Strategii împotriva rezistenței bacteriene

Rezistența la antimicrobiene este o amenințare globală pentru sănătate, cauzată de răspândirea rapidă a microorganismelor rezistente la antibiotice. În momentul actual, cauzează aproximativ 700.000 de decese pe an la nivel mondial și se estimează că va genera un cost de 100 de trilioane de dolari până în anul 2050. În 2019, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a nominalizat rezistența la antimicrobiene ca fiind una dintre cele zece amenințări globale.

Deși o serie de noi antibiotice cu molecule mici sunt, în prezent, în curs de dezvoltare și multe altele în faza preclinică, opțiunile și practicile clinice pentru controlul infecțiilor trebuie în continuare studiate și extinse. Adjuvanții biologici și non-antibiotici oferă această oportunitate de extindere. Cu toate acestea, pentru a evita mecanismele cunoscute de rezistență, trebuie concepute abordări combinate inteligente, pentru mai multe terapii simultane și complementare. Abordările combinate ar trebui să se extindă dincolo de moleculele biologic active, pentru a include strategii inteligente de livrare controlată. Controlul infecției trebuie să integreze administrarea de antimicrobiene, noi molecule de antibiotice, produse biologice și strategii de livrare în terapii combinate eficient, concepute pentru a lupta împotriva infecției, a evita rezistența și a proteja microbiomul natural. Această revizuire explorează aceste strategii de dezvoltare în contextul ocolirii mecanismelor actuale de rezistență.

Rezistența bacteriană: introducere

De când s-a descoperit penicilina (primul antibiotic), în anul 1928, bolile infecțioase bacteriene au încetat să mai fie principala cauză de deces la nivel mondial și speranța de viață a oamenilor aproape că s-a dublat. Cu toate acestea, rezistența la antibiotice a devenit o preocupare majoră din cauza utilizării excesive și a abuzului de antibiotice. În 2017, Organizația Mondială a Sănătății a publicat o listă cu douăsprezece bacterii îngrijorătoare, toate fiind rezistente la un număr notabil de antibiotice comercializate. În fiecare an, peste 700.000 de decese sunt asociate cu rezistența antimicrobiană [1]. Se estimează că în Uniunea Europeană (UE), în anul 2050, peste 33.000 de decese vor fi cauzate de o bacterie rezistentă la antibiotice.

Rezistența antimicrobiană este o consecință a evoluției naturale și a proceselor de adaptare ale bacteriilor, accelerate de presiunea de selecție care decurge din utilizarea inadecvată sau excesivă a antibioticelor.

Dintre germenii rezistenți, „patogenii ESKAPE” au avut cel mai mare impact asupra infecțiilor asociate asistenței medicale. Aceștia sunt un grup de șase germeni care au capacitatea de a eluda activitatea biocidă a antibioticelor: Enterococcus faecium (rezistent la vancomicină), Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannis și Pseudomonas aeruginosa (rezistenți la carbapenemă), Escherichia coli (rezistent la aminoglicozide, fosfomicină, tetracicline, fenicoli, sulfonamide, trimetoprim, polimixine) [2,3]. Grupul ESKAPE se distinge prin trăsături patogene, de transmisie și rezistență, care sunt reprezentate de inactivarea enzimei, schimbarea țintei, alterarea permeabilității celulare, prin pierderea porinelor sau prin creșterea expresiei pompelor de eflux, și protecție mecanică prin sinteza biofilmului.

Pe lista de bacterii s-au mai găsit: Enterobacteriaceae (rezistentă la carbapenemă, β-lactamaze), Helicobacter pylori (rezistentă la claritromicină), Campylobacter spp. (rezistentă la fluorochinolone), Salmonellae (rezistentă la fluorochinolonă) și Neisseria gonorrhoeae (rezistentă la cefalosporine și fluorochinolone), Streptococcus pneumoniae (rezistentă la penicilină), Haemophilus influenzae (rezistentă la ampicilină) și Shigella spp. (rezistentă la fluorochinolone).

