Medicamentele imunosupresoare – avantajele terapiei și reacții adverse

Medicamentele imunosupresoare reduc sau suprimă activitatea sistemului imunitar. Acestea sunt prescrise pentru tratamentul bolilor autoimune (lupus eritematos sistemic, psoriazis, artrită reumatoidă, boală inflamatorie intestinală) sau pentru prevenirea respingerii grefei în transplanturile de organe (ficat, rinichi, inimă). Principalul avantaj al terapiei imunosupresoare este reprezentat de îmbunătățirea calității vieții pacientului. Reacțiile adverse de tipul nefrotoxicității, creșterii riscului de malignitate sau a infecțiilor impune o monitorizare atentă a tratamentului.

Medicamentele imunosupresoare – acțiune

Medicamentele imunosupresoare prezintă ca principal mecanism de acțiune reducerea sau suprimarea activității sistemului imunitar, fiind utilizate în afecțiuni caracterizate de hiperactivitatea sistemului imunitar (boli autoimune – lupus, psoriazis, artrită reumatoidă sau alergii severe) și după transplantul de organ, pentru a evita respingerea acestuia [1,2].

Îmbunătățirea calității vieții pacientului reprezintă cel mai important beneficiu al terapiei imunosupresoare, însă complicațiile care pot apărea pe parcursul tratamentului (creșterea riscului de apariție a infecțiilor și creșterea riscului de malignitate prin reducerea activității sistemului imunitar) limitează în unele cazuri utilizarea acestor medicamente [3].

Clasificarea medicamentelor imunosupresoare se face în funcție de mecanismul lor de acțiune, de indicațiile terapeutice sau de modul administrării.

Indicații terapeutice

Medicamentele imunosupresoare reduc impactul bolilor autoimune asupra organismului uman. În cazul bolilor autoimune, sistemul imunitar prezintă o activitate anormală, crescută, și astfel atacă propriul țesut, ducând la apariția inflamației și afectarea organismului în timp. Prin administrarea terapiei imunosupresoare, activitatea sistemului imunitar este redusă sau suprimată [4].

Aceste medicamente se pot administra în cazul următoarelor boli autoimune:

• psoriazis;
• lupus eritematos sistemic;
• artrită reumatoidă;
• miastenia gravis;
• boala Crohn;
• colită ulcerativă;
• scleroză multiplă;
• scleroză sistemică;
• vasculită [1,5].

În cazul transplantului de organe (rinichi, ficat, inimă), sistemul imunitar al pacientului identifică noul organ ca fiind un corp străin și astfel are loc activarea unei reacții de respingere a noului organ donat, cu apariția unor posibile leziuni grave, ce necesită îndepărtarea organului. Medicamentele imunosupresoare reprezintă o terapie esențială pentru această categorie de pacienți, ele având rolul foarte important de a reduce aceste reacții ale sistemului imunitar, pentru a preveni respingerea, precum și pentru a proteja noul organ și funcțiile acestuia [1].

Se cunosc trei tipuri de terapii pe bază de imunosupresoare, utilizate în cazul transplantului de organe.

• Terapia de inducție, administrată la scurt timp după transplant pentru a preveni respingerea acută.
• Terapia de întreținere, administrată timp îndelungat pentru a preveni atât respingerea acută (aceasta apare imediat după transplant), cât și pe cea cronică (apare după o perioadă mai îndelungată).
• Terapia antirespingere, administrată pentru a trata respingerea acută [6].

De asemenea, aceste medicamente sunt utilizate și în tratamentul altor patologii de tipul alergiilor severe, care nu pot fi ținute sub control cu medicamentele standard [7].

Pentru alegerea terapiei imunosupresoare potrivite pentru pacient, trebuie să se țină cont de numeroși factori:

• severitatea bolii;
• starea pacientului;
• mecanismul de acțiune al medicamentului;
• sistemul imunitar al pacientului;
• reacțiile adverse ce pot apărea în urma administrării tratamentului;
• interacțiunile ce pot apărea la asocierea acestor medicamente cu alte terapii prescrise pacientului [8].

Aceste medicamente se pot utiliza singure sau în combinație și se prezintă sub diferite forme farmaceutice (comprimate, capsule, soluții injectabile) [8].

