentarea cu vitamina D și calciu este la fel de importantă la bărbați – se recomandă asigurarea aportului adecvat la toți bărbații cu vârsta > 65 de ani. Un pas particular în evaluarea osteoporozei la bărbați este determinarea testosteronului seric: în caz de hipogonadism, se ia în considerare terapia de substituție cu testosteron, care poate îmbunătăți densitatea osoasă și statusul muscular și reduce riscul de cădere.

Concluzie

            Terapia osteoporozei trebuie adaptată fiecărui pacient, luând în considerare balanța beneficiu – risc. Farmacistul joacă un rol-cheie în educarea pacientului, cu privire la importanța aderenței la tratament și a măsurilor generale (dietă, mișcare, evitarea căderilor), în explicarea modului corect de administrare a medicamentelor (foarte importantă pentru eficacitatea bisfosfonaților orali, de exemplu) și în recunoașterea efectelor adverse ce necesită adresare medicală. Printr-o colaborare strânsă între medic și farmacist, pacienții cu osteoporoză pot beneficia de un management optim, care să reducă semnificativ riscul de fracturi, menținându-le astfel independența și calitatea vieții la vârste înaintate.

Referințe bibliografice:

1. World Health Organization Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994; 843:1–129;
2. Fuggle, N.R., Beaudart, C., Bruyère, O., Abrahamsen, B., Al-Daghri, N., Burlet, N., … & Harvey, N.C. (2024). Evidence-Based Guideline for the management of osteoporosis in men. Nature Reviews Rheumatology, 20(4), 241–251;
3. Xiao, P.L., Cui, A.Y., Hsu, C.J., Peng, R., Jiang, N., Xu, X.H., … & Lu, H.D. (2022). Global, regional prevalence, and risk factors of osteoporosis according to the World Health Organization diagnostic criteria: a systematic review and meta-analysis. Osteoporosis International, 33(10), 2137–2153;
4. Kanis, J.A., Oden, A., Johnell, O., De Laet, C., Jonsson, B., & Oglesby, A.K. (2003). The components of excess mortality after hip fracture. Bone, 32(5), 468–473;
5. Kanis, J.A., Cooper, C., Rizzoli, R., Reginster, J.Y., & Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). (2019). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis international, 30, 3–44;
6. Zha, L., He, L., Liang, Y., Qin, H., Yu, B., Chang, L., & Xue, L. (2018). TNF-α contributes to postmenopausal osteoporosis by synergistically promoting RANKL-induced osteoclast formation. Biomedicine & Pharmacotherapy, 102, 369–374;
7. Pignolo, R.J., Law, S.F., & Chandra, A. (2021). Bone aging, cellular senescence, and osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research Plus, 5(4), e10488;
8. Ebeling, P.R., Nguyen, H.H., Aleksova, J., Vincent, A. J., Wong, P., & Milat, F. (2022). Secondary osteoporosis. Endocrine reviews, 43(2), 240–313;
9. Sato, A.Y., Cregor, M., Delgado‐Calle, J., Condon, K. W., Allen, M. R., Peacock, M., … & Bellido, T. (2016). Protection from glucocorticoid‐induced osteoporosis by anti‐catabolic signaling in the absence of Sost/sclerostin. Journal of Bone and Mineral Research, 31(10), 1791–1802;
10. Sato, A.Y., Richardson, D., Cregor, M., Davis, H.M., Au, E.D., McAndrews, K., … & Bellido, T. (2017). Glucocorticoids induce bone and muscle atrophy by tissue-specific mechanisms upstream of E3 ubiquitin ligases. Endocrinology, 158(3), 664–677;
11. Hu, K., & Adachi, J.D. (2019). Glucocorticoid induced osteoporosis. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(4), 259–266;
12. Laurent, M.R., Goemaere, S., Verroken, C., Bergmann, P., Body, J.J., Bruyère, O., … & Gielen, E. (2022). Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in adults: consensus recommendations from the Belgian bone club. Frontiers in endocrinology, 13, 908727;
13. Gregson, C.L., Armstrong, D.J., Bowden, J., Cooper, C., Edwards, J., Gittoes, N.J., … & Compston, J. (2022). UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Archives of osteoporosis, 17(1), 58;
14. Coronado-Zarco, R., de León, A.O.G., García-Lara, A., Quinzanos-Fresnedo, J., Nava-Bringas, T.I., & Macías-Hernández, S.I. (2019). Nonpharmacological interventions for osteoporosis treatment: Systematic review of clinical practice guidelines. Osteoporosis and sarcopenia, 5(3), 69–77;
15. International Osteoporosis Foundation (IOF). (2023). IOF urges action for prevention as study predicts global hip fractures to almost double by 2050. Comunicat de presă IOF, 14 iunie 2023.

Foto: Shutterstock

Conf. Dr. Farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București