În Țările de Jos și Suedia, unde administrarea antibioticelor a fost aplicată în ambulatoriu, se găsesc cele mai scăzute rate de rezistență la antibiotice, din toată Europa. În Regatul Unit, limitarea prescripțiilor de antibiotice a redus rezistența antimicrobiană în infecțiile cu E. coli.

O revizuire sistematică a raportat că programele de administrare a antibioticelor ar putea reduce utilizarea antibioticelor, costurile legate de antibiotice, durata tratamentului și rata rezistenței locale la antibiotice, fără a afecta negativ mortalitatea pacienților. Cu toate acestea, există încă anumite limitări care împiedică implementarea corectă. Mai mult, costurile ridicate de management și lipsa dorinței pacienților de a plăti cheltuielile de spitalizare limitează aplicabilitatea administrării antibioticelor în țările cu venituri mici și medii.

Mulți oameni de știință din întreaga lume se concentrează acum pe dezvoltarea unor strategii pentru combaterea bacteriilor rezistente la antibiotice, ca mijloc de a preveni situația în care antibioticele eficiente ar putea deveni indisponibile clinic în viitor.

În acest articol discutăm despre progresele recente în materie de strategii de combatere a rezistenței bacteriene, bazându-ne pe literatura de specialitate.

Rezistența bacteriană și evoluția antibioticelor

Cuvântul „rezistență” se referă la capacitatea bacteriilor de a supraviețui unui anumit tratament cu antibiotice. Răspândirea rapidă a rezistenței în rândul populațiilor bacteriene nu poate fi atribuită unui singur mecanism. Este adesea rezultatul unor procese complexe.

Unele specii bacteriene opun rezistență în mod natural la un anumit grup de antibiotice. Această rezistență poate apărea din cauza unei mutații spontane sau poate apărea extracromozomial, cum ar fi atunci când bacteriile fac schimb de plasmide sau transpozoni. Prin urmare, este necesar să se subdivizeze antibioticele în grupuri, în funcție de mecanismul diferit de acțiune, înainte de a analiza factorii care afectează rezistența la aceste molecule. Principalele mecanisme de acțiune ale agenților antimicrobieni presupun inhibarea mai multor procese bacteriene, care sunt implicate în sinteza peretelui celular, proteinelor, acizilor nucleici și inhibarea căilor metabolice. Unele dintre cele mai comune mecanisme de rezistență includ modificarea/inactivarea antibioticului în sine, modificări ale permeabilității membranei externe, apariția pompelor de eflux și modificări ale locului țintă bacterian [4].

Au fost dezvoltate mai multe abordări pentru a combate problemele privind rezistența bacteriană actuală și emergentă. Unele dintre aceste abordări se concentrează pe vizarea acelorași locuri ca și antibioticele de primă generație (peretele celular bacterian, membrana celulară sau enzimele bacteriene esențiale), cu antibiotice modificate chimic sau cu o combinație a mai multor antibiotice [5].

În cazurile în care rezistența apare din cauza mutațiilor la nivelul locului țintă sau prin dezvoltarea pompelor de eflux care elimină antibioticul din bacterii, problema devine extrem de provocatoare, deoarece este posibil ca noii analogi să fie, de asemenea, afectați.

Utilizarea combinațiilor de antimicrobiene cu o singură țintă este, de asemenea, o terapie standard împotriva unor infecții precum Helicobacter pylori sau Mycobacterium tuberculosis. Două sau mai multe medicamente administrate simultan sunt utilizate și în tratamente empirice (tratament înainte de identificarea agentului patogen) în secțiile de terapie intensivă, pentru a acoperi o gamă largă a spectrului bacterian, atât pentru prevenirea, cât și pentru depășirea apariției agenților patogeni rezistenți [6].