Medicamentele imunosupresoare sunt considerate medicamente cu indice terapeutic mic, fiind utilizate doar atunci când beneficiile depășesc riscurile. Monitorizarea tratamentului este esențială pentru a evidenția posibilele reacții adverse [8].

Medicamentele imunosupresoare – reacții adverse

Creșterea riscului de infecții și creșterea riscului de malignitate sunt cele mai cunoscute reacții adverse asociate tratamentului pe termen lung cu imunosupresoare [9].

Sistemul imunitar este implicat în apărarea organismului față de diverși agenți patogeni. Utilizarea imunosupresoarelor duce la scăderea activității sistemului imunitar și, implicit, a protecției oferite de acesta, pacientul putând prezenta infecții virale, fungice sau chiar bacteriene. Infecțiile cu virusul varicelo-zosterian, hepatitele B și C sau tuberculoza sunt des întâlnite la pacienții cu tratament imunosupresor, riscul de infecție fiind direct proporțional cu gradul de imunosupresie. Specialiștii din domeniul sănătății sunt implicați direct în prevenirea complicațiilor date de aceste reacții adverse, specifice terapiei imunosupresoare. Astfel, pacientul trebuie să recunoască simptomele ce apar în cazul infecțiilor (de exemplu, febră sau frisoane, oboseală sau slăbiciune neobișnuită). Acesta trebuie să se prezinte la medic pentru inițierea unui tratament adecvat, deoarece sistemul imunitar al organismului nu este capabil să lupte singur cu microoganismele responsabile de apariția infecțiilor [1,9].  

Testele de screening al cancerului sunt foarte importante deoarece, pe parcursul tratamentului cu imunosupresoare, există un risc de apariție a tumorilor maligne cutanate și hematologice [9].

Supresia măduvei osoase face parte din categoria factorilor care limitează doza administrată de imunosupresoare, iar apariția neutropeniei semnificative duce la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente [9].

Efectele adverse de tipul hiperglicemiei sau dislipidemiei, ce apar în cazul utilizării unor imunosupresoare, conduc la creșterea riscul cardiovascular al pacientului. Consilierea pacientului cu privire la renunțarea la fumat și monitorizarea periodică a greutății, tensiunii arteriale, glicemiei și profilului lipidic este esențială pentru a preveni apariția infarctului de miocard [9].

Alte efecte adverse ce pot apărea pe parcursul tratamentului cu imunosupresoare sunt:

• sângerări necontrolate;
• ulcer;
• afectare hepatică;
• afectare renală [8].

Glucocorticoizi

Glucocorticoizii sunt medicamente imunosupresoare, antiinflamatoare, și prezintă următoarele indicații terapeutice: bolile autoimune (de exemplu, artrită reumatoidă, lupus sistemic, psoriazis, tulburări hematologice autoimune), astmul sever, urticaria, fiind utilizați și în terapia de inducție, de întreținere și antirespingere după transplantul de organe [8,10].

Prednisolon (administrat oral) și metilprednisolon (administrat intravenos) sunt cei mai utilizați glucocorticoizi [10].

Glucorticoizii se leagă de receptorul specific și produc activarea acestuia prin modificarea conformației receptorului (îndepărtează proteinele de șoc termic de la nivelul receptorului). Complexul activ, format în urma legării glucocorticoidului de receptor, pătrunde în nucleu și se leagă de o anumită porțiune a ADN-ului, reglând transcripția unor gene și sinteza proteică. Astfel, inhibă sinteza citokinelor și a substanțelor vasoactive, inclusiv a interleukinelor IL-1, IL-2, IL6 și a TNF-α (factorul de necroză tumorală). Sunt responsabili, de asemenea, de suprimarea activității limfocitelor T (10).

Pe parcursul tratamentului cu glucocorticoizi, pot apărea următoarele reacții adverse:

• sindrom Cushing iatrogen;
• osteoporoză;
• necroză avasculară;
• cataractă;
• glaucom;
• diabet;
• hipertensiune arterială;
• hiperlipidemie;
• ulcer peptic și perforație intestinală;
• pancreatită;
• infertilitate;
• amenoree și menstruație neregulată;
• hirsutism (această reacție adversă este specifică terapiei cu doze mari, administrate pacientelor);
• scăderea libidoului la bărbați;
• întârzierea creșterii;
• întârzierea vindecării rănilor;
• creșterea riscului de infecții (frecvent, apar infecții fungice – candidoză orală);
• tulburări neuropsihice (insomnie, anxietate, depresie, delir, manie);
• cefalee, tremor, ataxie, dezorietare [6].

Profilul farmacotoxicologic al acestor medicamente este influențat de doza utilizată și de durata tratamentului [8].

Inhibitori de calcineurină

Ciclosporină

Este utilizată pentru prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe, în artrită reumatoidă, psoriazis și dermatită atopică [11]. Mecanismul de acțiune al ciclosporinei constă în legarea acesteia de ciclofilină și inhibarea calcineurinei, rezultând astfel scăderea sintezei de IL-2 și inhibarea activării limfocitelor T [8].

Efectele adverse specifice ciclosporinei sunt:

• nefrotoxicitate (imediată, secundară ischemiei renale, la 2 – 3 săptămâni după transplant; secundară vasoconstricției renale; cronică, secundară nefritei interstițiale);
• diabet;
• hipertensiune arterială;
• hiperkaliemie;
• hipomagneziemie;
• tulburări gastrointestinale de tipul: greață, vărsături, diaree;
• hipertricoză și hirsutism;
• hiperplazie gingivală;
• hiperuricemie [10,12].

Ciclosporina interacționează cu inhibitorii citocromului P450, izoforma CYP3A4 (sucul de grapefruit, blocanții canalelor de calciu – verapamil, diltiazem, agenții antifungici – ketoconazol, fluconazol, eritromicină, claritromicină). Aceste medicamente scad metabolizarea ciclosporinei, cu creșterea concentrației plasmatice și a incidenței reacțiilor adverse. Inductorii enzimatici (fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina, sunătoarea) cresc biotransformarea ciclosporinei, cu scăderea concentrației plasmatice. Pentru a evita efectele acestor interacțiuni majore, se recomandă monitorizarea tratamentului prin determinarea concentrației plasmatice [10,13].

Tacrolimus

Tacrolimus este utilizat pentru imunosupresia de întreținere și ca alternativă a tratamentului cu ciclosporină, prezentând un mecanism de acțiune similar cu mecanismul ciclosporinei [8].

Profilul farmacotoxicologic este similar cu cel al ciclosporinei, dar severitatea reacțiilor adverse este mai mică. Din cauza nefrotoxicității similare cu ciclosporina, nu se recomandă asocierea celor două medicamente, trecerea de la ciclosporină la tacrolimus realizându-se cu o pauză de cel puțin 24 de ore [8].

Tabelul 1. Ciclosporină versus tacrolimus – profil farmacotoxicologic [14]

Inhibitori mTOR

Sirolimus (rapamicină)

Prin legarea de FKBP12 (FK-binding protein-12), sirolimus formează un complex care se leagă de mTOR (mammalian target of rapamycin), enzimă pe care o inhibă. Astfel, este blocată progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S. Sirolimus se asociază cu tacrolimus sau glucocorticoizi și se utilizează pentru prevenirea respingerii transplantului de organe [8].

Hiperlipidemia, trombocitopenia, anemia, ulcerele orale, diareea și infertilitatea sunt reacții adverse ce pot apărea pe parcursul tratamentului cu inhibitorii mTOR [15].

Inhibitori ai sintezei nucleotidelor

Azatioprină

Azatioprina face parte din clasa antimetaboliților, fiind considerată un medicament de a doua linie, utilizat pentru imunosupresia de întreținere [10].

La nivel hepatic, azatioprina se biotransformă la metabolitul său activ, 6-mercaptopurina, care acționează ca antimetabolit purinic, inhibând sinteza acizilor nucleici și prevenind astfel proliferarea celulelor implicate în determinarea și amplificarea răspunsului imun [16].

Se utilizează singură sau în asociere cu corticosteroizi în cazul pacienților cu artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, anemie hemolitică autoimună, boli intestinale inflamatorii moderate sau severe (boala Crohn sau colita ulcerativă) [16].

Asocierea dintre azatioprină și corticosteroizi prezintă ca principal avantaj utilizarea unor doze mai mici de corticosteroizi, cu scăderea riscului de apariție a reacțiilor adverse [16].

Reacțiile adverse ce pot apărea pe parcursul tratamentului cu azatioprină sunt:

• supresia măduvei osoase;
• anemie;
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• tulburări gastrointestinale;
• alopecie;
• hepatotoxicitate;
• pancreatită [8].