O altă abordare este de a găsi noi mecanisme sau noi locuri țintă, iar căutarea de noi ținte neexploatate a fost strategia principală a comunității științifice ani de zile. Atunci când se selectează o nouă țintă, trebuie îndeplinite diferite criterii: trebuie să fie prezentă într-un spectru specific de bacterii și trebuie să fie tratabilă. Odată ce ținta terapeutică este identificată și validată, următorul pas este găsirea unei molecule care este eficientă împotriva acelei ținte și suficient de sigură pentru utilizare (de exemplu, un inhibitor de enzimă sau o moleculă care interferează cu ținta) [6].

Agenții patogeni ESKAPE reprezintă bacterii mortale, cu proprietăți rezistente la mai multe medicamente, în creștere rapidă. Deși aceste bacterii sunt diferite din punct de vedere genetic, strategiile de rezistență care stau la baza apariției și persistenței acestor agenți patogeni sunt larg împărtășite între ele, inclusiv scăderea absorbției medicamentului, modificarea țintei medicamentului, inactivarea medicamentului și activarea pompelor de eflux de medicamente. Pentru a limita răspândirea agenților patogeni ESKAPE și a rezistenței la antibiotice, în general, a devenit imperativ să fim mai atenți în ce privește supravegherea și punerea în aplicare a gestionării antimicrobiene atât în ​​​​sănătatea umană, cât și pentru hrana animală. Implementarea acestor programe, împreună cu dezvoltarea de noi antibiotice sau de noi abordări (de exemplu, inhibarea formării biofilmului și terapia cu bacteriofagi), sunt probabil singura modalitate de a încetini răspândirea tulpinilor rezistente la mai multe medicamente, la nivel mondial.

Sistemele de livrare a antibioticelor

Dezvoltarea recentă a nanomedicinei a permis proiectarea unor noi sisteme de administrare a medicamentelor cu un indice terapeutic îmbunătățit pentru compuși. În plus, unele nanomateriale au activitate antibacteriană directă [7].

Purtătorii de nanoparticule pot elibera în mod direct antibiotice în mediul intracelular, unde medicamentele sunt incapabile să atingă niveluri terapeutice, și pot rezolva în mod semnificativ problema efectelor secundare sau a toxicității cauzate de doze mari și administrări frecvente. Lipozomii sunt sisteme de eliberare pe bază de lipide și au fost introduși ca purtători de medicamente în anii 1970. Descoperiri majore recente în tehnologia lipozomilor au revigorat interesul de a le folosi ca sisteme eficiente de administrare a antibioticelor, împotriva rezistenței bacteriene. Un antibiotic-lipozom, Arikayce, a fost aprobat în anul 2018 pentru a trata bolile pulmonare cauzate de un grup de bacterii aparținând complexului Mycobacterium avium. Datorită asemănărilor dintre structura lipozomilor și compoziția membranei bacteriene, lipozomii pot stimula fuziunea cu membrana bacteriană și pot furniza o doză mare de antibiotice în interiorul bacteriilor. Sistemele de nanolivrare oferă o abordare relativ nouă, care utilizează membrane de celule naturale, pentru a încărca compușii de interes [6].

Dezvoltarea alternativelor la antibiotice

Oamenii de știință sugerează că antibioticele ar trebui să fie utilizate prudent, întotdeauna.

Cu toate acestea, definiția termenului „utilizare prudentă” este des neînțeleasă. Determinarea antibioticelor adecvate sau a dozajului precis rămâne o provocare pentru clinicieni, chiar și în conformitate cu ghidurile standard. Cu toate acestea, cheia cu privire la utilizarea antibioticelor implică folosirea și dezvoltarea unor alternative eficiente la antibiotice. Aplicarea cu succes a alternativelor de antibiotice poate să reducă utilizarea antibioticelor și să împiedice apariția rezistenței bacteriene [8].

Probioticele

Suplimentele cu probiotice sunt acceptate la nivel global ca o strategie benefică pentru sănătate, în ciuda lipsei dovezilor științifice în legătură cu efectele lor. Mecanismele actuale care explică efectul protector al probioticelor sunt limitate la reglarea sistemului imunitar, creșterea barierei epiteliale intestinale și competiția cu bacteriile patogene, pentru nutrienți. Contribuția microbiomului la apărarea gazdei, împotriva colonizării și prevalenței agenților patogeni, se numește „rezistență la colonizare” [9,10].