Medicamente biologice

Medicamentele biologice de tipul anticorpilor policlonali și monoclonali sunt utilizate pe scară largă pentru prevenirea și tratamentul respingerii transplantului de organe, reprezentând o clasă de imunosupresoare cu acțiune rapidă și intensă [8,10].

Un mecanism de acțiune specific anticorpilor este reprezentat de legarea acestor substanțe de proteinele (CD2, CD3, CD4, CD8 etc.) de la suprafața limfocitelor T, producând astfel o activare a sistemului complementar, ce conduce la liza limfocitelor. Din punct de vedere al reacțiilor adverse, în urma administrării acestui tratament, pacienții pot prezenta reacții acute de tipul febră sau anafilaxie [8].

Anticorpii monoclonari utilizați sunt: alemtuzumab (anticorp monoclonal umanizat împotriva antigenului CD52), muromonab-CD3 (OKT3), rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20), basiliximab și daclizumab (anticorpi monoclonali anti-CD25) [10].

Concluzii

Cunoașterea profilului farmacotoxicologic al imunosupresoarelor este esențială pentru specialiștii din domeniul sănătății. Aceștia trebuie implicați direct în consilierea pacientului cu privire la importanța tratamentului, dar și a posibilelor reacții adverse ce apar în timpul terapiei.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. About Immunosuppressant Drugs. [data accesării: mai 2021] https://www.healthline.com/health/immunosuppressant-drugs;
2. Immunosuppressive Therapy. National Cancer Institute. [data accesării: mai 2021] https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immunosuppressive-therapy?redirect=true;
3. Dropulic L. K., Lederman H. M. Overview of infections in the immunocompromised host. Microbiol Spectrum. 2016;4(4):DMIH2-0026-2016;
4. What Are Autoimmune Disorders? [data accesării: mai 2021] https://www.webmd.com/a-to-z-guides/autoimmune-diseases;
5. Rosman Z., Shoenfeld Y., Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Med. 2013;11:88;
6. Barshes N. R. (2004). Pharmacologic immunosuppression. Frontiers in Bioscience, 9(1-3), 411;
7. Other immunosuppressants. com. [data accesării: mai 2021] https://www.drugs.com/drug-class/other-immunosuppressants.html;
8. Kant V., Verma P. K. and Kumar P. (2009). Immunosuppressive drug therapy: An overview. J. Immunol. Immunopathol. 11(2): 21-32;
9. Hsu D. C., Katelaris C. H. Long-term management of patients taking immunosuppressive drugs. Aust. Prescr. 2009;32:68-71;
10. MedScape. [data accesării: mai 2021] https://emedicine.medscape.com/article/432316-overview#a3;
11. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Sandimmun Neoral 100 mg/ml soluție orală. [Online] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6025_11.12.13.pdf;
12. David I., Min M. S., Pharm. D., and Anthony P. Monaco, M. D. Complications Associated with ImmunosuppressiveTherapy and Their Management Pharmacotherapy 1991;11(5):1195-1255;
13. Pillans P. Immunosuppressants – mechanisms of action and monitoring. Aust. Prescr. 2006;29:99-101;
14. Smith, J. M., Nemeth T. L. & McDonald R. A. (2003). Current immunosuppressive agents: efficacy, side effects, and utilization. Pediatric Clinics of North America, 50(6), 1283–1300;
15. Sirolimus Side Effects. com. [data accesării: mai 2021] https://www.drugs.com/sfx/sirolimus-side-effects.html;
16. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Imuran 50 mg comprimate filmate . [data accesării: mai 2021] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_10042_15.06.17.pdf;
17. Tuberculosis – Basic TB facts. Centers for disease control and prevention. [data accesării: mai 2021] https://www.cdc.gov/tb/topic/basics/default.htm;
18. Tuberculosis – Mayo Clinic. [data accesării: mai 2021] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/tuberculosis/symptoms-causes/syc-20351250;
19. Tuberculosis (TB). MSD Manual Professional Version. [data accesării: mai 2021] https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/mycobacteria/tuberculosis-tb;
20. World Health Organization. [data accesării: mai 2021] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis;
21. Golli A. L., Nițu M. F., Turcu F., Popescu M., Ciobanu-Mitrache L. & Olteanu M. (2019). Tuberculosis remains a public health problem in Romania. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 23(2), 226–231.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București