Bacillus subtilis, o tulpină comună a microbiotei intestinale umane și componentă a formulelor probiotice, poate produce bacitracină care interferează cu sinteza peretelui. Cu toate acestea, într-un studiu prospectiv randomizat care a implicat un tratament de 5 zile, bacitracina a fost inferioară mupirocinei, pentru suprimarea S. aureus nazal. Aceste studii sugerează un potențial puternic de utilizare a tulpinilor de Bacillus vii, ca terapie probiotică, pentru a preveni infecțiile cauzate de colonizarea cu S. aureus. Pe lângă probioticele naturale, probioticele artificiale sau sintetice sunt o opțiune suplimentară promițătoare [11].

De exemplu, un probiotic proiectat, E. coli Nissle 1917, echipat cu dispozitive de detectare a cvorumului, a detectat și ucis 99% dintre bacteriile P. aeruginosa și a provocat o reducere cu 90% a formării de biofilm, într-un sistem in vitro. Mai important, grupul de cercetare a demonstrat că această tulpină concepută ar putea fi aplicată pe animale, pentru a suprima infecția cu P. aeruginosa. Deși terapiile probiotice legate de rezistența la colonizare nu sunt încă disponibile clinic, elucidarea mecanismelor care sunt responsabile pentru o astfel de rezistență poate deschide calea spre dezvoltarea cu succes a tratamentelor cu probiotice [12].

Nanomaterialele antibacteriene

Multe nanomateriale au o activitate bactericidă inerentă, prin mai multe mecanisme bine acceptate, inclusiv prin răspunsul la stres oxidativ, perturbarea fizică, modificarea metabolismului bacterian, denaturarea proteinelor și perturbarea replicării ADN-ului [11].

În mod normal, învelișul celulei bacteriene este încărcat negativ, iar interacțiunea electrostatică poate fi realizată prin proiectarea nanoparticulelor încărcate pozitiv.

Nanoparticulele de aur au cauzat tensiune și strângere a membranei bacteriene, ducând la deteriorarea fizică a învelișului celular și liza celulară ulterioară. Alte nanoparticule de metal, cum ar fi argintul și cuprul, ar putea distruge, de asemenea, peretele/membrana celulară bacteriană. Nanoparticulele de cupru au redus expresia unui transportator bacterian de glucoză și activitatea reductazelor de nitrat și nitrit.

Aceste nanoparticule cu un singur element prezintă activitate antibacteriană nețintită, în timp ce dezvoltarea nanoparticulelor compozite poate să crească specificitatea și să reducă daunele aduse microbiotei. Pe baza diferențelor în structura anvelopei celulare, dintre bacteriile gram-pozitive și cele gram-negative, au fost dezvoltate particule nanocompozite de aur, pe bază de aminozaharuri care au o activitate antibacteriană cu spectru îngust și o acțiune antibacteriană gram-pozitivă. Nanoparticulele de oxid de grafen-argint (GO-Ag) au avut efecte inhibitoare diferențiate asupra E. coli gram-negative și S. aureus gram-pozitive. Nanoparticulele GO-Ag au arătat un efect bacteriostatic față de E. coli și S. aureus, prin distrugerea integrității pereților celulari bacterieni și, respectiv, inhibarea ciclului de diviziune celulară [12].

Vaccinurile

Vaccinurile sunt întotdeauna prima alegere pentru prevenirea bolilor infecțioase. În comparație cu virusurile relativ mai simple, sunt disponibile clinic mai puține vaccinuri pentru bacterii. Începând cu 2019, FDA a aprobat 65 și, respectiv, 32 de vaccinuri pentru a preveni bolile cauzate de viruși și, respectiv, bacterii. În unele studii clinice anterioare, vaccinarea celulelor întregi sau a lizatelor celulare ale agenților patogeni, precum K. pneumoniae și S. aureus, a prezentat o protecție limitată, cu toxicitate relativ ridicată.

Vaccinul IsdB V710 a eșuat, într-un studiu controlat randomizat de fază III al infecției cu S. aureus. Vaccinul Pfizer SA4Ag a fost insuficient pentru a oferi imunitate protectoare împotriva S. aureus, în fluxul sangvin și infecțiile de la nivelul locului chirurgical, la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală la nivelul coloanei vertebrale. Două vaccinuri vizate de LPS nu au avut succes în reducerea ratei de colonizare cu P. aeruginosa și a frecvenței infecției cu P. aeruginosa la pacienții cu fibroză chistică. Aceste studii clinice îndeamnă oamenii de știință să analizeze rezultatele în speranța că vor găsi modalități prin care să depășească eșecurile [13].

Studii recente sugerează că expunerile anterioare la bacterii prin colonizare par să cauzeze ineficacitatea vaccinurilor la om. Astfel de bacterii care se găsesc în mod obișnuit în microbiota umană includ E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae și unele tulpini de Enterobacter. Astfel, la oamenii care au fost expuși anterior la S. aureus, vaccinarea nouă cu acești antigeni este incapabilă să confere imunitate protectoare [14].

Terapiile cu anticorpi

Anticorpii pot fi utilizați pentru prevenirea și tratarea bolilor [5]. Spre deosebire de unele vaccinuri disponibile, există doar trei terapii cu anticorpi aprobate pe piață pentru infecțiile bacteriene, dintre care două tratează infecția cu B. anthracis și cealaltă tratează infecția cu Clostridium.

După cum am menționat, epitopii antigenilor de protecție sunt importanți și majoritatea antigenilor conțin atât epitopi protectori, cât și neprotectori. Astfel, anticorpii care recunosc în mod unic epitopii de protecție sunt mai susceptibili de a avea un efect terapeutic în cazul infecțiilor. Alți factori, în afară de paratopul adecvat, inclusiv izotipul, titrul de anticorpi, timpul de înjumătățire, afinitatea de legare a antigenului și strategiile de lezare bacteriană, pot avea, de asemenea, impact asupra funcțiilor anticorpilor împotriva infecțiilor bacteriene [15].

În concluzie, direcțiile viitoare de generare a unor terapii cu anticorpi împotriva infecțiilor bacteriene ar trebui să ia în considerare simultan paratopii lor, care se leagă cu epitopi de protecție, și modificarea lor, pentru a depăși strategiile de lezare.

Direcționarea proceselor neesențiale: cheia pentru a depăși rezistența

Interacțiunile dintre microbi și gazdele pe care le colonizează sunt esențiale atât pentru sănătate, cât și pentru boală. Unele dintre aceste interacțiuni s-au dezvoltat de-a lungul timpului ca rezultat al coexistenței și adaptării evolutive.

Proteinele bacteriene, din bacterii simbiotice sau patogene, interacționează cu receptorii celulari ai celulelor gazdă, creează pori în membrane, modifică mediul celulei gazdă, afectează longevitatea celulelor și stimulează diferite căi celulare în timpul infecției, printre alte funcții.

Înțelegerea interacțiunilor cu proteinele, care au loc în timpul unei infecții, oferă cu totul alte opțiuni pentru a viza procesele neesențiale, cum ar fi adeziunea bacteriană, comunicarea sau deturnarea gazdei [5].

O altă alternativă: îmbunătățirea răspunsului imun al celulei gazdă

Marea majoritate a tratamentelor pentru infecții urmăresc să dăuneze agentului patogen.

O opțiune care de multe ori nu se ia în calcul, deoarece deseori ne concentrăm asupra țintelor microbiene cu mai puțin potențial de a crea rezistență, este să punem accentul pe sistemul imunitar al gazdei.

Prin întărirea sistemului imunitar al gazdei, prin recrutarea mai multor macrofage la locul infecției, s-ar putea evita necesitatea utilizării antibioticelor.

Peptidele și proteinele antimicrobiene sunt molecule conservate evolutiv, cu o lungime mai mică de 60 de aminoacizi, găsite în organisme, de la procariote la oameni. Ele fac parte din apărarea de primă linie a gazdei, găsită în toate clasele de viață, și acționează ca antibiotice puternice, cu spectru larg în condiții fiziologice. Deși principala activitate antibacteriană este atribuită mecanismului lor litic membranar, s-a demonstrat, de asemenea, că funcționează în modularea imună a gazdei, adesea prin creșterea imunității protectoare și suprimarea inflamației. Ele pot influența procese precum producția de citokine, prezentarea antigenului, chemotaxia sau vindecarea rănilor, completând activitatea lor bactericidă [16].

Strategiile viitoare

Din cauza problemei tot mai mari a rezistenței la antibiotice, în zilele noastre, dezvoltarea unor noi strategii terapeutice împotriva rezistenței bacteriene sunt de mare interes. Deși anumite strategii discutate în această revizuire au arătat un potențial promițător în studiile clinice sau preclinice, complexitatea structurii și fiziologiei lor poate proteja bacteriile contra tratamentelor individuale.

Combinația acestor strategii și flexibilitatea în utilizarea lor ar putea fi mai promițătoare pentru viitoarele tratamente antirezistență bacteriană [5].

De exemplu, pentru ca un conjugat anticorp – antibiotic să distrugă rezervoarele intracelulare de S. aureus, este necesară legarea anticorpului de S. aureus. Cu toate acestea, bacteriile care au supraviețuit deja în citosol, înainte de tratament, sunt greu de ucis din cauza interacțiunii nepermise din punct de vedere spațial. În acest caz, lipozomii pot fi utilizați pentru a ucide bacteriile intracelulare.

Toate abordările diferite descrise mai sus se bazează pe descoperirea sau modificarea moleculelor care vizează structuri și procese esențiale pentru supraviețuirea bacteriilor, cum ar fi biosinteza peretelui celular, membranele celulare, ribozomii, transcripția și biosinteza folaților. Într-o situație de stres sau amenințare, precum prezența unui antibiotic, bacteriile cu o capacitate mai mare de a produce variabilitate genetică se vor remarca în ceea ce privește supraviețuirea. Capacitatea bacteriilor de a evolua și de a se adapta, prin mutație sau prin transfer orizontal de gene, este mai mare decât în majoritatea organismelor.

Antibioticele favorizează supraviețuirea celulelor bacteriene mutante, care se pot adapta acestor condiții. Agenții antibacterieni care vizează enzime/molecule individuale esențiale pentru bacterii sunt supuși celei mai mari presiuni de selecție și au ca rezultat dezvoltarea rezistenței.

Cu toate acestea, avantajul rezistenței la antibiotice poate aduce cu sine unele dezavantaje, cum ar fi o reducere a fitnessului în condiții nestresante (adică o reproducere mai lentă). Este cazul ciprofloxacinei, un antibiotic din familia chinolonelor, și al speciilor Salmonella. Ciprofloxacina se leagă de ADN-giraza bacteriilor, inhibând replicarea bacteriană. În ultimii 10 ani, frecvența tulpinilor rezistente la ciprofloxacină a crescut. Această rezistență a apărut din cauza acumulării unor mutații în ADN-girază. Cu toate acestea, aceste mutații fac giraza mai puțin eficientă în rolul său de a reduce tensiunea moleculară a catenelor de ADN în timpul replicării ADN, făcând bacteriile rezistente să crească mai lent [7].

Direcția proceselor care nu sunt cruciale pentru supraviețuirea bacteriilor sau profitarea de punctele slabe ale bacteriilor rezistente deschide o oportunitate cu totul nouă de posibilități pentru dezvoltarea medicamentelor antimicrobiene. Atunci când sunt vizate procese bacteriene neesențiale, care nu compromit creșterea sau supraviețuirea bacteriilor, presiunea evolutivă scăzută pentru adaptare ar trebui să reducă dezvoltarea rezistenței la medicamente.

Concluzii

Antibioticele tradiționale ucid bacteriile interferând cu procesele celulare esențiale. În ultimii 100 de ani, antibioticele au fost folosite ca strategie principală nu numai pentru combaterea infecțiilor, ci și ca profilaxie în proceduri medicale importante. Utilizarea abuzivă a antibioticelor a condus la situația actuală, în care infecțiile bacteriene se estimează că vor fi principala cauză de deces până în anul 2050.

Noi antibiotice sunt descoperite în mod continuu, dar se confruntă cu același dezavantaj: presiunea selectivă pentru dezvoltarea rezistenței la medicamente este extrem de mare.

În ultimul deceniu, abordările care vizează dezarmarea agenților patogeni în loc să-i omoare au câștigat popularitate. Odată ce agentul patogen este slăbit, este mai ușor pentru sistemul imunitar înnăscut al gazdei să elimine infecția. Aceste abordări urmăresc să blocheze patogeneza, să neutralizeze toxinele sau să interfereze în interacțiunile gazdă – patogen, prin țintirea interacțiunilor proteină – proteină.

Direcția interacțiunilor dintre agentul patogen și gazdă ar trebui să minimizeze apariția rezistenței. În primul rând, țintirea proceselor bacteriene care nu sunt importante pentru supraviețuirea celulelor impune o presiune selectivă ușoară doar față de rezistență. În al doilea rând, interacțiunea țintită depinde și de organismul gazdă, care de obicei evoluează mai lent decât bacteriile, făcând proteinele gazdă sau interacțiunile lor, stabile și, prin urmare, candidați țintă buni.

Interacțiunile proteină – proteină sunt implicate în multe procese decisive, care apar atunci când există o infecție. O mai bună înțelegere la nivel molecular a unor procese cum ar fi detecția cvorumului, atașarea la membrana gazdă prin sistemele de secreție sau deturnarea căii morții celulare pot conduce la dezvoltarea de noi molecule care urmăresc să blocheze aceste procese, astfel încât agentul patogen să nu poată stabili infecția. Aceste noi molecule pot fi rafinate pentru a depăși limitările observate cu secvențe naturale, cum ar fi scăderea activității sau toxicitatea sistemică.

Unele dintre opțiunile prezentate oferă alternative bune la utilizarea antibioticelor. Producția de peptide care vizează imunomodularea este un domeniu care oferă un potențial vast de exploatare, deoarece în prezent antibioticele convenționale sunt terapia de primă linie, utilizată ca profilaxie atunci când apare o infecție. Principalul avantaj pe care îl oferă imunomodulația este că, prin țintirea gazdei, mai degrabă decât a agentului patogen, se evită presiunea selectivă pentru evoluția rezistenței microbiene. De asemenea, are o natură nespecifică, sugerând că peptidele proiectate ar putea fi utilizate ca protecție cu spectru larg, împotriva unei game de agenți patogeni microbieni.

În concluzie, țintirea proceselor bacteriene nevitale, cum ar fi interacțiunile gazdă – patogen, atașarea celulelor sau imunosupresia, deschid noi alternative pentru a produce medicamente care sunt capabile să dezarmeze bacteriile sau să împuternicească gazda să evite debutul bolii. Aceste alternative se bazează pe cunoașterea profundă a căilor afectate, pentru a putea dezvolta noi molecule care vizează interacțiunile proteinelor. Faptul că sunt vizate procesele bacteriene neesențiale, împreună cu rata scăzută de evoluție pe care o au majoritatea organismelor gazdă, va oferi o nouă generație de medicamente cu o viață de lungă durată, care sperăm să ajute la depășirea crizei actuale a antibioticelor.

Referințe bibliografice:

1. Arbune, M., Gurau, G., Niculet, E., Iancu, A. V., Lupasteanu, G., Fotea, S., et al. Prevalence of Antibiotic Resistance of ESKAPE Pathogens Over Five Years in an Infectious Diseases Hospital from South-East of Romania. Infect Drug Resist. 2021 Jun 24; 14:2369–78;
2. Chittal, A. R., Rao, S. J., Lakra, P., Vietri, R., Chawla, H., Chittal, A., et al. Infective Endocarditis From Pseudomonas aeruginosa and Group C Streptococcus. Cureus [Internet]. 2022 Oct 31 [cited 2023 Apr 27]; 14(10). Available from: https://www.cureus.com/articles/118803-infective-endocarditis-from-pseudomonas-aeruginosa-and-group-c-streptococcus;
3. Santajit, S., Indrawattana, N. Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens. BioMed Res Int. 2016; 2016:2475067;
4. Mancuso, G., Midiri, A., Gerace, E., Biondo, C. Bacterial Antibiotic Resistance: The Most Critical Pathogens. 2021 Oct; 10(10):1310;
5. Ye, J., Chen, X. Current Promising Strategies against Antibiotic-Resistant Bacterial Infections. Antibiotics. 2022 Dec 30; 12(1):67;
6. Monserrat-Martinez, A., Gambin, Y., Sierecki, E. Thinking Outside the Bug: Molecular Targets and Strategies to Overcome Antibiotic Resistance. Int J Mol Sci. 2019 Mar 13; 20(6):1255;
7. Murugaiyan, J., Kumar, P. A., Rao, G. S., Iskandar, K., Hawser, S., Hays, J. P., et al. Progress in Alternative Strategies to Combat Antimicrobial Resistance: Focus on Antibiotics. 2022 Feb 4; 11(2):200;
8. Walesch, S., Birkelbach, J., Jézéquel, G., Haeckl, F. P. J., Hegemann, J. D., Hesterkamp, T., et al. Fighting antibiotic resistance-strategies and (pre)clinical developments to find new antibacterials. EMBO Rep. 2023 Jan 9; 24(1):e56033;
9. Murthy, R. Implementation of strategies to control antimicrobial resistance. 2001 Feb; 119(2 Suppl):405S-411S;
10. King, S., Tancredi, D., Lenoir-Wijnkoop, I., Gould, K., Vann, H., Connors, G., et al. Does probiotic consumption reduce antibiotic utilization for common acute infections? A systematic review and meta-analysis. Eur J Public Health. 2019 Jun 1; 29(3):494–9;
11. Brooks, B. D., Brooks, A. E. Therapeutic strategies to combat antibiotic resistance. Adv Drug Deliv Rev. 2014 Nov 30; 78:14–27;
12. Uchil, R. R., Kohli, G. S., Katekhaye, V. M., Swami, O. C. Strategies to combat antimicrobial resistance. J Clin Diagn Res JCDR. 2014 Jul; 8(7):ME01-04;
13. Newitt, S., Anthierens, S., Coenen, S., Lo Fo Wong, D., Salvi, C., Puleston, R., et al. Expansion of the “Antibiotic Guardian” one health behavioural campaign across Europe to tackle antibiotic resistance: pilot phase and analysis of AMR knowledge. Eur J Public Health. 2018 Jun 1; 28(3):437–9;
14. Castro-Sánchez, E., Iwami, M., Ahmad, R., Atun, R., Holmes, A. H. Articulating citizen participation in national anti-microbial resistance plans: a comparison of European countries. Eur J Public Health. 2018 Oct 1; 28(5):928–34;
15. Littmann, J., Rid, A., Buyx, A. Tackling anti-microbial resistance: ethical framework for rational antibiotic use. Eur J Public Health. 2018 Apr 1; 28(2):359–63;
16. Ghai, I., Ghai, S. Understanding antibiotic resistance via outer membrane permeability. Infect Drug Resist. 2018; 11:523–30.

Ramona Petrița

Farmacist